免疫檢測點抑制劑在腫瘤治療中的超進展

免疫檢測點抑制劑在腫瘤治療中的超進展

肺癌是世界上發(fā)病率和死亡率最高的腫瘤。1療效評定標準本研究包含2例晚期肺腺癌患者?；颊呒?男性,50歲,因“腰背痛1年”首次入院,有30年吸煙史。完善顱腦及頸部增強MRI、胸腹部增強CT提示:左肺下葉腫瘤、頸7椎體、腰2～5椎體、胸骨柄及雙側多根肋骨、骨盆轉(zhuǎn)移。腰3椎體軟組織穿刺活檢后行免疫組化提示肺腺癌,腫瘤細胞PD-L1(90%陽性,VentanaSP142試劑盒)、ALK-V(D5F3,-)、ROS-1(-)。采用石蠟切片行二代基因測序提示:未檢測到患者一線治療后進展,一般情況良好,ECOGPS評分1分,于2018年9月27日起使用帕博利珠單抗(pembrolizumab)治療3次(200mg,每21天1次)。2018年11月26日復查顱腦、頸胸腰椎增強MRI,與舊片對比:1.雙側大腦及左側小腦半球多發(fā)轉(zhuǎn)移瘤,較大者位于右頂葉,較前新增(圖1a、b);2.頸胸腰骶椎及部分附件骨質(zhì)破壞,較前明顯增多。頸胸部CT平掃,與舊片對比:1.左肺下葉外基底段小結節(jié)影,同前相似;2.左鎖骨上及左頸部稍大及增大淋巴結(圖1c、d),隆突下淋巴結較前縮小(圖1e、f);3.肝內(nèi)多發(fā)低密度結節(jié)影,考慮轉(zhuǎn)移(圖1g、h)。根據(jù)實體瘤免疫治療療效評估標準(iRECIST),療效評估為:疾病進展。因患者臨床情況未出現(xiàn)惡化,暫評估為:待證實的疾病進展。患者二線治療后進展,一般情況良好,ECOGPS評分1分,于2018年12月4日行“紫杉醇+卡鉑”化療一周期,于2018年12月13日至27日行頭部放療(30Gy/10f)。此后患者一般情況不斷惡化,2019年2月9日因“乏力、意識障礙伴皮膚鞏膜黃染”入重癥監(jiān)護室,急診CT提示:左肺結節(jié);縱隔內(nèi)、雙頸部(圖2a)、鎖骨上多個增大淋巴結,多系轉(zhuǎn)移;全身多發(fā)骨轉(zhuǎn)移;肝內(nèi)多發(fā)占位,肝左右葉交界區(qū)可見范圍約12cm×8cm較大占位病變(圖2b),肝右葉可見大小約4cm×4cm占位病變(圖2c)。患者因全身多器官功能衰竭,于2019年2月14日死亡。該患者使用帕博利珠單抗治療的PFS為2個月,OS為4.6個月。患者乙,男性,65歲,主因“右側胸壁疼痛”首次入院,45年吸煙史。2019年8月全身骨掃描提示:右側約第8后肋、骶骨代謝增高灶。2019年8月6日我院胸腹部CT:1.左肺下葉腫塊;雙肺多發(fā)結節(jié)影,部分多系轉(zhuǎn)移;2.左肺門、縱隔多個增大淋巴結轉(zhuǎn)移;3.右側第7后肋骨質(zhì)破壞;4.左側腎上腺轉(zhuǎn)移。頭部增強MRI未見腫瘤轉(zhuǎn)移。左下肺葉占位穿刺活檢后病理診斷:左肺腺癌(未行PD-L1檢測)。采用石蠟切片行基因檢測(ARMS法)提示:未檢測到患者一線治療后病情進展,一般情況良好,ECOGPS評分1分,于2019年11月15日、2019年12月5日予以阿特珠單抗(atezolizumab)治療2次,2019年12月25日復查頸胸腹CT提示:左肺下葉不規(guī)則軟組織腫塊,較前稍增大(圖3a-b);雙肺散在結節(jié)影,較前增多、增大;左肺門、縱隔多個小及增大淋巴結,部分較前稍增大(圖3c-d);右側第7后肋骨質(zhì)破壞伴軟組織增厚影,較前明顯;雙側腎上腺腫塊占位,均較前明顯增大(圖3e-f);約T3～4椎體棘突及左旁見不均軟組織腫塊,較前新增,考慮轉(zhuǎn)移。療效評定為:疾病進展。患者二線治療后病情進展,一般情況惡化,ECOGPS評分2分,于2019年12月27日行1周期白蛋白結合型紫杉醇+順鉑化療后予以對癥支持治療,未行進一步抗腫瘤治療。2020年2月5日復查CT提示腫瘤較前增大。該患者使用阿特珠單抗治療的PFS為1.5個月。為了對患者的疾病進展進行量化,我們參考相關文獻中提供的方法,參考實體瘤評價標準(ResponseEvaluationCriteriainSolidTumors,RECISTv1.1)對患者的腫瘤生長率(tumorgrowthrate,TGR)進行評估。在該研究中,若免疫治療后和免疫治療前的TGR比值≥2,則被定義為HPD本研究中,我們將新發(fā)的可測量病灶也納入評估。患者甲在免疫治療前3個月和免疫治療后2.2個月期間的靶病灶長徑(淋巴結以短徑計算)之和分別增長63%和146%。治療前腫瘤生長率(tumorgrowthrate-0,TGR-0)和治療后腫瘤生長率(tumorgrowthrate-1,TGR-1)分別為23.3和70.4,TGR-1和TGR-0的比值為3.02,療效判定為HPD?；颊咭以诿庖咧委熐?.9個月和免疫治療后1.4個月期間的靶病灶長徑(淋巴結以短徑計算)之和分別增長12%和38%,TGR-0和TGR-1分別為5.2和34.1,TGR-1和TGR-0的比值為6.26,療效判定為HPD。2缺失免疫抑制性腫瘤微環(huán)境雖然HPD的概念已經(jīng)被很多腫瘤醫(yī)生廣泛認同,但是它的定義仍然存在一定的爭議。Champtiat等近年來,許多研究揭示了與HPD可能相關的一些機制或危險因素。大量基礎研究發(fā)現(xiàn)抗PD-1/PD-L1單抗耐藥及發(fā)生HPD的機制可能包括:1)阻斷PD-1/PD-L1在功能上激發(fā)調(diào)節(jié)性T細胞,進而產(chǎn)生免疫抑制性腫瘤微環(huán)境;2)阻斷PD-1/PD-L1代償性上調(diào)其余免疫檢查點信號,從而導致T細胞耗竭增加;3)阻斷PD-1/PD-L1影響免疫抑制細胞亞群富集,比如影響到M2巨噬細胞、樹突狀細胞和骨髓源性抑制細胞亞群的比例;4)阻斷PD-1/PD-L1觸發(fā)失控性炎癥反應,導致腫瘤細胞免疫逃逸和腫瘤加速生長;5)阻斷PD-1/PD-L1后激活某些信號通路,促進腫瘤細胞存活和增殖在臨床實踐中,患者可能會接受到抗PD-1/PD-L1抗體單藥治療或者抗PD-1/PD-L1抗體聯(lián)合不同方案的化療藥物、抗血管生成藥物等。由于人體免疫系統(tǒng)是一個非常復雜且精細化的系統(tǒng),化療在誘導免疫原性細胞死亡、釋放免疫刺激因子、啟動抗原遞呈和激活免疫應答的同時,也可能導致免疫系統(tǒng)損傷。因此,在接受免疫檢測點抑制劑治療的患者中,合并用藥對患者的腫瘤緩解或進展(包括HPD的發(fā)生)究竟有著怎樣的影響,其機制也需要進一步研究3其他臨床研究綜上所述,HPD是近年來在腫瘤治療中提出的一個新的概念,在大量接受抗PD-1/PD-L1抗體的患者中被廣泛報導。由于人體免疫系統(tǒng)是一個非常復雜且精細化的系統(tǒng),而腫瘤患者間存在個體差異并且治療中合并用藥也可能存在差異,因此研究HPD的危險因素和發(fā)生機制非常困難。另外,關于藥物與藥物之間或者藥物與機體之間的相互作用機制,以及如何個體化選擇有效率高的聯(lián)合治療方案來提高抗腫瘤免疫治療的療效并減少HPD的發(fā)生率,都需要進一步探索。除此之外,腫瘤醫(yī)生還需要更多大樣本的臨床研究來增強對于HPD現(xiàn)象的認識。:本文全部作者對于研究和撰寫的論文出現(xiàn)的不端行為