2-芳基-5-4-硝基苯甲酰氨基-1,3,4-噻二唑異構(gòu)體的合成與表征

2-芳基-5-4-硝基苯甲酰氨基-1,3,4-噻二唑異構(gòu)體的合成與表征

非類固醇抗炎藥物（gsa）廣泛用于疼痛、發(fā)熱和炎癥的治療，尤其是關(guān)節(jié)炎?？拱d癇藥物的藥理活性通過(guò)抑制環(huán)氧化酶（cox）而阻止前列腺素轉(zhuǎn)化為前列腺素。前列腺素是一種炎癥介質(zhì)，與疼痛有關(guān)。因此，抑制cox可以起到抗炎、鎮(zhèn)痛的作用。微波是一種高頻電磁波,作為一種新的能量形式,已被廣泛應(yīng)用于有機(jī)合成當(dāng)中.微波可以改變反應(yīng)條件,在微波輻射下可以使許多傳統(tǒng)的有機(jī)反應(yīng)在較溫和的條件下進(jìn)行,同時(shí)可顯著提高產(chǎn)率,縮短反應(yīng)時(shí)間和加快反應(yīng)速度,甚至還可使某些在傳統(tǒng)條件下難以發(fā)生或不能發(fā)生的反應(yīng)得以進(jìn)行在微波輻射下,以聚乙二醇-400(PEG-400)為固-液相轉(zhuǎn)移催化劑,以自行合成的芳甲酰肼和對(duì)硝基苯甲酰氯為原料,采用一鍋法合成出了10個(gè)酰氨基硫脲化合物5a~5j,其中有6個(gè)化合物5d和5f~5j為新化合物.將所得酰氨基硫脲5在DMF中加熱回流脫水關(guān)環(huán)合成出了9個(gè)2,5-二取代-1,3,4-噻二唑類化合物6a~6i,其中有7個(gè)化合物6b~6d和6f~6i為新化合物.合成路線見(jiàn)Scheme1.對(duì)于目標(biāo)化合物的生物活性實(shí)驗(yàn)尚在進(jìn)行之中.1實(shí)驗(yàn)部分1.1化合物5的合成XH-100B電腦微波催化合成儀;X-5顯微熔點(diǎn)測(cè)定儀(溫度未校正);WGH-30型雙光束紅外分光光度計(jì),KBr壓片;美國(guó)VarianINOVA400MHz核磁共振儀,德國(guó)BRUKER500MHz核磁共振儀,DMSO-d所用藥品均為試劑公司購(gòu)買的分析純?cè)噭?4-硝基苯甲酰氯芳甲?；?4-(4-硝基苯甲酰基)氨基硫脲(5a~5j)的合成通法:在50mL干燥的三口瓶中加入3mmol對(duì)硝基苯甲酰氯,4.5mmolNH向上述反應(yīng)瓶中加入3mmol芳甲酰肼(3),繼續(xù)在原溫度、功率為700W下微波輻射與磁力攪拌10min后停止反應(yīng).將反應(yīng)混合物水浴蒸除大部分溶劑三氯甲烷,再向反應(yīng)瓶中加入40mL水,以便溶解無(wú)機(jī)鹽,抽濾出黃色固體,用少量冷水沖洗,待徹底抽干后將其轉(zhuǎn)入干燥錐形瓶中,加入少量乙醇繼續(xù)攪拌約10min,以便溶解未反應(yīng)的原料,抽濾,用乙醇淋洗濾餅,抽干后得到粉末狀固體化合物5,其中5a~5c,5e為已知化合物.5a:白色固體,產(chǎn)率62.0%,m.p.203.8~204.5℃(文獻(xiàn)值5b:淡黃色粉末狀固體,產(chǎn)率60.0%,m.p.205.0~206.0℃(文獻(xiàn)值5c:淡黃色粉末狀固體,產(chǎn)率63.3%,m.p.194.0~195.0℃(文獻(xiàn)值5d:淡黃色粉末狀固體,產(chǎn)率63.6%,m.p.193.3~194.3℃;5e:淡黃色粉末狀固體,產(chǎn)率69.0%,m.p.190.9~191.9℃(文獻(xiàn)值5f:乳白色粉末狀固體,產(chǎn)率63.4%,m.p.199.4~200.4℃;5g:黃色粉末狀固體,產(chǎn)率68.9%,m.p.172.5~173.5℃;5h:淡黃色粉末狀固體,產(chǎn)率69.4%,m.p.188.0~189.0℃;5i:黃色粉末狀固體,產(chǎn)率68.0%,m.p.193.0~194.0℃;5j:淡黃色粉末狀固體,產(chǎn)率66.2%,m.p.189.0~190.0℃;1.3化合物6的合成在50mL干燥的兩口瓶中加入1.5mmol化合物5和3mLDMF,電動(dòng)攪拌下加熱回流0.5h后停止加熱,稍冷卻后有大量固體析出,待徹底冷卻后抽濾出固體粗產(chǎn)品.粗產(chǎn)品用DMF重結(jié)晶后,即得到標(biāo)題化合物6,其中6a和6e為已知化合物.6a:白色固體,產(chǎn)率35.3%,m.p.>280℃(文獻(xiàn)值6b:白色固體,產(chǎn)率31.4%,m.p.>280℃;6c:黃綠色固體,產(chǎn)率31.1%,m.p.>280℃;6d:淡黃色固體,產(chǎn)率16.3%,m.p.>280℃;6e:淡黃色固體,產(chǎn)率31.6%,m.p.>280℃(文獻(xiàn)值6f:白色固體,產(chǎn)率24.2%,m.p.>280℃;6g:白色固體,產(chǎn)率17.4%,m.p.>280℃;6h:淡黃色固體,產(chǎn)率30.3%,m.p.>280℃;6i:淡黃色固體,產(chǎn)率45.4%,m.p.>280℃;2結(jié)果與討論2.1中間體酰氨基硫脲5的存對(duì)于2,5-二取代-1,3,4-噻二唑化合物的合成,目前主要是以1,4-二取代的氨基硫脲為原料,利用酸(濃硫酸、冰醋酸、甲磺酸、85%磷酸)作催化劑來(lái)實(shí)現(xiàn)關(guān)環(huán)的[12本文采用微波輻射與相轉(zhuǎn)移催化聯(lián)用技術(shù)目標(biāo)化合物6a~6i的產(chǎn)率較低,我們分析其原因,可能是由于中間體酰氨基硫脲5存在著兩種異構(gòu)體(A型和B型),即未形成氫鍵和形成氫鍵兩種(見(jiàn)Scheme2).觀察酰氨基硫脲5的根據(jù)圖1,2可知,兩種異構(gòu)體A型和B型的含量比為81.3%∶18.7%.B型異構(gòu)體的存在及其為了證明我們的推論,即化合物5存在著A型和B型兩種異構(gòu)體,我們對(duì)化合物5h又做了80℃下的由上述實(shí)驗(yàn)結(jié)果證明,A型異構(gòu)體存在(B型異構(gòu)體前期工作2.2u3000化合物5的a型和b型異構(gòu)體的分離純化由2.1部分的討論可知,中間體5存在著A型和B型兩種異構(gòu)體.因此,文中給出的化合物5的熔點(diǎn)值應(yīng)是A型和B型混合物的熔點(diǎn).為了證明這一結(jié)論,我們又利用重結(jié)晶技術(shù)將代表化合物5h進(jìn)行了分離,得到了A型和B型兩種化合物.分離純化方法是:將用乙醇簡(jiǎn)單洗滌過(guò)的化合物5h溶解于DMF溶劑中,然后將其置于冰箱中冷卻至析出固體,抽濾出此固體.向?yàn)V液滴入少量水后又析出固體,抽濾出此固體.將在DMF和DMF-H由IR譜圖(圖5~6)可以看出兩種異構(gòu)體的IR譜圖是不同的,在圖6中能夠看到1632cm由5h的A型和B型化合物5a~5c,5e為已知化合物,為了進(jìn)一步證明上述所得結(jié)論的正確性,即化合物5存在A型和B型兩種異構(gòu)體,且文中給出的熔點(diǎn)值為A型和B型混合物的熔點(diǎn),我們