藥理學(xué)降糖藥

胰島素及口服降糖藥天津醫(yī)科大學(xué)藥理教研室李欣第1頁糖尿病概述糖尿?。―iabetesmellitus）是一種全身慢性代謝性疾病。是由于胰島素分泌絕對或/和相對不足，胰島素生物效應(yīng)減少，引發(fā)以高血糖為特性一組代謝病。第2頁糖尿病分類Ⅰ型糖尿病-胰島素依賴性糖尿?。ㄓ啄晷停?/p>

（insulindependentdiabetesmellitus，IDDM）本身免疫機制引發(fā)B細胞破壞，胰島素絕對缺乏Ⅱ型糖尿病-非胰島素依賴型糖尿?。╪on-insulindependentdiabetesmellitus，NIDDM）B細胞功能低下，胰島素相對缺乏與胰島素抵抗其他特殊類型糖尿病妊娠期糖尿病第3頁糖尿病并發(fā)癥急性并發(fā)癥：高滲性非酮癥糖尿病昏迷、酮癥酸中毒慢性并發(fā)癥：動脈粥樣硬化：心、腦神經(jīng)病變；多發(fā)性周圍神經(jīng)病變；皮膚及其他：皮膚潰瘍、皮膚真菌感染、急性細菌性感染第4頁

A細胞，20％，分泌胰高血糖素（glucagon）；

B細胞，75％，分泌胰島素（insulin）；

D細胞，5％，分泌生長抑素（SS）；

D1細胞，分泌血管活性腸肽（VIP）；

PP細胞，分泌胰多肽（PP）。第5頁胰島素（insulin）構(gòu)造：A、B兩條多肽鏈組成酸性蛋白質(zhì)，A鏈含21個aa殘基，B鏈含30個aa殘基，A、B兩鏈通過兩個二硫鍵共價相連。第6頁胰島素發(fā)覺1926年，初次從動物胰臟中提取到胰島素結(jié)晶1955年，說明胰島素序列一級構(gòu)造1965年9月17日，中國初次完整人工合成了結(jié)晶牛胰島素。這是當(dāng)初人工合成具有生物活性最大天然有機高分子化合物，試驗成功使中國成為第一種合成蛋白質(zhì)國家。第7頁4:0025507516:0020:0024:004:00早餐午餐晚餐胰島素水平μU/ml8:0012:008:00時間生理性胰島素分泌模式基礎(chǔ)胰島素餐時胰島素第8頁動物胰島素基因重組人胰島素基因重組人胰島素類似物價格便宜純度不高易發(fā)生過敏反應(yīng)純度高劑型廣泛更符合生理需求降糖效果更佳胰島素分類動物胰島素人胰島素胰島素類似物餐時胰島素基礎(chǔ)胰島素預(yù)混胰島素第9頁體內(nèi)過程是一種蛋白質(zhì)，易被酶消化，口服無效，注射給藥，皮下注射吸取快，尤此前臂外側(cè)和腹壁顯著。主要在肝、腎和肌肉中被谷胱甘肽轉(zhuǎn)氨酶還原二硫鍵成巰基，使A、B兩鏈分開滅活，進而被蛋白酶水解成短肽或aa。嚴(yán)重肝腎功能不良影響其滅活。第10頁藥理作用糖代謝：加速全身組織（除腦）對葡萄糖攝取和利用，減少血糖起源，減少血糖。

1）促進葡萄糖進入細胞,加速葡萄糖利用。

2）促進肝臟等對葡萄糖酵解和氧化。

3）促進肝、肌糖原合成和儲存。

4）促進葡萄糖轉(zhuǎn)變?yōu)橹竞桶被帷?/p>

5）抑制糖原分解和異生，使血糖減少。第11頁食物甘油aa乳酸肝糖原血糖CO2H2O能量脂肪肝/肌糖原尿糖××第12頁脂肪代謝：增加脂肪酸和葡萄糖轉(zhuǎn)運，促進脂肪合成；抑制脂肪酶、腎上腺素、生長激素及高血糖素脂肪分解作用。蛋白質(zhì)代謝：增加氨基酸轉(zhuǎn)運，促進蛋白質(zhì)合成，抑制蛋白質(zhì)分解。加快心率，增加心肌收縮力，減少腎血流。鉀離子轉(zhuǎn)運：促進K+進入細胞增加細胞內(nèi)K+濃度，減少血鉀。第13頁臨床應(yīng)用糖尿病

1）IDDM2）NIDDM經(jīng)飲食控制和口服降糖藥不能控制者

3）發(fā)生多種急性或嚴(yán)重并發(fā)癥糖尿?。喝缤Y酸中毒及非酮癥性高滲性昏迷。

4）合并重度感染、消耗性疾病、高熱、妊娠、創(chuàng)傷以及手術(shù)各型糖尿病。第14頁高鉀血癥：胰島素及Glu進入細胞時，可將K+帶入細胞，故可將胰島素加入葡萄糖液內(nèi)靜滴治療高鉀血癥。糾正細胞內(nèi)缺鉀：適用葡萄糖、胰島素和氯化鉀液靜滴，促進K+進入細胞，用于心急梗死早期，可避免心肌病變時心律失常。第15頁不良反應(yīng)低血糖反應(yīng)：最常見和嚴(yán)重不良反應(yīng)，胰島素過量所致，體現(xiàn)為饑餓、虛弱、出汗、心悸、蒼白、頭痛、焦慮、振顫等；嚴(yán)重可致低血糖休克，大腦皮質(zhì)功能顯著失調(diào)，體現(xiàn)為驚厥、昏迷甚至死亡。過敏反應(yīng)：來自動物胰島素與人構(gòu)造有差異，具有抗原性；制劑純度低，雜質(zhì)所致。第16頁胰島素耐受性:指在較高胰島素濃度下，胰島素執(zhí)行其生物作用能力下降。

1）急性耐受：血中抗胰島素物質(zhì)增多，或因酮癥酸中毒，血中大量游離脂肪酸和酮體存在妨礙了葡萄糖攝取和利用，需短時間內(nèi)增加胰島素劑量達數(shù)千單位）

2）慢性耐受：抗胰島素受體抗體、胰島素受體數(shù)量變化、靶細胞膜上葡萄糖轉(zhuǎn)運系統(tǒng)失常，換用其他動物胰島素或改用高純度胰島素，并合適調(diào)整劑量可有效皮下注射局部可出現(xiàn)紅腫、硬結(jié)和皮下脂肪萎縮。第17頁胰島素制劑分類及特點分類藥品注射途徑作用時間（h）給藥時間適應(yīng)癥開始高峰維持短效一般胰島素靜脈皮下立即0.5～10.52～425～10急癥時早、中、晚餐前半小時重癥急救中效低精蛋白鋅胰島素皮下2～48～1218～24早、晚餐前1小時血糖波動大不易控制患者珠蛋白鋅胰島素皮下2～46～1212～18早、晚餐前1小時長期有效精蛋白鋅胰島素皮下4～616～1824～36早、晚餐前1小時長期維持第18頁II型糖尿病進展及治療第19頁口服降糖藥分類促進胰島B細胞分泌胰島素制劑磺脲類降糖藥（SUs）

餐時血糖調(diào)整劑（瑞格列奈、那格列奈）促進外周組織增加葡萄糖利用藥品雙胍類（二甲雙胍）抑制腸道葡萄糖吸取藥品α-糖苷酶抑制劑胰島素增敏劑（TZDs）噻唑烷二酮類第20頁磺酰脲類第一代：在磺胺類藥品基礎(chǔ)上發(fā)展而來甲苯磺丁脲tolbutamide,D860

氯磺苯脲chlorpropamide第二代：苯環(huán)上接帶芳香環(huán)碳酰胺，作用數(shù)十至百倍格列苯脲gluburide，優(yōu)降糖格列吡嗪glipizide，吡磺環(huán)己脲格列美脲glimepiride第三代：在磺酰脲尿素部分加一種二環(huán)雜環(huán)，還具變化PLT功能格列奇特gliclazide第21頁體內(nèi)過程口服吸取快，血漿蛋白結(jié)合率高，肝代謝：氧化成羥基化合物,并迅速從尿中排出。第22頁藥理作用及機制降血糖：對正常人和胰島功能尚存者。①刺激胰島B細胞釋放胰島素：與磺酰脲受體結(jié)合→阻滯ATP敏感鉀通道→細胞膜去極化→鈣通道開放→細胞內(nèi)Ca2+↑→胰島素釋放；②減少血清糖原水平；③增加胰島素與靶組織親和力，增強胰島素作用。第23頁抗利尿作用：氯磺丙脲可用于尿崩癥治療。減少血小板粘附力，刺激纖溶酶原合成，對糖尿病患者容易凝血和有血管栓塞傾向也許有益。第三代藥品有此作用。藥理作用及機制第24頁臨床應(yīng)用胰島功能尚存輕、中型Ⅱ型糖尿?。荒虮腊Y第25頁不良反應(yīng)一般耐受性好，不良反應(yīng)發(fā)生率3.2%

低血糖,最常見，最嚴(yán)重

1-3%消化道不適

<0.1%血液系統(tǒng)反應(yīng)

體重增加繼發(fā)性失效（胰島敏感性下降；胰島功能衰竭）第26頁瑞格列奈,那格列奈餐時血糖調(diào)整劑（進餐時服用，不進餐不服藥）作用機理：與Su相同，有不一樣點與胰島β細胞膜上結(jié)合位點不一樣不加速β細胞功能衰竭用于2型糖尿病及老年、糖尿病腎病和對磺酰脲類過敏者第27頁◆苯乙雙胍(降糖靈)

國外已淘汰，應(yīng)用不當(dāng)可引發(fā)乳酸酸中毒◆二甲雙胍為目前主要應(yīng)用雙胍類藥品，引發(fā)乳酸酸中毒少UKPDS亞組試驗顯示能夠減少肥胖2型糖尿病患者心血管事件和死亡率能夠避免或延緩糖耐量異常向糖尿病進展2023年中國2型糖尿病防治指南雙胍類(Biguanides)第28頁藥理作用顯著減少糖尿病患者血糖，對正常人無影響降血糖機制：抑制腸壁細胞吸取Glu；增加骨骼肌和周圍組織攝取和利用葡萄糖；提升霸組織對胰島素敏感性；抑制糖原異生；抑制高血糖素釋放等。第29頁臨床應(yīng)用應(yīng)用于輕癥糖尿病，尤其肥胖及飲食控制無效者。假如沒有禁忌癥且能夠耐受，二甲雙胍是2型糖尿病起始治療首選藥品。A—2023年ADA糖尿病診斷指南第30頁二甲雙胍全面干預(yù)CVD危險原因UKPDS34:二甲雙胍能夠改善胰島素敏感性1僅二甲雙胍能降LDL-C達10mg/dl4二甲雙胍不影響體重4全面降糖機制，減少A1c達1-2%2UKProspectiveDiabetesStudy(UKPDS)Group.Lancet1998(9131);352:854–865.NathanDM,etal.DiabetesCare.2023Jan;32(1):193-203.SaenzA,etal.CochraneDatabaseSystRev.2023;Issue4BolenS,etal.AnnInternMed.2023;147(6):386-99.輕微減少舒張壓3第31頁消化道癥狀：食欲下降、惡心、嘔吐、腹瀉等。因增加糖無氧酵解，使乳酸產(chǎn)生增多，可出現(xiàn)乳酸性酸血癥、酮血癥。不良反應(yīng)第32頁α-葡萄糖苷酶抑制劑阿卡波糖（acarbose，拜糖平）伏格列波糖（voglibose，倍欣）作用機制：在小腸中競爭性抑制

-葡萄糖苷酶，使淀粉等碳水化合物水解產(chǎn)生葡萄糖減慢，因而吸取延緩，血糖峰值減少。用于輕中度Ⅱ型糖尿病人。主要不良反應(yīng)為胃腸道反應(yīng)（腹脹、產(chǎn)氣增多等）。第33頁脂解作用增加肌肉和脂肪組織葡萄糖攝入減少以及肝臟葡萄糖輸出增加高血糖胰島素抵抗

細胞功能異常游離脂肪酸升高葡萄糖毒性脂毒性胰島素抵抗與

細胞功能異常有關(guān)聯(lián)第34頁胰島素增敏藥一類具有2,4-二酮噻唑烷構(gòu)造化合物。能改善B細胞功能，顯著改善胰島素抵抗和有關(guān)代謝紊亂，對Ⅱ型糖尿病和心血管并發(fā)癥療效顯著。羅格列酮rosiglitazone

吡格列酮pioglitazone

曲格列酮troglitazone

環(huán)格列酮ciglitazone

恩格列酮englitazone第35頁藥理作用改善胰島素抵抗、減少高血糖

1）治療II型糖尿病，可減少骨骼肌、脂肪和肝臟胰島素抵抗；與磺酰脲類或二甲雙胍聯(lián)合治療可顯著減少胰島素抵抗，并使B細胞功能改善。

2）顯著減少患者空腹血糖、餐后血糖、血漿胰島素及游離脂肪酸水平。第36頁改善脂肪代謝紊亂：顯著減少Ⅱ型糖尿病者甘油三酯，增加總膽固醇和HDL-C水平。防治Ⅱ型糖尿病血管并發(fā)癥：可抑制血小板聚集、炎癥反應(yīng)和內(nèi)皮細胞增生，抗動脈粥樣硬化。延緩蛋白尿發(fā)生，減輕腎小球病理變化。改善B細胞功能：增加胰島面積、密度和胰島中胰島素含量，制止胰島B細胞衰退；減少高胰島素血癥和血漿游離脂肪酸水平，保護B細胞。第37頁作用機制與臨床應(yīng)用是過氧化物酶增殖體激活受體γ（PPARγ）強激動劑。PPARγ在調(diào)控脂肪細胞分化和調(diào)控糖、脂肪、能量代謝等多種代謝中起著主要作用，與調(diào)整胰島素反應(yīng)性基因轉(zhuǎn)錄有關(guān)。用于治療胰島素抵抗和Ⅱ型糖尿病。第38頁不良反應(yīng)貧血、水腫、嗜睡、肌肉和骨骼痛、頭痛、消化道癥狀等。曲格列酮對很少數(shù)高敏人群具有顯著肝毒性，可引發(fā)肝功能衰竭甚至死亡。應(yīng)常規(guī)檢測肝功能。第39頁分類代表藥品適應(yīng)癥主要不良反應(yīng)降糖能力減少HbA1c（%）胰島素促泌劑

—磺脲類

—格列奈類胰島功能尚存2型糖尿病患者低血糖1.0%—2.0%雙胍類二甲雙胍超重或肥胖2型糖尿病患者消化道癥狀1.0%—2.0%噻唑烷二酮類羅格列酮有胰島素抵抗2型糖尿病患者體重增加和水腫1.0%—1.5%α-葡萄糖苷酶抑制劑阿卡波糖餐后血糖高患者胃腸道反應(yīng)0.5%－0.8%口服降糖藥品種類格列本脲瑞格列奈第40頁治療糖尿病新伎倆----腸促胰島素胰高糖素樣肽1(GL