膿毒癥免疫紊亂與免疫調(diào)理治療

膿毒癥免疫紊亂與免疫調(diào)理治療

吳玉娟

整頓ppt第1頁(yè)內(nèi)容2免疫調(diào)理治療4膿毒癥現(xiàn)狀及典型治療31膿毒癥免疫紊亂機(jī)制33膿毒癥本質(zhì)結(jié)識(shí)整頓ppt第2頁(yè)Epidemiology

Accountsforabout2%ofadmissionsbut59%requireintensivecare

$16.7billiondollarsintheUSalone

Mortalityis20-63%

2ndleadingcauseofdeathinnoncoronaryICU’s10thleadingcauseofoveralldeathMorecommoninmenandinnon-whitesPatientsarenowolder(57to60)Incidencehasincreasedfrom1979(164,000cases)to2023(660,000)-Annualizedincreaseof8.7%Deathshaveincreasedfrom43,579to120,491only56%gohomevs.78%NEJM2023;346:1546-54整頓ppt第3頁(yè)全球每年有1800萬(wàn)人發(fā)生嚴(yán)重感染,每天約1400人死于嚴(yán)重感染。我國(guó)情況我國(guó)每年僅以院內(nèi)感染發(fā)生膿毒癥病例就超出500萬(wàn)，此數(shù)據(jù)不包括以感染為原發(fā)病就醫(yī)門(mén)診和住院病人。

1989年衛(wèi)生部統(tǒng)計(jì)資料整頓ppt第4頁(yè)P(yáng)urposeforExistence?

>750,000

casesofseveresepsis/year

intheUS*Future200,000400,000600,000800,0001,000,0001,200,0001,400,0001,600,0001,800,000202320252050Year100,000200,000300,000400,000500,000600,000SevereSepsisCasesUSPopulationSepsisCasesTotalUSPopulation/1,000TodayIncidenceprojectedtoincreaseby1.5%peryearAngusDC.CritCareMed.2023;29(7):1303-1310.整頓ppt第5頁(yè)

seversepsis特點(diǎn)每年1.5%速度增加高發(fā)病率$16.7billiondollarsintheUS高費(fèi)用Mortalityis20-63%高病死率整頓ppt第6頁(yè)全世界努力ACCP/SCCM19922023guidelines2023-2023DefinitionBarcelonadeclaration整頓ppt第7頁(yè)SSCguidelinesscVasopressorsInotropictherapyInitialresuscitation(first6hours)MechanicalventilationrhAPCSteroidsGI/DVTDiagnosisAntibiotictherapySourceidentificationandcontrol.CritCareMed,2023,32(3):858-873整頓ppt第8頁(yè)整頓ppt第9頁(yè)對(duì)膿毒癥結(jié)識(shí)20世紀(jì)80年代中期，膿毒癥被以為是機(jī)體對(duì)感染產(chǎn)生

過(guò)度炎癥反應(yīng)，并歸咎于免疫細(xì)胞大量釋放促炎細(xì)胞素所致。因此，針對(duì)若干促炎細(xì)胞素進(jìn)行了大量所謂“抗炎治療”，但臨床研究效果不彰。十年近乎亢奮“免疫調(diào)理治療”嘗試陷于低谷。就失敗原因人們提出許多見(jiàn)解，如單克隆抗體作用不足;抗促炎細(xì)胞素潛在危害性;人類(lèi)與試驗(yàn)動(dòng)物間種屬差異性等，但最具影響力并被普遍接收是1996年Bone提出所謂代償性抗炎反應(yīng)綜合征(CARS)假說(shuō)。整頓ppt第10頁(yè)對(duì)膿毒癥結(jié)識(shí)因此，對(duì)膿毒癥患者不加區(qū)分地實(shí)行促炎(或抗炎)細(xì)胞素治療是不恰當(dāng)。CARS假說(shuō)似乎能夠解釋抗炎治療“失敗”原因，并且在一定程度上得到了臨床研究支持。病程中晚期抗炎機(jī)制占優(yōu)勢(shì)免疫抑制出現(xiàn)病程早期促炎機(jī)制占優(yōu)勢(shì)過(guò)度炎癥反應(yīng)CARS假說(shuō)CritCareMed,1996,24:1125-8整頓ppt第11頁(yè)按照該假說(shuō),免疫調(diào)理治療任務(wù)是恢復(fù)促炎與抗炎機(jī)制平衡,邏輯上通過(guò)早期予抗炎治療,晚期予免疫刺激治療有望逆轉(zhuǎn)膿毒癥免疫抑制狀態(tài)。然而，一項(xiàng)觀測(cè)報(bào)告發(fā)覺(jué)，對(duì)免疫抑制患者進(jìn)行免疫刺激治療后，其免疫狀態(tài)和預(yù)后變化與相伴促炎／抗炎細(xì)胞素變化是CARS假說(shuō)完全無(wú)法解釋且相悖。整頓ppt第12頁(yè)入選標(biāo)準(zhǔn)：2000-2023年滿(mǎn)足嚴(yán)重膿毒癥診斷患者治療組：HLA-DR<30%20例患者，予SSC+TP-5/1mgIM.Qd，治療至單核細(xì)胞HLA-DR>50%或患者死亡；HLA-DR>30%22例患者，僅予SSC治療對(duì)照組：10例健康成人血標(biāo)本為正常對(duì)照成果：HLA-DR<30%者死亡5例存活15例HLA-DR>30%者所有存活中國(guó)危重病急救醫(yī)學(xué)，2023：135-138整頓ppt第13頁(yè)各組治療前后促炎/抗炎細(xì)胞因子變化（x±s）所有患者細(xì)胞因子均高于健康對(duì)照經(jīng)免疫刺激治療且存活患者,

TNF-a和IL-6不但沒(méi)有增加反而下降，其中IL-6下降最顯著。免疫狀態(tài)得不到改善且死亡患者，多種細(xì)胞因子變化不顯著.兩類(lèi)患者抗炎細(xì)胞因子變化均不顯著。整頓ppt第14頁(yè)研究發(fā)覺(jué)膿毒癥免疫抑制發(fā)生機(jī)制與炎性細(xì)胞因子平衡并無(wú)直接關(guān)系。顯然，這樣成果是無(wú)法用CARS促炎/抗炎平衡假說(shuō)解釋。CARS假說(shuō)存在嚴(yán)重缺陷。CARS假說(shuō)積極意義在于警示了膿毒癥患者存在不一樣免疫狀態(tài)和逆轉(zhuǎn)免疫抑制主要性，但造成免疫抑制機(jī)制不清。整頓ppt第15頁(yè)對(duì)膿毒癥結(jié)識(shí)SIRSImmunosuppressSepsis同步存在互相制衡此消彼長(zhǎng)整頓ppt第16頁(yè)膿毒癥免疫抑制發(fā)生機(jī)制究竟是什么？炎性細(xì)胞因子究竟發(fā)揮了什么作用？合理免疫調(diào)理治療方向究竟在哪里呢？得益于基礎(chǔ)研究進(jìn)步，近年正在逐漸說(shuō)明，膿毒癥免疫抑制是由于淋巴細(xì)胞（包括B細(xì)胞和T細(xì)胞，尤其是CD4細(xì)胞）及樹(shù)突狀細(xì)胞凋亡加速成果。整頓ppt第17頁(yè)免疫基礎(chǔ)知識(shí)（1）非特異性免疫和特異性免疫區(qū)分非特異性免疫特異性免疫理化屏障皮膚粘膜及血腦胎盤(pán)骨髓胸腺；淋巴結(jié)、脾和

細(xì)胞吞噬細(xì)胞NK淋巴細(xì)胞等分子補(bǔ)體、IFN-a、b及

抗體、IFN-y等細(xì)胞因子

TNF等細(xì)胞因子發(fā)生與生具有，應(yīng)答發(fā)生快后天取得，應(yīng)答發(fā)生較慢維持時(shí)間終生維持有自限性特異性無(wú)有記憶性無(wú)有穩(wěn)定性不因免疫次數(shù)而增減隨免疫次數(shù)增加而增強(qiáng)整頓ppt第18頁(yè)免疫基礎(chǔ)知識(shí)(2)免疫系統(tǒng)在維持機(jī)體內(nèi)環(huán)境穩(wěn)定中具有主要作用。免疫穩(wěn)態(tài)要求免疫系統(tǒng)能及時(shí)反抗原發(fā)生有效反應(yīng)，并在抗原清除后迅速終止反應(yīng)而恢復(fù)到原有狀態(tài)，方便機(jī)體對(duì)新抗原刺激再次發(fā)生免疫應(yīng)答。研究證明，在維持免疫穩(wěn)態(tài)過(guò)程中，淋巴細(xì)胞凋亡發(fā)揮著關(guān)鍵作用，尤其在免疫應(yīng)答終止機(jī)制中占有主要地位，免疫應(yīng)答結(jié)束后效應(yīng)細(xì)胞清除等都是通過(guò)凋亡來(lái)實(shí)現(xiàn)。凋亡與壞死主要區(qū)分在于是否發(fā)生炎癥反應(yīng)。整頓ppt第19頁(yè)免疫基礎(chǔ)知識(shí)（3）T細(xì)胞識(shí)別抗原MHC限制性TCRAg-MHC分子復(fù)合物MHC-IMHC-IIAPCAgAPC包括單核吞噬細(xì)胞、樹(shù)突狀細(xì)胞（DC），皮膚朗罕氏細(xì)胞等，指能向T或B細(xì)胞遞呈抗原細(xì)胞。整頓ppt第20頁(yè)膿毒癥發(fā)病機(jī)制物理?yè)p傷化學(xué)物質(zhì)生物學(xué)損傷MONKCD8Th1激素TNF-a顆粒酶FasLIL-1、IL-6、G-CSF非細(xì)胞膜損傷特異性細(xì)胞免疫功能抑制淋巴細(xì)胞、樹(shù)突狀細(xì)胞加速凋亡細(xì)胞膜損傷細(xì)胞壞死膿毒癥白細(xì)胞延緩凋亡非特異性炎癥反應(yīng)亢進(jìn)整頓ppt第21頁(yè)TNF-a、Fas配體（FasL）、顆粒酶，以及腎上腺糖皮質(zhì)激素是引發(fā)細(xì)胞凋亡加速主要誘導(dǎo)物，并且通過(guò)激活細(xì)胞漿內(nèi)一種被稱(chēng)作caspase來(lái)實(shí)現(xiàn)整頓ppt第22頁(yè)小結(jié)目前我們對(duì)膿毒癥免疫狀態(tài)結(jié)識(shí)是：病理?yè)p害打擊下機(jī)體反應(yīng)將通過(guò)兩條不一樣途徑，同步造成特異性免疫系統(tǒng)抑制和非特異性炎癥反應(yīng)亢進(jìn)。這種狀態(tài)也許也就是Bone提出所謂混合型抗炎癥反應(yīng)綜合征（mixedanti-inflammatoryresponsesyndrome，MARS）。中國(guó)危重病急救醫(yī)學(xué),2023,16(2)67-69整頓ppt第23頁(yè)對(duì)膿毒癥結(jié)識(shí)19921996？SIRSCARSMARS整頓ppt第24頁(yè)免疫抑制機(jī)制業(yè)已明確，在動(dòng)物和人類(lèi)膿毒癥中，大量CD4+T淋巴細(xì)胞和B淋巴細(xì)胞發(fā)生了凋亡，且并不依賴(lài)于淋巴細(xì)胞成熟不一樣淋巴細(xì)胞亞群對(duì)不一樣性質(zhì)凋亡誘導(dǎo)物敏感性并不相同。如:脾細(xì)胞和骨髓細(xì)胞凋亡依賴(lài)于內(nèi)毒素或TNF-aCD4+T淋巴細(xì)胞凋亡依賴(lài)于Fas和FasL共同作用CD8+T淋巴細(xì)胞凋亡則需要TNF-a和TNF受體（TNFR）結(jié)合腎上腺糖皮質(zhì)激素也可誘導(dǎo)T淋巴細(xì)胞凋亡整頓ppt第25頁(yè)免疫抑制機(jī)制

TextTNF/TNFRCD4+T細(xì)胞\B細(xì)胞\APC減少CD4+T細(xì)胞激活障礙抗體產(chǎn)生減少抗原遞呈能力下降淋巴細(xì)胞凋亡T淋巴細(xì)胞克隆無(wú)反應(yīng),活性T細(xì)胞減少抑制性細(xì)胞因子分泌增加(IL-4.IL-10)

單核/巨噬細(xì)胞功能障礙CD4+T淋巴細(xì)胞功能性分化SteroidsFas/FasL整頓ppt第26頁(yè)免疫抑制機(jī)制

Th1TNF-a、IL-2、IFN-rCD4+T細(xì)胞活化漂移Th2IL-4、IL-10抑制性細(xì)胞因子IL-4、IL-10深入增加

細(xì)胞因子微環(huán)境變化(IL-12\IL-10),決定CD4+T細(xì)胞功能性分化整頓ppt第27頁(yè)樹(shù)突狀細(xì)胞、調(diào)整性T細(xì)胞與膿毒癥免疫抑制DC介導(dǎo)機(jī)體特異性免疫，決定T細(xì)胞激活或抑制，成為效應(yīng)性、記憶性、無(wú)能T細(xì)胞，或者T細(xì)胞凋亡。DC-T細(xì)胞間互相作用以及在此過(guò)程中DC釋放細(xì)胞因子決定效應(yīng)性T細(xì)胞向Thl或Th2分化。Tr:CD4+CD25+Tr主要由胸腺T細(xì)胞發(fā)育而來(lái)，在人和小鼠外周血及脾臟T細(xì)胞中占5-10%。膿毒癥時(shí)機(jī)體體現(xiàn)為T(mén)r細(xì)胞水平連續(xù)增高,而Tr具有免疫無(wú)反應(yīng)性及免疫抑制性?xún)纱筇匦?。主要通過(guò)細(xì)胞接觸機(jī)制及分泌抑制性細(xì)胞因子兩方面實(shí)現(xiàn),體現(xiàn)為反抗原刺激不發(fā)生反應(yīng)性增殖并且也不分泌細(xì)胞因子IL-2,抑制CD4+和CD8+T細(xì)胞活化和增殖。整頓ppt第28頁(yè)DC\Tr細(xì)胞在膿毒癥免疫功能紊亂中互相作用Tr不但能夠直接抑制一般T細(xì)胞功能，并且能夠?qū)C抗原呈遞功能進(jìn)行抑制。受Tr作用而產(chǎn)生凋亡細(xì)胞具有同步傳遞抑制信號(hào)功能且對(duì)排斤反應(yīng)中DC具有免疫抑制特性，DC在捕捉這種凋亡細(xì)胞后隨后喪失分化成熟能力。DC是誘導(dǎo)刺激性T細(xì)胞還是Tr決定于DC成熟程度。在炎性因子缺乏條件下，未成熟DC刺激靜息型T細(xì)胞增殖能力很弱，這也許誘導(dǎo)免疫耐受。不成熟DC這種負(fù)調(diào)整功能可通過(guò)免疫調(diào)控因子，如TGF-b、PGE2和IL-10得以加強(qiáng)。DC與Tr細(xì)胞在機(jī)體免疫調(diào)整中分工不一樣，但彼此間存在著對(duì)話和溝通，有著千絲萬(wàn)縷聯(lián)系。整頓ppt第29頁(yè)膿毒癥本質(zhì)

1炎癥反應(yīng)亢進(jìn)免疫功能紊亂3神經(jīng)---內(nèi)分泌---免疫網(wǎng)絡(luò)2凝血功能障礙整頓ppt第30頁(yè)免疫調(diào)理治療抗炎治療免疫刺激治療病死率減少?整頓ppt第31頁(yè)藥品選擇

1烏司他?。╱linastatin）

拮抗多種細(xì)胞毒性蛋白酶作用拮抗氧自由基直接結(jié)合細(xì)菌毒素抑制凝血系統(tǒng)活化

3y干擾素本身就是促炎介質(zhì)存在加劇全身炎癥反應(yīng)風(fēng)險(xiǎn)不宜用于膿毒癥免疫刺激治療2a1胸腺肽(thymosina1)促進(jìn)淋巴細(xì)胞分化成熟和單核細(xì)胞抗原呈遞抑制白細(xì)胞增殖，誘導(dǎo)白細(xì)胞凋亡激活樹(shù)突狀細(xì)胞整頓ppt第32頁(yè)第一種臨床多中心RCT研究膿毒癥免疫調(diào)理治療臨床研究協(xié)作組完成，包括全國(guó)21家三甲醫(yī)院ICU多中心、前瞻、隨機(jī)、對(duì)照入選標(biāo)準(zhǔn)：進(jìn)入ICU內(nèi)嚴(yán)重膿毒癥(Marshall評(píng)分5—20)患者從2023年10月至2023年5月，共完成433份病例對(duì)照組：SSC治療治療組：SSC+烏司他丁、邁普新該研究分兩個(gè)階段完成，

中華醫(yī)學(xué)雜志,2023,87(7):451-7整頓ppt第33頁(yè)研究1Phase1分析Phase2也許系治療組藥品劑量不足所致SSC治療+烏司他丁:20萬(wàn)U/tid邁普新:3.2mg/bid連續(xù)7天SSC治療+烏司他丁:10萬(wàn)U/tid邁普新:1.6mg/bid連續(xù)7天整頓ppt第34頁(yè)研究1第1階段研究?jī)山M主要預(yù)后指標(biāo)比較(x±s)

變量治療組

對(duì)照組Ｐ值

(n=44)(n=47)

入組Ｍarshal評(píng)分6.96±2.428.34±3.460.028828d死亡率(％)53.1956.820.728290d死亡率(％)84.0998.230.668528dApache下降(％)38.26±39.5830.90±43.970.530328dＭarshal下降(％)30.98±62.0336.48±43.950.9112

整頓ppt第35頁(yè)研究1第2階段研究病例入組時(shí)一般情況及治療中特殊事件比較(x±s)整頓ppt第36頁(yè)研究1第2階段研究?jī)山M主要預(yù)后指標(biāo)比較(x±s)整頓ppt第37頁(yè)研究成果證明聯(lián)合使用烏司他丁和邁普新治療嚴(yán)重膿毒癥是成功。28d治療組死亡率顯著低于對(duì)照組，絕對(duì)存活率提升13.2％，相對(duì)存活率提升21.4％；90d絕對(duì)存活率提升15.0％，相對(duì)存活率提升31.2％。該研究顯示了治療有效性具有顯著劑量依賴(lài)性。整頓ppt第38頁(yè)研究22004—2023年該院外科70例創(chuàng)傷、嚴(yán)重膿毒癥和MODS病人進(jìn)入研究前瞻、隨機(jī)、單盲、對(duì)照研究對(duì)照組34例，典型SSC治療治療組36例，典型SSC治療+免疫刺激治療烏司他丁:20萬(wàn)U/tid3天后10萬(wàn)U/tid連續(xù)4天邁普新:1.6mg/bid3天后1.6mg/qd連續(xù)4天中國(guó)實(shí)用外科雜志2023,26(12):932~5整頓ppt第39頁(yè)研究(2)成果28天病死率比較:對(duì)照組死亡20例，治療組死亡13例，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)免疫學(xué)指標(biāo)比較:

整頓ppt第40頁(yè)治療組淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)在7d較對(duì)