抗寄生蟲藥物的歷史與現(xiàn)狀

抗寄生蟲藥物的歷史與現(xiàn)狀

一、抗寄生蟲藥物的一般介紹(一)抗寄生蟲藥物2000多年前，中國第一本關(guān)于神農(nóng)草經(jīng)的草本植物藥物列出了30多種驅(qū)蟲藥物。常山縣的瘧疾、雞骨、雷丸和所有其他藥物都是世界上首次記錄驅(qū)蟲藥物的藥物（殺害）。蕪荑、茱萸、石榴根、狼牙、檳榔、南瓜子、榧子等驅(qū)蟲藥至今仍在使用。17世紀(jì)30年代,西班牙人在秘魯發(fā)現(xiàn)金雞鈉(cinchona)樹皮能治療瘧疾,這為抗寄生蟲藥物向現(xiàn)代藥物學(xué)發(fā)展打開了一扇窗戶。1820年分離出金雞鈉樹皮的主要生物堿—奎寧(quinine),在近兩個(gè)世紀(jì)中奎寧在為治療和預(yù)防瘧疾中發(fā)揮了重要作用。1944年化學(xué)合成的奎寧成功,這與磺胺等近代化學(xué)合成藥物一起揭開了抗寄生蟲藥物的新時(shí)代。(二)化學(xué)合成抗寄生蟲藥物成為抗寄生蟲藥物主流1925年,撲瘧喹啉(plasmochin)開辟了瘧疾化學(xué)治療的新紀(jì)元,隨著奎寧、磺胺等化學(xué)合成抗寄生蟲藥物的出現(xiàn),化學(xué)合成抗寄生蟲藥物成為化學(xué)治療藥物中發(fā)展最早的一類。隨著新技術(shù)和方法的應(yīng)用,抗寄生蟲病藥物不斷更新,化學(xué)合成及半合成藥物成為抗寄生蟲藥物主流和研究方向。(三)抗寄生蟲藥物的作用機(jī)制人們越來越關(guān)注抗寄生蟲藥物的作用機(jī)制,以期望能通過機(jī)制的研究為安全性和新藥的開發(fā)提供捷徑。現(xiàn)有的抗寄生蟲藥物機(jī)制如下表1。(四)藥物及代謝產(chǎn)物目前一般認(rèn)為理想的抗寄生蟲藥物是:無毒、副作用;廣譜高效;價(jià)格低廉、使用方便;不影響機(jī)體免疫力;藥物及代謝產(chǎn)物不污染環(huán)境。對于食品動(dòng)物用抗寄生蟲藥還要求無殘留。(五)抗腸道結(jié)構(gòu)藥物目前廣泛應(yīng)用的動(dòng)物抗寄生蟲藥如:吡喹酮(praziquantel)已作為廣譜殺吸蟲、絳蟲藥物;苯并咪唑類藥物如阿苯達(dá)唑(albendazole)、甲苯達(dá)唑(menbendazole)為高效、安全的抗腸道蠕蟲的藥物;地克株利(diclarzuil)是目前活性最高的抗寄生蟲藥物,用于治療雞球蟲1mg/kg有良效;伊維菌素(ivermectin)具有高效、低毒、抗蟲譜廣等特點(diǎn),是繼苯并咪唑類抗蠕蟲藥后的另一種具有開發(fā)前景的藥物。(六)減少養(yǎng)殖成本,提高飼料質(zhì)量,預(yù)防寄生蟲感染近百年來,動(dòng)物抗寄生蟲藥物不僅消滅畜禽體內(nèi)的寄生蟲,減少由這些寄生蟲引起的發(fā)病率,降低飼養(yǎng)成本,提高飼料報(bào)酬,還有效的消滅了傳染源,切斷了傳播途徑。在預(yù)防寄生蟲感染,在寄生蟲病的防治工作中起到重要的作用。目前,抗寄生蟲疫苗由于種種原因,還很難在臨床上發(fā)揮作用,在相當(dāng)長一段時(shí)期內(nèi),化療藥物仍將是治療畜禽(人)寄生蟲的主要手段。(七)《理想國》《醫(yī)學(xué)》,我國是一個(gè)美國農(nóng)業(yè)部估計(jì),寄生蟲病造成的經(jīng)濟(jì)損失約占畜牧業(yè)總產(chǎn)值的8.3%;澳大利亞養(yǎng)羊業(yè)中90%的疾病由線蟲引起,而每年的經(jīng)濟(jì)損失和防治費(fèi)用高達(dá)3億多美元。1999年,國際獸醫(yī)局的調(diào)查發(fā)現(xiàn),蠕蟲在全世界范圍內(nèi)已成為頭號(hào)動(dòng)物疾病。在我國,新疆放牧牛羊線蟲感染率接近100%,其中30%感染嚴(yán)重,死亡率達(dá)2%,經(jīng)濟(jì)損失每年約1.2億元人民幣。由此看出,當(dāng)今世界動(dòng)物寄生蟲病仍然嚴(yán)重,對抗寄生蟲藥物的需求仍很大。(八)上市意識(shí)不強(qiáng),自主研發(fā)能力不足相對于寄生蟲病的嚴(yán)重性和抗寄生蟲病藥物的廣闊市場,當(dāng)今的抗寄生蟲新藥物開發(fā)卻很少,能上市銷售的更少。這主要是面臨三個(gè)瓶頸問題:一是缺乏新的相關(guān)藥物作用靶標(biāo)指導(dǎo)新藥開發(fā);二是市場需要沒有嚴(yán)重副作用、良好的藥代動(dòng)力學(xué)性質(zhì)、易合成、低成本的高質(zhì)量化合物;三是耐藥性發(fā)展速度及抗寄生蟲藥物開發(fā)速度快。(九)苯丙氨酸酯類藥物當(dāng)今抗寄生蟲新藥開發(fā)的手段主要是:(1)化學(xué)合成藥物。通過前體藥物的篩選,或結(jié)合構(gòu)效關(guān)系的研究進(jìn)行新結(jié)構(gòu)化學(xué)實(shí)體藥物的創(chuàng)制是一條必由之路,如正在開發(fā)的新藥硝唑尼特、Ponazuril等。(2)開發(fā)新型抗生素。主要利用現(xiàn)代生物技術(shù)開發(fā)新型雜合抗生素;激活抗生素產(chǎn)生菌的沉默基因生產(chǎn)新的抗生素;改善原有抗生素的結(jié)構(gòu)開發(fā)新的半合成抗生素。如正在開發(fā)的新藥Spinosyns、Nodulisporicacid(NsA)等。(3)利用基因工程開發(fā)基因工程藥物。二、抗寄生蟲藥物研究的回報(bào)(一)抗寄生蟲藥物的效果當(dāng)今抗寄生蟲藥物研發(fā)面臨的挑戰(zhàn)首先是認(rèn)為獸醫(yī)寄生蟲病重要性下降的觀點(diǎn)的出現(xiàn)。這主要是由于已經(jīng)成功開發(fā)上市的伊維菌素、地克株利、阿苯達(dá)唑、左旋咪唑等抗寄生蟲藥物其效果非常明顯,有效的控制了許多寄生蟲病的流行或發(fā)生,尤其是在溫帶經(jīng)濟(jì)發(fā)達(dá)國家,化學(xué)藥物在寄生蟲病的控制方面是成功的。這使得本身就不易察覺的動(dòng)物寄生蟲病顯得更無足輕重。同時(shí),近年來瘋牛病、禽流感、藍(lán)耳病、口蹄疫等烈性病毒性傳染病的發(fā)生以及這些疾病引起的公共衛(wèi)生健康等問題比寄生蟲病更吸引人們的眼球。人們對獸醫(yī)寄生蟲病的重視程度下降。(二)抗寄生蟲藥物研發(fā)的投資周期縮短由于近來人們對獸醫(yī)寄生蟲病的重視程度下降,國外較大的動(dòng)物保健品企業(yè)對抗寄生蟲藥物研發(fā)的經(jīng)費(fèi)已經(jīng)被削減,抗寄生蟲藥物研發(fā)的經(jīng)費(fèi)占總研發(fā)經(jīng)費(fèi)的比例已經(jīng)從1993年的14%降到2001年的9%。并且這些大企業(yè)中從事抗寄生蟲藥物研發(fā)的已經(jīng)不足10家,而就在這些研發(fā)企業(yè)中對抗寄生蟲藥物研發(fā)的投資周期顯著縮短。企業(yè)往往投資于開發(fā)計(jì)劃龐大、風(fēng)險(xiǎn)高的項(xiàng)目,因此研發(fā)團(tuán)隊(duì)的數(shù)量也急劇減少,對于當(dāng)前未顯示出良好的商業(yè)前景的項(xiàng)目或低收益產(chǎn)品漠不關(guān)心。(三)寄生蟲危害企業(yè)關(guān)于抗寄生蟲藥物研發(fā)經(jīng)費(fèi)的削減以及政府因瘋牛病、禽流感等疾病而削減除此以外的研究經(jīng)費(fèi),造成近年來發(fā)達(dá)國家從事獸醫(yī)寄生蟲學(xué)研究的專家減少,尤其是年青專家匱乏。這將進(jìn)一步導(dǎo)致對田間研究和調(diào)查減少,對臨床獸醫(yī)寄生蟲病的實(shí)際情況缺乏了解。盡管如此,僅有的資料還是表明現(xiàn)在的動(dòng)物寄生蟲病已經(jīng)發(fā)生了變遷。主要體現(xiàn)在:(1)熱帶國家或地區(qū)體外寄生蟲和昆蟲病非常嚴(yán)重;(2)在發(fā)達(dá)國家動(dòng)物福利政策要求動(dòng)物更多的在自然環(huán)境下飼養(yǎng),使動(dòng)物感染寄生蟲病的機(jī)會(huì)增多;(3)蠕蟲病的發(fā)生率雖然下降,但大量原蟲病仍缺乏安全有效的藥物;(4)各種寄生蟲病的耐藥性的問題突出,成為最棘手的問題之一;(5)全球氣候變暖對寄生蟲疾病傳播產(chǎn)生影響,如溫室效應(yīng)可能使線蟲傳播,干燥的氣候可能使寄生蟲發(fā)病的重點(diǎn)區(qū)域發(fā)生改變。(四)寄生蟲感染體驗(yàn)雖然化學(xué)藥物占據(jù)著防治寄生蟲病的主要市場,但人們并未放棄尋找其它防治寄生蟲病的方法,非傳統(tǒng)藥物治療,例如:天然藥物(國內(nèi)主要指中草藥)、自然療法、順勢療法等仍占據(jù)一定的市場,并在某些地區(qū)受到推崇。綠色農(nóng)業(yè)和動(dòng)物福利政策也想讓動(dòng)物遠(yuǎn)離病害,但事實(shí)上讓動(dòng)物進(jìn)入戶外環(huán)境反而增加了寄生蟲感染機(jī)會(huì)。此外,抗寄生蟲疫苗、改善宿主的免疫等手段也在不斷沖擊著抗寄生蟲病的化學(xué)藥物市場。(五)寄生蟲感染藥物的藥物治療雖然目前已開發(fā)上市的抗寄生蟲藥物在歷史上取得了巨大的成功,但與治療其它疾病的藥物相比,抗寄生蟲藥物品種仍然有限。某些寄生蟲特定的寄生部位(如棘球蚴、囊尾蚴、隱孢子蟲等)影響藥物的作用效果,至今某些寄生蟲無有效治療藥物。在現(xiàn)有藥物中,有的口服效果差,需靜脈給藥;有的毒性大;有的幼蟲對藥物敏感性差,存在抗藥性問題。治療寄生蟲感染的大多數(shù)化學(xué)藥物為雜環(huán)化合物,盡管有驅(qū)蟲作用,但往往也存在有一定的毒性。并且,治療蠕蟲感染的藥物只有少數(shù)幾種化合物,而抗性的發(fā)展和傳播已經(jīng)降低了多數(shù)常用藥的價(jià)值并給選擇藥物治療帶來困難。因此,發(fā)現(xiàn)和開發(fā)新藥已成為防治寄生蟲戰(zhàn)略的必需,高效、低毒、廣譜的抗寄生蟲病藥物是當(dāng)今發(fā)展的迫切需要。1.寄生蟲的交叉耐藥性和療效治療和控制的重要障礙之一。寄生蟲的耐藥性一般是指寄生蟲與藥物多次接觸后,對藥物的敏感性下降甚至消失,致使藥物對抗藥寄生蟲的療效降低或無效,它直接影響著寄生蟲病的治療效果,并給寄生蟲病的控制帶來困難。耐藥性產(chǎn)生的因素主要有:藥物壓力(藥鹽尤其是使用低于治療量的劑量,可能造成最大限度的抗性選擇壓力);寄生蟲的交叉耐藥性;耐藥因子的傳遞等。2.藥物自身的不良反應(yīng)動(dòng)物抗寄生蟲藥物的安全性問題近年來也非常引人關(guān)注,這主要是藥物對靶動(dòng)物的毒性問題,如:藥物本身引起的毒、副反應(yīng)(甲硝唑?qū)ι窠?jīng)系統(tǒng)的毒性作用及致畸作用);藥物引起的變態(tài)反應(yīng)、治療性休克(吡喹酮治療腦囊蟲病時(shí),可能發(fā)生過敏性休克);特異質(zhì)反應(yīng)(牛、羊等動(dòng)物藥理遺傳異常所致的反應(yīng))等等,以及人們對藥物殘留問題的關(guān)心,對安全無殘留的要求。(六)克林威治(七)新的抗寄生蟲藥物為應(yīng)對動(dòng)物寄生蟲病的發(fā)展趨勢,對抗寄生蟲藥物的研究趨向于多元化。這表現(xiàn)在:(1)耐藥性研究已成為重要研究內(nèi)容;(2)模式生物研究加速靶標(biāo)的開發(fā);(3)高通量篩選的應(yīng)用;(4)從已知化合物衍生;(5)改造淘汰的化合物;(6)聯(lián)合開發(fā)成為重要手段;(7)北半球歐洲或北美養(yǎng)殖動(dòng)物抗寄生蟲藥開發(fā)減少,伴侶動(dòng)物市場矚目,而南半球則相反。在研究重點(diǎn)方面新制劑研究成為重點(diǎn),主要是(1)長半衰期、常效藥物;(2)新的藥物組合,開發(fā)聯(lián)合用藥。此外,應(yīng)用對象從家畜/禽產(chǎn)品向伴侶動(dòng)物產(chǎn)品轉(zhuǎn)變。并且,趨向于開發(fā)動(dòng)物專用抗寄生蟲藥物,如阿維菌素類。研究的多元化和重點(diǎn)的改變也使當(dāng)前寄生蟲相關(guān)研發(fā)優(yōu)先順序發(fā)生改變,目前相關(guān)研究的優(yōu)先次序是新藥開發(fā)、抗性研究、疫苗、抗性育種、診斷技術(shù)改進(jìn)、傳染性、全球變暖與寄生蟲的關(guān)系。(八)抗寄生蟲藥物研發(fā)我國抗寄生蟲藥物研發(fā)趨勢與發(fā)達(dá)國家相比也有相似性,這體現(xiàn)在國家級(jí)研究課題經(jīng)費(fèi)減少趨勢明顯(相對于其他項(xiàng)目),比重下降。從事抗寄生蟲藥物研發(fā)的國內(nèi)企業(yè)經(jīng)費(fèi)投入不足,自足研發(fā)能力欠缺,聯(lián)合研發(fā)等成為趨勢。研究重點(diǎn)也趨于多元化,各機(jī)構(gòu)也從事新藥研發(fā)、耐藥性研究以及寄生蟲疫苗研發(fā)。但新藥研發(fā),尤其是新制劑仍是主要的研究重點(diǎn)。三、抗寄生蟲藥物的最新研究(一)parahenquamide的抗劑PNU-141962也叫2-Desoxoparaherquamide,是一個(gè)含有羥基吲哚的生物堿paraherquamide衍生物,驅(qū)殺羊的毛圓線蟲的給藥劑量為2mg/Kg,抗外寄生蟲的活性還沒有報(bào)道。Paraherquamide是線蟲的煙堿乙酰膽堿受體拮抗劑,也是哺乳動(dòng)物煙堿受體的拮抗物,對這些受體的親和力不同用于解釋該類化合物種與種間毒性特殊特征。2-desoxo衍生物顯示在哺乳動(dòng)物受體的親和力比paraherquamide自身顯著的低,顯示了其具有較高的安全性。(二)乳酸根或苯乳酸根PF1022A是德國拜爾公司研發(fā)的一個(gè)新的驅(qū)蟲藥。PF1022A由鹿角菌科的真菌發(fā)酵而成新型抗生素,它是乳酸根或苯乳酸根取代的N-甲基亮氨酸殘基。對許多重要的獸醫(yī)線蟲有很好的活性,但在單胃動(dòng)物的抗蟲活性強(qiáng)于反芻動(dòng)物。新合成的含有兩個(gè)嗎啡啉的衍生物(emodepside)在反芻動(dòng)物的抗蟲活性更強(qiáng)。這些化合物活性機(jī)制仍未完全被揭示,可能是引導(dǎo)線蟲體在神經(jīng)節(jié)點(diǎn)釋放抑制性的神經(jīng)肽,使線蟲體肌肉松弛。(三)raspitysa雙環(huán)內(nèi)酯類型抗生素Spinosad由SpinosynA和D組成。Spinosyns是一個(gè)放線菌(Sacharopolysporaspinosa)的發(fā)酵產(chǎn)物,含有兩個(gè)糖、四個(gè)環(huán)的大環(huán)內(nèi)酯類抗生素。作為一個(gè)混合物用于殺蠅和火蟻農(nóng)藥,目前用于牛和羊的外寄生蟲,已在澳大利亞被注冊用于綿羊抗蠅和虱子?？瓜x機(jī)理是不可逆的降低蟲體神經(jīng)內(nèi)的內(nèi)向性Cl離子傳導(dǎo)率,結(jié)果使GABA受體反應(yīng)降低,陽離子通過銀環(huán)蛇敏感性通道(乙酰膽堿門控通道)的通透性增強(qiáng)。(四)抗蛛子活性篩選acid(NsA)是一種Nodulisporium真菌發(fā)酵獲得的天然復(fù)合物,抗蟲活性篩選中發(fā)現(xiàn)有綠頭蒼蠅和臭蟲的活性,接著一系列半合成的衍生物和NsA都顯示了具有潛在持續(xù)的抗虱子活性,但沒有抗蜱的活性。NsA和相關(guān)化合物對新發(fā)現(xiàn)的蟲體神經(jīng)元內(nèi)的谷氨酸門控Cl離子通道有活性,該作用與線蟲中阿維菌素的靶標(biāo)類似但又有區(qū)別。(五)藥物分離和利用米爾貝肟屬于米爾貝霉素類化合物,于1967年由日本Sankyo公司在微生物——Streptomyceshygroscopicussubsp.aureolacrimosus發(fā)酵液中發(fā)現(xiàn),到目前為止,已從該菌株發(fā)酵液中成功分離出20種米爾貝霉素。米爾貝肟用于防治螨、動(dòng)物腸道寄生蟲。在國內(nèi)該產(chǎn)品還屬空白,科學(xué)研究工作還剛起步。米爾貝肟通過激動(dòng)2一氨基丁酸(GABA)來阻斷寄生蟲的中樞神經(jīng)系統(tǒng)信號(hào)向運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元傳送,使蟲體麻痹致死。(六)腦主體類抗菌藥物Ponazuril是三嗪類抗球蟲藥物妥曲珠麗的主要代謝產(chǎn)物,該化合物在動(dòng)物模型中三嗪類抗球蟲活性的報(bào)道特別引人關(guān)注。該藥具有抗某些原蟲活性,特別是頂復(fù)門,可能具有廣泛的抗頂復(fù)門寄生蟲活性,具有抗致馬脊髓炎的腦孢子蟲活性,最近被批準(zhǔn)用于馬脊髓炎治療。三嗪類抗球蟲藥物抗原蟲活性機(jī)制還未闡明,已知妥曲珠麗是抑制線粒體內(nèi)雙氫乳清酸酯脫氫酶活性,該酶可能也是Ponazuril等三嗪類抗寄生蟲藥的作為靶位。(七)設(shè)髓炎原蟲及隱藥物硝唑尼特本來是開發(fā)用于絳蟲感染治療的老化合物,過去幾十年它表現(xiàn)出抗各種人和動(dòng)物的原蟲、絳蟲、線蟲活性以及滅螺活性。在獸醫(yī)上的用途現(xiàn)僅僅用于馬脊髓炎原蟲(EPM)和隱孢子,但在美國仍沒有允許用于獸醫(yī)臨床。最近研究表明其還具有治療輪狀病毒感染性腹瀉和抑制HCV、HBV作用。因此,用途廣泛,開發(fā)前景廣闊中國農(nóng)科院上海獸醫(yī)研究所在國內(nèi)率先展開相關(guān)研究,發(fā)現(xiàn)100mg/kg治療犬復(fù)孔絳蟲,12小時(shí)內(nèi)可將復(fù)孔絳蟲頭節(jié)一并驅(qū)除。硝唑尼特作用機(jī)制之一可能是抑制丙酮酸鹽:鐵氧還蛋白氧化還原酶