藥物多晶型對藥物質量的影響

藥物多晶型對藥物質量的影響

在不同的外部環(huán)境條件下，同一藥物可以產生兩種以上的不同結構的晶體現象，稱為多晶現象。多晶型包括晶體狀態(tài)和無定形狀態(tài),也包括溶劑化物和水合物。晶體狀態(tài)時,分子在晶格中具有不同的排列和構象;無定形態(tài)分子的排列沒有規(guī)則,不具有確定的晶格;溶劑化物是指晶格中含有當量或者非當量的溶劑,如果該溶劑是水,則溶劑化物通常被稱為水合物。不同晶型的藥物可能有著不同的物理化學特性,例如熔點、溶解度,會影響藥物制劑的穩(wěn)定、安全和有效。在結晶過程中,使用不同的溶劑或者改變外界條件(如加熱熔融、研磨等),改變藥物分子間的相互作用力,使晶胞中分子位移、排列方式變化,晶胞堆積方式改變,這樣便很可能會出現多晶型。多晶型的鑒定表征方法有很多,熱分析法、光譜法、粉末X射線衍射法、單晶X射線衍射法等。1多晶研究的重要性1.1多晶體對藥物表觀的溶解和溶解速率的影響多晶型藥物由于其內部分子排列不同,很可能有不同的表觀溶解度和溶解速率。顏子富等1.2穩(wěn)定性的測定多晶型藥物內部晶格排列不一樣,或者是不定形態(tài),對外界環(huán)境條件的反應是不一樣的,所以穩(wěn)定性也很可能不一樣。例如不定形態(tài)由于結構松散,比較容易吸濕,所以穩(wěn)定性較晶體形態(tài)要差,但相反,不定形態(tài)溶解度較好,通常會有更好的生物利用度,這些都需要比較研究才能確定哪種晶型更利于成藥。王海鈉1.3影響生物利用度多晶型藥物分子空間構象與排列規(guī)律不同,處于不同能量狀態(tài),在體內的溶解、吸收會有差異,很可能影響到藥物的生物利用度,伴隨地,藥物體內代謝也會受到影響。于曉彥等1.4影響療效多晶型藥物不同的表觀溶解度、溶出速率、生物利用度和穩(wěn)定性,導致其生物活性可能會有不同。ArcadyL.Markel等2多晶態(tài)制造方法2.1結晶、過濾和溶解重結晶應當選擇合適的溶劑,有如下原則:選擇溶劑應不與欲純化的藥物發(fā)生化學反應,在熱時應具有較大的溶解能力,而在較低溫度時溶解能力大大減小。對可能存在的雜質或是溶解度很大,在結晶和重結晶時留在母液中,不隨晶體一同析出;或是溶解度很小,在欲純化的化學試劑加熱溶解時,很少能夠溶解,過濾時被除去。溶劑沸點不宜太高,以免該溶劑在結晶和重結晶時附著在晶體表面不容易除盡。唐田等共溶劑結晶是使用多種不同溶劑,選擇合適的比例對藥物進行重結晶的方法。PradeepGhugare等使2.2加熱過程晶體結構的變化在熱力學研究中發(fā)現,晶體并不是簡單地從固體到液體,加熱過程中晶體分子獲得能量,已有分子內或分子間氫鍵斷裂,形成新的氫鍵,相互作用方式改變,形成新的晶胞結構,晶體結構隨之改變。Ji-HunAn2.3晶體結構的微觀改變深度研磨能改變藥物顆粒的粒度和顆粒表面積,顆粒表面能量產生變化,還直接打破晶胞堆積形態(tài),使晶胞排列方式發(fā)生改變,新的作用方式會使晶胞內分子間作用方式也隨之發(fā)生改變,晶體結構上的細微改變,很可能代表著新晶型的出現。Wen-TingCheng等3多晶態(tài)性能分析3.1吸熱峰的差別熱分析法通過控制溫度觀察晶體在不同溫度下的表現,比較吸熱峰的差別來鑒別不同的晶型,在這過程中有許多研究者發(fā)現了晶型的相互轉變。比較常用的是差示掃描量熱法(DSC)。于然等3.2紅外光譜法測定多晶型的紅外光譜,比較特征峰和指紋區(qū)的差異,能區(qū)分不同晶型。如孫莉莉等3.3粉末x射線衍射法的優(yōu)勢X-射線衍射法包括粉末X射線衍射法和單晶X射線衍射法,是目前多晶型表征中使用最多的方法。粉末X射線衍射法簡單快速、獲得信息多等特點,比單晶衍射應用更廣泛,多數情況下,比較粉末X射線衍射圖譜上十強峰的峰位就能大致確定是否有多晶型的存在,熱分析法、紅外光譜法都能輔助確定結果。DeniseM.Croker等3.4利用圖譜進行鑒別固態(tài)C13-NMR法能將不同晶型中碳核間相互作用力的差別的體現在圖譜上,可以用來鑒別相同物質不同晶型。ColanE.Hughes等全面了解各種方法的優(yōu)缺點,盡可能使用多種方法綜合分析,才能得到晶型最多的信息。C.B.Romanuk等4軟件輔助分析近幾年軟件輔助分析被加入到多晶型的研究分析當中,能夠準確預測多晶型的晶體結構。周肖寅等5影響多晶態(tài)轉化的因素5.1溶劑的影響采用不同溶劑結晶可能使藥物的晶型發(fā)生轉變。嚴小紅等5.2影響晶型的因素研磨粉碎使藥物顆粒變小,表面能量變化,將多晶型晶體狀態(tài)變?yōu)闊o定型狀態(tài)。另外研磨的時間長短、研磨物的形狀等對晶型轉變也會產生影響。Shan-YangLin等5.3溫度和濕度的影響在藥物生產、運輸、貯存過程中會有不同的溫度濕度,可能會產生不同的晶型,所以晶型變化情況應注意考察研究。張昊等5.4添加和添加材料的影響TakakoIshiguro等6晶型研究的局限性深入分析研究藥物多晶型對藥物質量和療效的影響,對我們嚴格控制藥物生產過程,提高藥物穩(wěn)定性、安全性和療效是非常有幫助的?？赡苁鞘芟抻趯嶒灄l件,目前國內的晶型研究局限在新晶型的發(fā)現