急性髓性白血病的分類及其進(jìn)展

急性髓系白血病的分類及其進(jìn)展一、白血病的發(fā)現(xiàn)1827年，Velpeau醫(yī)生描述了第一例白血?。荷坝懈姑?、全身乏力及發(fā)熱，住院不久即死亡。尸檢發(fā)現(xiàn)肝、脾明顯腫大，血液粘稠，色似紅酒，上有白膜，像“膿”1845年，英國的Bennett和德國的Virchow又分別報道一例血液中有大量膿樣球體的類似病例1847年，Virchow首次提出了“白血”這個名稱，德文是weissesblut，希臘文則譯為leukemia，即白血病，認(rèn)為患者是“白色血球”的增多，并隨后進(jìn)行了一系列研究1856年，Virchow進(jìn)一步對白血病做了綜合描述，對血液中的這些無色或白色的球體的來源，提出了三種可能性：即血液、淋巴，也可能來自血管壁，并認(rèn)為來自淋巴的可能性最大。二、白血病的分類Virchow和Bennet早在他們的病例中就已發(fā)現(xiàn)白血病有不同類型1856年，Virchow將白血病分為“脾型(splenic)”和“淋巴型(lymphatic)”兩大類，各類型均有其獨(dú)特的細(xì)胞，目前的分型是在此基礎(chǔ)上發(fā)展起來的；1868年，德國Neumann教授：發(fā)表“血液的形成主要在骨髓”的論文，認(rèn)為出生后骨髓是形成血液的一個重要器官提出髓源性白血?。╩yelogenousleukemia）這一名稱，以后又簡稱為髓性白血?。╩yeloidleukemia）1887年，德國Ehrlich創(chuàng)立血細(xì)胞染色法，開始了真正的白血病分型。1889年，Ebstein第一次明確提出“急性”白血病這一名稱1900年，瑞士Naegeli提出了原始髓細(xì)胞，以后證實急性髓細(xì)胞白血病是原始髓細(xì)胞增多1913年，Reschad和Schilling首先報道了單核細(xì)胞白血病的病例1917年，DiGuglielmo分出紅白血病這一類型1938年，單核細(xì)胞白血病分為粒-單核細(xì)胞白血病和單核細(xì)胞白血病1938年，F(xiàn)orkner在《白血病及其有關(guān)疾病》一書中，將白血病分為急性和慢性兩大類，急性白血病又分為髓細(xì)胞型、淋巴細(xì)胞型、單核細(xì)胞型1957年，Hillested首先報道了急性早幼粒細(xì)胞白血病1974年，英國Hayhoe及法國Bernard、Mathe、Flandrin等又各自提出了不同的分型方法，這就使白血病的分型顯得有些混亂。三、FAB分類1975年，法國巴黎急性白血病分類討論會上英國Galton與Dacie提出按細(xì)胞形態(tài)分為M0-M6七種類型。1976年，法、美、英3國7位血液學(xué)家共同對大量白血病患者的骨髓和血液圖片，以光學(xué)顯微鏡下的形態(tài)為主，參照細(xì)胞化學(xué)染色，制定了FAB分型標(biāo)準(zhǔn)，標(biāo)志著現(xiàn)代白血病診斷與分型的開端1985年，F(xiàn)AB協(xié)作組提出AML形態(tài)學(xué)診斷標(biāo)準(zhǔn)的修改意見1985年，將急性巨核細(xì)胞白血病劃為M71991年，又提出急性髓細(xì)胞白血病微分化型（M0）FAB分類

－－AL診斷標(biāo)準(zhǔn)除臨床癥狀、體征與血象外，骨髓形態(tài)學(xué)分類是診斷急性白血病的主要依據(jù)，尤其是原始細(xì)胞（包括原粒、原單核及原淋巴細(xì)胞）的百分比。骨髓穿刺原、幼紅細(xì)胞≥50％ANC原、幼紅細(xì)胞＜50％ANC原始細(xì)胞≥30％NEC原始細(xì)胞＜30％NECAML-M6MDSALL,M0-M5,M7原始細(xì)胞＜30％ANC原始細(xì)胞≥30％ANCANC：全部骨髓有核細(xì)胞；NEC：非紅系骨髓有核細(xì)胞骨髓增生活躍以上骨髓增生減低或重度減低骨髓活檢FAB對AL的診斷標(biāo)準(zhǔn)為:(1)骨髓有核細(xì)胞分類計數(shù)(500個細(xì)胞)原始細(xì)胞比例≥0.30;(2)如果骨髓以紅系為主(≥0.50),則非紅系細(xì)胞(包括淋巴細(xì)胞、漿細(xì)胞和巨噬細(xì)胞)分類計數(shù)（NEC）原始細(xì)胞≥0.30(3)有急性早幼粒細(xì)胞白血病特異性形態(tài)特征。根據(jù)第(1)條標(biāo)準(zhǔn)ALL就可以確診,而急性髓系白血?。ˋML）的診斷則需要(1)+(2)/(3)。關(guān)于髓系原始細(xì)胞FAB協(xié)作組定義了二型:Ⅰ型原始細(xì)胞無顆粒,染色質(zhì)疏松,核漿比例高,常有明顯的核仁；Ⅱ型原始細(xì)胞的形態(tài)與I型基本上相同，但胞漿中有少許嗜天青顆粒,核漿比例相對較低；Ⅱ型原始細(xì)胞如果胞核已經(jīng)偏位、出現(xiàn)高爾基區(qū)、染色質(zhì)凝集則為早幼粒細(xì)胞。NEC計數(shù)是指不包括漿細(xì)胞、淋巴細(xì)胞、組織嗜堿細(xì)胞、巨噬細(xì)胞及所有有核紅細(xì)胞的骨髓有核細(xì)胞計數(shù)。FAB分類

－－AML分型標(biāo)準(zhǔn)M0（急性髓細(xì)胞白血病微小分化型）原始細(xì)胞≥90％（NEC），核仁明顯，無嗜天青顆粒及Auer小體，類似ALL-2型；髓過氧化物酶（MPO）及蘇丹黑B陽性＜3%，CD33或CD13等髓系標(biāo)志可呈（+）；通常淋巴系抗原為（—），但有時CD7+、TdT+；電鏡MPO陽性。M1（急性粒細(xì)胞白血病未分化型）未分化原粒細(xì)胞（I型+II型）≥90％（NEC），細(xì)胞為過氧化物酶染色（+）≥3%；M2（急性粒細(xì)胞白血病部分分化型）原粒細(xì)胞（I型+II型）占30%～89%（NEC），單核細(xì)胞＜20%，其他粒細(xì)胞＞10%。M3（急性早幼粒細(xì)胞白血?。?/p>

骨髓中以多顆粒的早幼粒細(xì)胞為主，此類細(xì)胞在非紅系細(xì)胞中≥30%。M4（急性粒-單核細(xì)胞白血?。?/p>

骨髓中原始細(xì)胞占非紅系細(xì)胞的30%以上，各階段粒細(xì)胞占30%～＜80%，各階段單核細(xì)胞＞20%。

M4Eo：除M4各特點外，嗜酸性粒細(xì)胞在非紅系細(xì)胞中≥5%。M5（急性單核細(xì)胞白血?。┕撬柙瓎魏?、幼單核≥30%（NEC）。如果原單核細(xì)胞（I型+II型）≥80%為M5a，＜80%為M5b。M6（急性紅白血?。┕撬柚杏准t細(xì)胞≥50%，非紅系細(xì)胞中原始細(xì)胞（I型+II型）≥30%。M7（急性巨核細(xì)胞白血病）

骨髓中原始巨核細(xì)胞≥30%。CD41，CD61，CD42陽性。FAB分類

－－不足

(1)按骨髓原始細(xì)胞比例≥0.30的診斷標(biāo)準(zhǔn),并非所有急性白血病均可得以診斷。某些白血病在其早期骨髓原始細(xì)胞<0.30(但?！?.20)由于存在有原發(fā)性白血病特征染色體核型異常如t(8;21)(q22;q22)或inv(16)(p13q22)而診斷為AL,有人把該類型AL稱之為寡原始細(xì)胞(oligoblastic)白血??；此外,某些AL骨髓原始細(xì)胞比例<0.30,而外周血原始細(xì)胞則≥0.30,亦有人把該類AL稱之為“外周血性白血病”。(2)并非所有AL均可按FAB標(biāo)準(zhǔn)確定其亞型，特別是治療相關(guān)性AML或骨髓增生性疾病(MPD)衍變的AML；(3)FAB分型可重復(fù)性較差：AL的FAB分型診斷可重復(fù)性為0.58-0.98，特別是M1與M2、M2與M4之間的鑒別，準(zhǔn)確的分型有賴于閱片者的經(jīng)驗，帶有一定的主觀性；(4)FAB分型未包括雙表型白血病、雙系列白血病等系列不明的白血?。?5)最為重要的是FAB分型忽略了對臨床治療策略制定、預(yù)后判斷等有重要指導(dǎo)意義的白血病細(xì)胞生物學(xué)特征

M3中t(15;17)(q22;q21)/PML-RARα，t(5;17)(q35;q21)/NPM-RARα，(11;17)(q13;q21)/NuMA-RARα患者為全反式維甲酸(ATRA)敏感，而t(11;17)(q23;q21)/PLZF-RARα則表現(xiàn)為ATRA耐藥；

所謂核心結(jié)合因子(CBF)白血病，包括t(8;21)(q22;q22)/AML1-ETO和t(16;16)(q13;q22)或inv(16)(P13;q22)/CBFB-MYH11)，大劑量鞏固強(qiáng)化化療臨床療效完全可以與干細(xì)胞移植(SCT)相媲美，現(xiàn)認(rèn)為初治的CBF白血病患者不考慮SCT。四、MICM分型1985-1986年FAB協(xié)作組邀請免疫學(xué)家和細(xì)胞遺傳學(xué)家共同提出了形態(tài)學(xué)、免疫學(xué)、細(xì)胞遺傳學(xué)（morphologic、immunologic、cytogenetic，MIC）的分類標(biāo)準(zhǔn)；80年代末至90年代初，隨著PCR等分子生物學(xué)技術(shù)的應(yīng)用，使白血病的診斷和分型邁入分子生物學(xué)水平，出現(xiàn)了MICM（形態(tài)學(xué)、免疫學(xué)、細(xì)胞遺傳學(xué)、基因分型）分型；但總的來說，由于MICM分型可操作性差而基本未被臨床采用。五、WHO分類1995年開始由美國血液病理學(xué)會（SH）和歐洲血液病理協(xié)會(EAHP)合作制訂，包括52位知名血液病理學(xué)家聯(lián)合組成一個指導(dǎo)委員會下設(shè)十個專題委員會分工起草

?另聘35位白血病和淋巴瘤方面的臨床專家，組成臨床咨詢委員會（CAC）1995-1997期間指導(dǎo)委員會成員與各專題委員會數(shù)次開會制定中的病種名稱和診斷標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行會商，以取得一致1997年3月完成初稿，舉行第一次SH和EAHP聯(lián)席會議進(jìn)行詳細(xì)討論1997年11月舉行CAC討論會，參加者為36位CAC成員WHO委員會成員以及SH和EAHP執(zhí)行委員會成員，會后經(jīng)過善后討論，于1999年初發(fā)表了CAC會議報告2001年由WHO國際癌癥研究暑以WHO腫瘤分類（藍(lán)皮書）系列書之一正式公布

1.血或骨髓原始粒（或單核）細(xì)胞≥20%，可診斷AML。

2.當(dāng)患者被證實有克隆性重現(xiàn)性細(xì)胞學(xué)異常:t(8;21)(q22;q22)/AML-ETO,t(15;17)(q22;q11-12)及其變異型,t(16;16)(p23;q11)或inv(16)(p13;q22)/CBFB-MYH11,11q23(MLL)異常時，即使原始細(xì)胞<20％，也應(yīng)診斷AML。

3.伴有多細(xì)胞系病態(tài)造血的AML及治療相關(guān)性AML和MDS，分別單獨(dú)劃分為獨(dú)立亞類。

WHO分類－－AML診斷標(biāo)準(zhǔn)：WHO分類

——AML亞型WHO將AML分為4個亞型：①具有特定細(xì)胞遺傳學(xué)異常的AML；②具有多系病態(tài)造血的AML；③治療相關(guān)的AML和MDS；④不另做分類的AML伴有重現(xiàn)性遺傳學(xué)異常AML AML伴有t(8;21)(q22;q22)，(AML1/ETO) AML伴有骨髓異常嗜酸粒細(xì)胞和inv(16)(p13;q22)或t(16;16)(p13;q22),(CBFβ/MYHII) APL伴有t(15;17)(q22;q12),(PML/RARα)及其變異型 AML伴有11q23(MLL)異常 伴有多系發(fā)育異常AML 繼發(fā)于MDS或MDS/MPD無先期MDS或MDS/MPD，但髓系的2個或2個以上系別中發(fā)育異常的細(xì)胞至少占該系的50%治療相關(guān)性AML和MDS 烷化劑相關(guān)型 拓?fù)洚悩?gòu)酶2抑制劑相關(guān)型（某些可為淋巴細(xì)胞型） 其他不另作分類的AML 微分化AML(M0) 無成熟跡象AML(M1) 有成熟跡象AML(M2) 急性粒單核細(xì)胞白血病(M4) 急性原始單核細(xì)胞/急性單核細(xì)胞白血病(M5a/M5b) 急性紅白血病（紅系/粒單系和純紅系白血?。?M6a/M6b) 急性巨核細(xì)胞白血病(M7) 急性嗜堿粒細(xì)胞白血病(ABL) 急性全髓增殖癥伴有骨髓纖維化 粒細(xì)胞肉瘤 非單一系別急性白血病WHO分類

－－先決條件1.白血病“原始細(xì)胞”的確定

“計數(shù)原始細(xì)胞要求分別分類May-GrunwaldGiemsa染色的血和骨髓片200和500個細(xì)胞，必要時作骨髓活檢核實。當(dāng)診斷AML而計算原始細(xì)胞的百分比時，除原始粒細(xì)胞外，急性原始單核細(xì)胞/單核細(xì)胞白血病和急性/慢性粒單核細(xì)胞白血病中的原始單核細(xì)胞和幼稚單核細(xì)胞，以及急性巨核白血病中的原始巨核細(xì)胞應(yīng)視為“原始細(xì)胞”。

在急性早幼粒細(xì)胞白血?。ˋPL）中，原始細(xì)胞則指異常早幼粒細(xì)胞。除在罕見的“純”紅白血病外，計數(shù)原始細(xì)胞時不包括紅系前體細(xì)胞（有核紅細(xì)胞），發(fā)育異常的小巨核細(xì)。2.白血病細(xì)胞起源系的確定

細(xì)胞化學(xué)染色仍然是常規(guī)方法，例如髓性過氧化酶（POX）、非特異性酯酶（NSE）及其氟化鈉抑制試驗等。細(xì)胞免疫表型的測定是確定其起源的重要依據(jù)，通常采用流式細(xì)胞儀，CD34、CD117、CD13、D33、CD15、CD41和CD61陽性應(yīng)當(dāng)是髓系細(xì)胞的金指標(biāo)。3.細(xì)胞遺傳學(xué)檢查時WHO分類亞型的重要內(nèi)容

主要方法有染色體檢查、逆轉(zhuǎn)錄多聚酶鏈?zhǔn)椒磻?yīng)（RT-PCR）以及熒光原位雜交（FISH）等。鑒于基因診斷在WHO分型中的重要性，建議對初診患者常規(guī)作染色體檢查，對具有特定染色體異常患者定期復(fù)查染色體、RT-PCR或FISH異?；虻谋磉_(dá)，以指導(dǎo)治療。WHO分類

－－各亞型的特點1.具有特定細(xì)胞遺傳學(xué)異常的AMLWHO分類中該亞型包含4種，目前對前3種的認(rèn)識較深入，他們約占AML的30%，一般都是初發(fā)病者。其中t(15;17)(q22;q12)(PML/RARα)和inv(16)(p13q22)或t(16;16)(p13;q22)(CBFβ/MYH11)的基因異常與其形態(tài)學(xué)特征密切相關(guān)，多數(shù)患者從顯微鏡觀察骨髓細(xì)胞形態(tài)即可預(yù)料其細(xì)胞遺傳學(xué)異常。尤其是它們在臨床上各有特點，特別對化療的治療反應(yīng)好，因此被認(rèn)為是真正的臨床-病理和基因?qū)W獨(dú)特的獨(dú)立性疾病。雖然11q23異常者的細(xì)胞形態(tài)常為粒單細(xì)胞或成熟單核細(xì)胞性，但具有這類細(xì)胞形態(tài)特征者對其基因異常不可能有任何程度的預(yù)見性。

值得注意的是，雖然該類亞型常為原發(fā)病者，但他們所累及的基因易被一些化療損傷，特別是拓?fù)洚悩?gòu)酶II抑制劑，而后者則為治療相關(guān)性AML。此時仔細(xì)的病史對鑒別診斷甚為重要。2.具有多系病態(tài)造血的AML大量實踐證實，MDS相關(guān)AML在臨床和細(xì)胞生物學(xué)特征方面具有重要的獨(dú)特意義，因此將具有多系病態(tài)造血的AML作為一種亞型。如果患者在診斷AML前（至少6個月）已有MDS/MPD，其診斷較容易，反之則較難。在臨床上，患者如有預(yù)后較好基因?qū)W改變且有病態(tài)造血者，后者并不影響其預(yù)后，同樣如有預(yù)后較差基因?qū)W改變且有病態(tài)造血者，其預(yù)后也未必更差。

考慮到實際和廣泛應(yīng)用方便，對于無先期MDS或MDS/MPD的AML患者的診斷則主要以形態(tài)學(xué)為主，即：無論AML前有無MDS病史，凡骨髓和血中原始細(xì)胞≥20%，二系或二系以上髓性細(xì)胞有病態(tài)造血，且這種病態(tài)細(xì)胞≥50%者即可診斷為具有多系病態(tài)造血的AML。3.治療相關(guān)的AML和MDS

烷化劑/放射治療相關(guān)AML（t-AML）和MDS(t-MDS)，通常在接受相關(guān)治療后4-7年發(fā)病。約2/3患者表現(xiàn)為MDS或具有多系病態(tài)造血的AML。臨床上常有5或7號染色體受累，且預(yù)后差。

t-AML中常見的基因?qū)W改變是涉及11q23或21q22的平衡易位，也有inv(16)(p13q22)或t(15;17)(q22;q12)的報道，后者異常在形態(tài)學(xué)和臨床特征方面更類似沒有細(xì)胞毒藥物治療而具有特定細(xì)胞遺傳學(xué)異常的AML。本型患者對化療的反應(yīng)和總生存率與具有同樣遺傳學(xué)異常而原發(fā)的AML（novoAML）類似。

拓?fù)洚悩?gòu)酶II抑制劑相關(guān)AML，此類患者常無明顯的MDS病史，AML發(fā)生時常有單核細(xì)胞增多，接觸相關(guān)拓?fù)洚悩?gòu)酶II抑制劑到AML發(fā)病較短，約6月至5年，中位2-3年。4.AML其他類型這類AML主要指不具以上各類分型標(biāo)準(zhǔn)而骨髓和血中原始細(xì)胞≥20%者?？紤]到多數(shù)血液學(xué)實驗室現(xiàn)有的條件以及臨床資料評估的可比較性，這類患者的分類仍然采用FAB的分類，即以形態(tài)學(xué)為主，當(dāng)然AML診斷的原始細(xì)胞的比例標(biāo)準(zhǔn)要符合WHO分類的要求。其中以下二型需特別說明：

4.1急性紅血病其特征是骨髓中紅系細(xì)胞的增生占優(yōu)勢，目前認(rèn)為它也是一個紅系惡性增生的異質(zhì)性疾病，特別當(dāng)紅系前驅(qū)細(xì)胞占多數(shù)而髓系比例甚少或缺無時，在FAB分類中不包括在AML的診斷中。該型又分二個亞型。一為急性紅系／髓系白血病，即紅系前驅(qū)細(xì)胞占全部骨髓有核細(xì)胞的50%以上，各階段有核紅細(xì)胞皆可見且伴有不同程度的核左移，髓系原始細(xì)胞至少占非紅系有核細(xì)胞的20%，相當(dāng)于FAB分型的AML-M6。其中某些病例可能同時符合具有多系病態(tài)造血的AML，后者簡易診斷為“具有多系病態(tài)造血的AML，急性紅白血病性”。

另一亞型則為“純紅血病”，其特征為骨髓中的原幼細(xì)胞僅限于紅系，且占有核細(xì)胞的80%和以上，髓性前去細(xì)胞的比例甚低。在有些患者中，其原始細(xì)胞的形態(tài)更早，甚至很難確的其系的性質(zhì)。該型患者甚似早年報道的“DiGuglielmo”病。4.2急性全髓增殖性疾病伴骨髓纖維化

本病屬預(yù)后差的AML之一，約占急性白血病的1%-2%。其主要特點是急性病程，骨髓和血中原始細(xì)胞≥20%，常伴有多系病態(tài)造血，原（幼）巨核細(xì)胞增生，且有程度不等的骨髓纖維化。WHO分類

－－與FAB的主要區(qū)別AL診斷標(biāo)準(zhǔn)改為原始細(xì)胞≥0.20,取消原FABMDS分型中的轉(zhuǎn)化中難治性貧血伴有原始細(xì)胞過多（RAEB-t）亞型；增加AL不能分型這一亞型①將t(8;21)(q22;q22)/AML-ETO，t(15;17)(q22;q11-12)及其變異型，t(16;16)(p23;q11)或inv(16)(p13;q22)/CBFB-MYH11,11q23(MLL)異常等有細(xì)胞/分子遺傳學(xué)特征的AML歸類為有常見細(xì)胞遺傳學(xué)異常的AML；②將伴多系增生異常的AML(有或無MDS病史)和治療/職業(yè)相關(guān)性AML單獨(dú)列出；③不能按上述②③分型的AML根據(jù)形態(tài)和免疫分型診斷為M0-M2、M4-M7（不包括原來的M2/t(8;21)、M3和M4Eo）或急性嗜堿粒細(xì)胞白血病、急性全髓增生癥伴骨髓纖維化、急性雙表型白血??；WHO分類

－－修訂的依據(jù)

原始細(xì)胞多少時可診斷AML?

FAB的標(biāo)準(zhǔn)是30%，但研究表明原始細(xì)胞20%-30%的患者（分型為RAEB-t）預(yù)后與原始細(xì)胞>30%者相似。因此一致同意診斷AML的原始細(xì)胞下限為20%，RAEB-t亞型應(yīng)予取消。應(yīng)將具有細(xì)胞遺傳學(xué)/分子遺傳學(xué)特征的AML確認(rèn)為獨(dú)立病種嗎？

AML中的某些特殊細(xì)胞遺傳學(xué)異常同時有特征性的形態(tài)學(xué)異常和獨(dú)特的臨床特點。除伴有t(15;17)的早幼粒細(xì)胞白血病/M3外，這些遺傳學(xué)異常與FAB亞型并不精確相合。經(jīng)過討論，病理學(xué)工作者同意有可能為這些疾病制定出形態(tài)學(xué)標(biāo)準(zhǔn)，病理學(xué)家能夠按照這些標(biāo)準(zhǔn)辨識或至少疑及這些疾病，進(jìn)而通過遺傳學(xué)分析加以確證。被界定的特殊類型有：1.AML伴有t(8;21)(q22;q22),AML1(CBFα)/ETO2．急性早幼粒細(xì)胞白血病(AML伴t(15;17)(q22;q11-12)及其變異型PML/RARα)3．AML伴有骨髓異常嗜酸粒細(xì)胞(inv(16)(p13q22)或t(16;16)(p13;q22).CBFβ/MYH11)4．AML伴有11q23(MLL)異常

有多系發(fā)育異常、有先期MDS史或先期治療史者應(yīng)否包括在AML分型之內(nèi)？

嚴(yán)重多系發(fā)育異常是指兩系或兩系以上的細(xì)胞有發(fā)育異常的特征，已經(jīng)證明有這樣表現(xiàn)的AML預(yù)后不良。與此類似，由MDS轉(zhuǎn)化而來的AML預(yù)后也差。繼發(fā)于烷化劑治療的治療相關(guān)白血病明顯不同于原發(fā)性急性白血病，它們伴有特征性的細(xì)胞遺傳學(xué)異常[3q-,-5,5q-,-7,7q-,+8,+9,11q-,12p-,-18,-19,20q-,+21,t(1;7),t(2;11)以及復(fù)雜核型異常]，預(yù)后不良，并經(jīng)常表現(xiàn)為多系發(fā)育異常，或先期有增生低下狀態(tài)伴有類似于MDS的多系發(fā)育異常。類似的細(xì)胞遺傳學(xué)異常也常見于無先期治療史的MDS或原發(fā)性急性白血病，特別是老年患者，提示所有這些疾病反映著相似的基因損傷，后者可以是環(huán)境因素造成的，或是醫(yī)源性的。

急性白血病診斷時有多系發(fā)育異常，有MDS史或者先期烷化劑治療史，均為不良預(yù)后因素，可能反映著共同的發(fā)病機(jī)制。因此認(rèn)為多系病態(tài)造血、MDS病史以及烷化劑治療史應(yīng)納入AML分型。

應(yīng)用拓?fù)洚悩?gòu)酶II抑制劑（表臼毒素和阿霉素）治療也可伴發(fā)繼發(fā)性白血病，通常為髓系白血病，但也可為淋巴細(xì)胞白血病，其細(xì)胞遺傳學(xué)異常多為原發(fā)AML相關(guān)性，最常見的易位為11q23（MLL），但偶爾也可見t（8；21），inv（16）或t（15；17）。這些患者不同于烷化劑相關(guān)繼發(fā)性白血病，在分類中也應(yīng)予以單列。六、進(jìn)展近年來，在AML患者中已鑒定出多種體細(xì)胞獲得性突變及基因異常表達(dá)，包括MLL基因部分串聯(lián)重復(fù)（PTD），F(xiàn)LT3基因內(nèi)部串聯(lián)重復(fù)（ITD）或酪氨酸激酶結(jié)構(gòu)域（TKD）突變，NPM1，CEBPA，NRAS和WT1。其中部分突變基因和異常表達(dá)基因已成為具有評估預(yù)后相關(guān)性的分子標(biāo)志物，可能成為AML新的分類因素。NPM1基因突變2005年，意大利Falini研究小組發(fā)現(xiàn)胞漿移位的NPM1基因在第12號外顯子發(fā)生突變。NPM1是一種體內(nèi)蘊(yùn)含豐富、高保守的、編碼核質(zhì)穿梭的核磷蛋白，對多種細(xì)胞生物過程起作用。在CN-AML中，NPM1突變率為45％到62％，是突變最為頻繁的基因。NPM1突變的CN-AML患者表現(xiàn)許多臨床特征：女性多見；骨髓原始細(xì)胞數(shù)、乳酸脫氫酶水平、白細(xì)胞和血小板數(shù)均高；CD33表達(dá)較高，CD34表達(dá)降低或缺如。大約40％NPM1突變者伴有FLT3-ITD陽性。引人注意的是來自四個相對較大的獨(dú)立研究組通過多于250例患者的研究顯示，NPM1突變?yōu)楠?dú)立的預(yù)后良好因素，尤其在NPM1突變而不伴FLT3-ITD陽性Dohner,H.Hematology2007;2007:412-419Figure.TreatmentresultsaccordingtothecombinedNPM1andFLT3ITDmutationstatusFLT3基因突變酪氨酸受體FLT3及其配體在造血祖細(xì)胞的早期增殖分化階段起重要作用。體細(xì)胞突變導(dǎo)致FLT3組成激活發(fā)生在兩個受體功能區(qū)：跨膜區(qū)（JM）和TKD區(qū)。28％-34％CN-AML患者出現(xiàn)長度和位點不同的串聯(lián)重復(fù)突變（ITDs），ITDs突變發(fā)生在JM區(qū)域具有重要的自磷酸化作用。11％-14％的CN-AML患者存在TKD的點突變。多個研究小組報道在CN-AML的FLT3-ITD陽性者較FLT3-ITD陰性者預(yù)后不良，EFS、RFS和OS存在差異。最近更多數(shù)據(jù)證實等位基因突變水平的變化對預(yù)后有直接影響。FLT3-TKD陽性對預(yù)后影響仍在討論中。由于FLT3組合激活突變具有預(yù)后相關(guān)性，已成為分子靶向治療中極具魅力的靶點。目前，幾種FLT3分子抑制劑已應(yīng)用在臨床治療不同階段，如來他替尼（CEP-701）、坦度替尼(MLN518)、米哚妥林（PKC412）。CEBPA基因突變轉(zhuǎn)錄因子CEBPA是一類介導(dǎo)種系的特異性和多能前體細(xì)胞分化為成熟中性粒細(xì)胞的轉(zhuǎn)錄因子。主要發(fā)現(xiàn)在CN-AML和9號染色體長臂缺失患者中CEBPA突變者的CR期，無復(fù)發(fā)生存率（RFS）和OS均長于野生型者。四個獨(dú)立研究組報道結(jié)果顯示，CEBPA突變者預(yù)后良好。C-KIT基因突變C-KIT突變是核心結(jié)合因子AML（CBF-AML）患者中常見的突變基因，突變率約為46%。多個研究組分析，提示KIT基因突變是CBF-AML患者的不良預(yù)后因素。在t（8;21）AML，C-KIT突變患者均表現(xiàn)出較短的EFS、RFS，復(fù)發(fā)率升高，OS縮短。Cairoli,R.etal.Blood2006;107:3463-3468Figure2.Kaplan-Meierplotsshowingrelapseincidenceofpatientswitht(8;21)MLL基因突變MLL基因部分串聯(lián)重復(fù)（MLL-PTD）是第一個被發(fā)現(xiàn)的影響CN-AML患者預(yù)后的突變基因，其突變率為5％-11％。MLL-PTD陽性者比MLL-PTD陰性者具有較短的CR期、RFS和EFS。WT1基因突變King-Underwood和Pritchard-Jones在1998年首次報道了Wilms腫瘤基因（WT1）突變。WT1基因與造血前體細(xì)胞和粒-單核細(xì)胞分化直接相關(guān)，當(dāng)WT1基因突變時即促進(jìn)細(xì)胞增殖又阻止細(xì)胞分化。CN-AML患者WT1突變率為10％。最近的報道，WT1突變可致誘導(dǎo)治療失敗、與CN-AML患者的化療耐藥相關(guān)，是預(yù)后不良的標(biāo)志之一?；蜻^度表達(dá)除了基因突變之外，特殊基因的異常表達(dá)也許是另一個評估預(yù)后的影響因子。目前，具有不良預(yù)后的過度表達(dá)基因包括：EcotropicViralIntegration-1(EVI-1),BrainandLeukemiaCytoplasmicGene(BAALC),meningioma-1gene(MN1)andEts-relatedgene(ERG)結(jié)語WHO分類，將形態(tài)學(xué)、生物學(xué)和遺傳學(xué)信息融合，代表著我們認(rèn)定和處理獨(dú)特疾病能力上的一個重要進(jìn)展。在我國，WHO分類正處于推廣應(yīng)用階段；新的分子機(jī)制的探索，將進(jìn)一步完善現(xiàn)行的WHO分類體系。WHO分類下的骨髓細(xì)胞學(xué)檢查形態(tài)學(xué)檢查仍是白血病分型的基礎(chǔ)細(xì)胞化學(xué)染色技術(shù)在白血病診斷與鑒別診斷中具有重要價值，需進(jìn)一步完善綜合利用流式細(xì)胞技術(shù)等進(jìn)行免疫分型應(yīng)能根據(jù)特征性的形態(tài)學(xué)異常和獨(dú)特的臨床特點，提示某些可能的遺傳學(xué)異常加強(qiáng)實驗室與臨床科室的交流病例臨床資料：男，63歲，面色蒼白3月，皮膚瘀斑10天。

PE：面色蒼白，四肢可見散在性出血瘀斑、瘀點，淺表淋巴結(jié)未及，胸骨扣痛陰性，肝肋下未及，脾肋下1cm，質(zhì)中無壓痛。血常規(guī)：WBC3.1×109/L，RBC2.2×1012/L，HGB70g/L,Plt12×109/L。外周血涂片：淋巴23％，單核4％，分葉48％，桿狀3％，原始粒細(xì)胞22％骨髓象:有核細(xì)胞增生明顯活躍，紅系細(xì)胞增生占39％，可見幼紅細(xì)胞核碎裂核畸形改變，并有類巨幼細(xì)胞變。粒系細(xì)胞增生，成熟粒細(xì)胞嗜堿并有空泡，部分細(xì)胞核分葉過少，不分葉呈假性Pelger-Huet畸形，原始粒細(xì)胞＋早幼粒細(xì)胞占17％，可見Auer小體，全片巨核細(xì)胞45個，可見淋巴樣小巨核細(xì)胞，部分巨核細(xì)胞分葉過多。問題按FAB分類標(biāo)準(zhǔn)，診斷如何？按WHO分類標(biāo)準(zhǔn)，診斷如何？應(yīng)完善什么檢查？ThankYou第一節(jié)活塞式空壓機(jī)的工作原理第二節(jié)活塞式空壓機(jī)的結(jié)構(gòu)和自動控制第三節(jié)活塞式空壓機(jī)的管理復(fù)習(xí)思考題單擊此處輸入你的副標(biāo)題，文字是您思想的提煉，為了最終演示發(fā)布的良好效果，請盡量言簡意賅的闡述觀點。第六章活塞式空氣壓縮機(jī)

piston-aircompressor壓縮空氣在船舶上的應(yīng)用：

1.主機(jī)的啟動、換向；

2.輔機(jī)的啟動；

3.為氣動裝置提供氣源；

4.為氣動工具提供氣源；

5.吹洗零部件和濾器。

排氣量:單位時間內(nèi)所排送的相當(dāng)?shù)谝患壩鼩鉅顟B(tài)的空氣體積。單位：m3/s、m3/min、m3/h第六章活塞式空氣壓縮機(jī)

piston-aircompressor空壓機(jī)分類：按排氣壓力分：低壓0.2～1.0MPa；中壓1～10MPa；高壓10～100MPa。按排氣量分：微型<1m3/min；小型1～10m3/min；中型10～100m3/min；大型>100m3/min。第六章活塞式空氣壓縮機(jī)

piston-aircompressor第一節(jié)活塞式空壓機(jī)的工作原理容積式壓縮機(jī)按結(jié)構(gòu)分為兩大類：往復(fù)式與旋轉(zhuǎn)式兩級活塞式壓縮機(jī)單級活塞壓縮機(jī)活塞式壓縮機(jī)膜片式壓縮機(jī)旋轉(zhuǎn)葉片式壓縮機(jī)最長的使用壽命-

----低轉(zhuǎn)速（1460RPM），動件少（軸承與滑片），潤滑油在機(jī)件間形成保護(hù)膜，防止磨損及泄漏，使空壓機(jī)能夠安靜有效運(yùn)作；平時有按規(guī)定做例行保養(yǎng)的JAGUAR滑片式空壓機(jī)，至今使用十萬小時以上，依然完好如初，按十萬小時相當(dāng)于每日以十小時運(yùn)作計算，可長達(dá)33年之久。因此，將滑片式空壓機(jī)比喻為一部終身機(jī)器實不為過?；?葉)片式空壓機(jī)可以365天連續(xù)運(yùn)轉(zhuǎn)并保證60000小時以上安全運(yùn)轉(zhuǎn)的空氣壓縮機(jī)1.進(jìn)氣2.開始壓縮3.壓縮中4.排氣1.轉(zhuǎn)子及機(jī)殼間成為壓縮空間，當(dāng)轉(zhuǎn)子開始轉(zhuǎn)動時，空氣由機(jī)體進(jìn)氣端進(jìn)入。2.轉(zhuǎn)子轉(zhuǎn)動使被吸入的空氣轉(zhuǎn)至機(jī)殼與轉(zhuǎn)子間氣密范圍，同時停止進(jìn)氣。3.轉(zhuǎn)子不斷轉(zhuǎn)動，氣密范圍變小，空氣被壓縮。4.被壓縮的空氣壓力升高達(dá)到額定的壓力后由排氣端排出進(jìn)入油氣分離器內(nèi)。4.被壓縮的空氣壓力升高達(dá)到額定的壓力后由排氣端排出進(jìn)入油氣分離器內(nèi)。1.進(jìn)氣2.開始壓縮3.壓縮中4.排氣1.凸凹轉(zhuǎn)子及機(jī)殼間成為壓縮空間，當(dāng)轉(zhuǎn)子開始轉(zhuǎn)動時，空氣由機(jī)體進(jìn)氣端進(jìn)入。2.轉(zhuǎn)子轉(zhuǎn)動使被吸入的空氣轉(zhuǎn)至機(jī)殼與轉(zhuǎn)子間氣密范圍，同時停止進(jìn)氣。3.轉(zhuǎn)子不斷轉(zhuǎn)動，氣密范圍變小，空氣被壓縮。螺桿式氣體壓縮機(jī)是世界上最先進(jìn)、緊湊型、堅實、運(yùn)行平穩(wěn)，噪音低，是值得信賴的氣體壓縮機(jī)。螺桿式壓縮機(jī)氣路系統(tǒng)：

A

進(jìn)氣過濾器

B

空氣進(jìn)氣閥

C

壓縮機(jī)主機(jī)

D

單向閥

E

空氣/油分離器

F

最小壓力閥

G

后冷卻器

H

帶自動疏水器的水分離器油路系統(tǒng)：

J

油箱

K

恒溫旁通閥

L

油冷卻器

M

油過濾器

N

回油閥

O

斷油閥冷凍系統(tǒng)：

P

冷凍壓縮機(jī)

Q

冷凝器

R

熱交換器

S

旁通系統(tǒng)

T

空氣出口過濾器螺桿式壓縮機(jī)渦旋式壓縮機(jī)

渦旋式壓縮機(jī)是20世紀(jì)90年代末期開發(fā)并問世的高科技壓縮機(jī)，由于結(jié)構(gòu)簡單、零件少、效率高、可靠性好，尤其是其低噪聲、長壽命等諸方面大大優(yōu)于其它型式的壓縮機(jī)，已經(jīng)得到壓縮機(jī)行業(yè)的關(guān)注和公認(rèn)。被譽(yù)為“環(huán)保型壓縮機(jī)”。由于渦旋式壓縮機(jī)的獨(dú)特設(shè)計，使其成為當(dāng)今世界最節(jié)能壓縮機(jī)。渦旋式壓縮機(jī)主要運(yùn)動件渦卷付，只有磨合沒有磨損，因而壽命更長，被譽(yù)為免維修壓縮機(jī)。

由于渦旋式壓縮機(jī)運(yùn)行平穩(wěn)、振動小、工作環(huán)境安靜，又被譽(yù)為“超靜壓縮機(jī)”。

渦旋式壓縮機(jī)零部件少，只有四個運(yùn)動部件,壓縮機(jī)工作腔由相運(yùn)動渦卷付形成多個相互封閉的鐮形工作腔，當(dāng)動渦卷作平動運(yùn)動時，使鐮形工作腔由大變小而達(dá)到壓縮和排出壓縮空氣的目的?；钊娇諝鈮嚎s機(jī)的外形第一節(jié)活塞式空壓機(jī)的工作原理一、理論工作循環(huán)（單級壓縮）工作循環(huán)：4—1—2—34—1吸氣過程

1—2壓縮過程

2—3排氣過程第一節(jié)活塞式空壓機(jī)的工作原理一、理論工作循環(huán)（單級壓縮）

壓縮分類：絕熱壓縮：1—2耗功最大等溫壓縮：1—2''耗功最小多變壓縮：1—2'耗功居中功＝P×V（PV圖上的面積）加強(qiáng)對氣缸的冷卻，省功、對氣缸潤滑有益。二、實際工作循環(huán)（單級壓縮）1.不存在假設(shè)條件2.與理論循環(huán)不同的原因：1）余隙容積Vc的影響Vc不利的影響—?dú)埓娴臍怏w在活塞回行時，發(fā)生膨脹，使實際吸氣行程（容積）減小。Vc有利的好處—

（1）形成氣墊，利于活塞回行；（2）避免“液擊”（空氣結(jié)露）；（3）避免活塞、連桿熱膨脹，松動發(fā)生相撞。第一節(jié)活塞式空壓機(jī)的工作原理表征Vc的參數(shù)—相對容積C、容積系數(shù)λv合適的C：低壓0.07-0.12

中壓0.09-0.14

高壓0.11-0.16

λv＝0.65—0.901）余隙容積Vc的影響C越大或壓力比越高，則λv越小。保證Vc正常的措施：余隙高度見表6-1壓鉛法—保證要求的氣缸墊厚度2.與理論循環(huán)不同的原因：二、實際工作循環(huán)（單級壓縮）第一節(jié)活塞式空壓機(jī)的工作原理2）進(jìn)排氣閥及流道阻力的影響吸氣過程壓力損失使排氣量減少程度，用壓力系數(shù)λp表示：保證措施：合適的氣閥升程及彈簧彈力、管路圓滑暢通、濾器干凈。λp

（0.90-0.98）2.與理論循環(huán)不同的原因：二、實際工作循環(huán)（單級壓縮）