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文檔簡(jiǎn)介

阿卡波糖研究新進(jìn)展1.阿卡波糖與IGT2.阿卡波糖與心血管事件3.阿卡波糖作為聯(lián)合用藥的應(yīng)用1整理ppt阿卡波糖的結(jié)構(gòu)和作用機(jī)理阿卡波糖為一假性四糖,其結(jié)構(gòu)中含有環(huán)己六醇、氨基糖及兩分子右旋葡萄糖。2整理ppt●有效——降糖●依從性好——避免不良反應(yīng)●安全——單藥使用少發(fā)生低血糖

阿卡波糖目前已成為重要的口服治療2型糖尿病藥物之一。3整理ppt其作用機(jī)制不同于其他口服降糖藥物●抑制腸壁上α-糖苷酶,延緩碳水化合物、多糖分解為葡萄糖,使腸道吸收緩慢從而降低血糖●不刺激胰島素的分泌,減低胰島素的需要量,可提高胰島素的敏感性4整理ppt阿卡波糖作用機(jī)理阿卡波糖5整理ppt阿卡波糖:抑制糖的分解延緩糖的吸收競(jìng)爭(zhēng)性抑制

-糖苷酶減緩葡萄糖吸收入血餐后血糖峰值降低6整理ppt阿卡波糖延緩葡萄糖的吸收碳水化合物十二指腸空腸回腸無(wú)阿卡波糖使用阿卡波糖

空腸回腸空腸回腸無(wú)阿卡波糖使用阿卡波糖碳水化合物吸收碳水化合物7整理ppt阿卡波糖延緩碳水化合物的吸收

8整理ppt高血糖\高游離脂肪酸α–糖苷酶抑制劑線(xiàn)粒體O2-PKCNF-κBNDAPH氧化酶iNOSeNOSO2-NOPeroxynitrite(過(guò)氧化亞硝酸鹽,ONOO-)粘附分子促炎細(xì)胞因子DNA損害PARP↑GAPDH↓Nitrotyrosine硝基酪氨酸肌肉脂肪細(xì)胞胰島素抵抗內(nèi)皮細(xì)胞內(nèi)皮功能失調(diào)β–細(xì)胞胰島素生成/分泌缺陷AntonioCeriello,ATVB.2004;24:816AntonioCeriello,EASD2004/CamilloGolgilecture磷酸甘油醛脫氫酶聚合酶9整理ppt阿卡波糖與IGT

10整理ppt代謝綜合征肥胖/超重高血壓脂代謝紊亂高血糖IGT2型糖尿病大血管并發(fā)癥微血管并發(fā)癥11整理ppt餐后高血糖形成研究熱點(diǎn)之一1.提高糖尿病確診率和知曉率2.關(guān)注IGT人群糖尿病前期-預(yù)防糖尿病IGT人群心血管風(fēng)險(xiǎn)增高-預(yù)防大血管病變降低死亡風(fēng)險(xiǎn)3.更新控制血糖的概念---持續(xù)控制全天平穩(wěn)強(qiáng)化治療12整理ppt阿卡波糖單藥治療有效平穩(wěn)餐后血糖作者n劑量(mg/day)治療周期(weeks)餐后血糖降值(mg/dL)Hascheu.Mertes50300104-91Hoffmannu.Spengler6330024-40Lindstrometal.7530024-52Braunetal.8630024-58Coniffetal.12230016-76Hoffmannu.Spengler5830024-40Hottaetal.3730024-65Hanefeldetal.9430024-53Coniffetal.12960024-49Chiassonetal.67150-60052-81Coniffetal.89150-90024-50Meanfromallstudies±SD-54±15.813整理ppt單劑使用阿卡波糖,考察血糖波動(dòng)情況74±470±3舒張壓(mmHg)133±4119±5收縮壓(mmHg)67±363±2心率(次/分)92.8±1.195.4±2.1臀圍(cm)93.72.184.9±4.4腰圍(cm)66.8±2.762.4±4.1體重(kg)26.9±0.823.3±0.9BMI(kg/m2)

51.0±2.146.5±1.2年齡(歲)12(6:6)14(7:7)性別(男:女)糖尿病對(duì)照變量Shimabukuro,M.etal.JClinEndocrinolMetab.2005Dec20;[Epubaheadofprint]

隔夜禁食后進(jìn)食試驗(yàn)餐總熱量450kcal蛋白質(zhì)15.3%脂肪33.3%碳水化合物

51.4%

進(jìn)食前服用100mg阿卡波糖或安慰劑測(cè)定0、30、60、90、120、180、240分血糖測(cè)定前臂血流情況14整理ppt臨床研究證實(shí):阿卡波糖降低T2DM餐后血糖峰值,同時(shí)減小血糖波動(dòng),改善血管內(nèi)皮功能Shimabukuro,M.etal.JClinEndocrinolMetab.2005Dec20*與2型糖尿病+試驗(yàn)餐組相比,P<0.01時(shí)間(分鐘)**0510152025303540450120240前臂血流(ml/min100ml)正常對(duì)照:安慰劑+試驗(yàn)餐2型糖尿?。喊参縿囼?yàn)餐2型糖尿?。喊⒖úㄌ牵囼?yàn)餐15整理ppt阿卡波糖:降低IGT人群心血管事件發(fā)生率91%

p=0.0226心肌梗死34%

p=0.0059高血壓49%

p=0.0326任一心血管事件ChiassonJLetal.JAMA.2003Jul23;290(4):486-94.STOPNIDDM16整理ppt

阿卡波糖:降低IGT人群心血管事件首次發(fā)生率累積發(fā)生率(%)043215隨機(jī)分組后的時(shí)間阿卡波糖?安慰劑543210Logrankp=0.04ChiassonJLetal.JAMA2003;290(4):486–94STOPNIDDM3年阿卡波糖藥物干預(yù),IGT人群中發(fā)生2型糖尿病的相對(duì)危險(xiǎn)下降35.8%17整理pptMeRIA7

STENO和PROactive

研究的基線(xiàn)情況比較MeRIA7

阿卡波糖組STENO-2強(qiáng)化組Proactive匹格列酮組一級(jí)預(yù)防一級(jí)預(yù)防二級(jí)預(yù)防HbA1c(%)8.486.57.8空腹血糖(mg/dL)193.1190145.8甘油三酯(mg/dL)215.1150159體重(kg)81.3--87.6BMI(kg/m2)28.8--30.7診斷糖尿病時(shí)間(月)76.5--96收縮壓(mmHg)139.5140143.5研究結(jié)束時(shí),干預(yù)組與對(duì)照組HbA1c差值(%)8.48-7.91=0.579.0-7.9=1.17.5-6.9=0.6HanefeldMetal.EurHeartJ.2004;25(1):10-6UKPDS34.Lancet.1998;352:854-86518整理ppt阿卡波糖對(duì)2型糖尿病患者外周血單個(gè)核細(xì)胞

NF-kB

結(jié)合活性的影響Visit1:治療前Visit2:治療后8周f餐前水平p餐后水平RudofskyGetal.HormMetabRes2004;36:1-9安慰劑組阿卡波糖組19整理pptRudowskyGetal,HormMetabolResearch2004;36:630-638臨床研究證實(shí):阿卡波糖改善餐后高血糖,降低NF-kB的活性

0—50—100—150P=0.045初訪(fǎng)再訪(fǎng)再訪(fǎng)初訪(fǎng)[%]安慰劑阿卡波糖NF-kB活性20整理ppt阿卡波糖干預(yù)IGT個(gè)體對(duì)hs-CRP的影響例數(shù)時(shí)間(周)C-反應(yīng)蛋白水平(mg/L)安慰劑組300

5.25(4.60-5.80)16

5.05(4.60-6.00)阿卡波糖組300

5.35(4.40-6.60)16

4.90(4.40-5.50)阿卡波糖組與安慰劑相比,p<0.01陸菊明等,中華內(nèi)分泌代謝雜志;2003;19(4):阿卡波糖(150mg/d)16周21整理pptCRP與代謝綜合征C反應(yīng)蛋白是機(jī)體防御分子受其他炎癥因子(白介素IL-6IL-1BIL-8TNF-a)調(diào)控,與IL-6關(guān)系最密切CRP通過(guò)下列機(jī)制促代謝綜合征發(fā)展:1.刺激單核細(xì)胞釋放IL-6IL-1TNF-a,介導(dǎo)內(nèi)皮細(xì)胞產(chǎn)生單核細(xì)胞趨化蛋白-1(MCP-1)內(nèi)皮細(xì)胞黏附分子2.抑制內(nèi)皮型一氧化氮合酶活性降低NO所致血管擴(kuò)張3.促TNF-a釋放干擾胰島素早期信號(hào)傳導(dǎo)抑制脂肪合成增加脂肪分解和PAI-1分泌抑制GLUT4PPAR-r的表達(dá)22整理ppt阿卡波糖降低心血管事件危險(xiǎn)性阿卡波糖顯著降低IGT人群的2型糖尿病發(fā)病危險(xiǎn)ChiassonJLetal.Lancet2002;59(9323):2072-7平均治療時(shí)間3.3年以單次OGTT陽(yáng)性

為標(biāo)準(zhǔn)

以連續(xù)2次OGTT陽(yáng)性

為標(biāo)準(zhǔn)24.8%(p=0.0015)35.8%(p=0.0017)23STOPNIDDM23整理ppt6家中心,歷時(shí)3年,前瞻性的研究中國(guó)第一個(gè)藥物干預(yù)IGT的臨床試驗(yàn)全球第一個(gè)全面比較阿卡波糖和二甲雙胍干預(yù)IGT、預(yù)防糖尿病作用的研究楊文英等,中華內(nèi)分泌代謝雜志,2001,17(6);131-134中國(guó)IGT干預(yù)研究24整理pptIGT進(jìn)展為2型糖尿病的年轉(zhuǎn)變率阿卡波糖150mg/d+飲食\運(yùn)動(dòng)鍛煉二甲雙胍750mg/d+飲食\運(yùn)動(dòng)鍛煉飲食\運(yùn)動(dòng)鍛煉對(duì)照組11.9%8.2%4.1%2%楊文英等,中華內(nèi)分泌代謝雜志,2001,17(6);131-134321例IGT25整理ppt阿卡波糖87.8%二甲雙胍76.8%

飲食運(yùn)動(dòng)43%NS阿卡波糖顯著降低糖尿病發(fā)病相對(duì)危險(xiǎn)楊文英等,中華內(nèi)分泌代謝雜志,2001,17:131-13426整理ppt阿卡波糖與心血管事件27整理ppt阿卡波糖與心血管危險(xiǎn)因素心血管危險(xiǎn)因素阿卡波糖作用特點(diǎn)高血糖/餐后血糖峰值下降胰島素抵抗 改善(NGT/IGT/DM)甘油三酯 下降LDL-膽固醇 下降HDL-膽固醇升高血壓預(yù)防高血壓降低血壓(收縮/舒張)體重 下降或不增加纖溶/凝血機(jī)制異常 改善血管炎癥 有益交感神經(jīng)興奮性下降增齡中老年患者尤其適用28整理pptSTOP-NIDDM阿卡波糖降低心血管風(fēng)險(xiǎn)91%

p=0.0226心肌梗塞34%

p=0.0059高血壓49%

p=0.0326任一心血管事件29ChiassonJLetal.JAMA.2003Jul23;290(4):486-94.29整理ppt臨床研究證實(shí):阿卡波糖

改善餐后高血糖,降低纖維蛋白原水平阿卡波糖與安慰劑的差異(delta)TschoepeD,ADA2004纖維蛋白原濃度(mg/dl)—140—120—100—80—60—40—20

0空腹血糖餐后2小時(shí)血糖P=0.013P=0.13-137.3-73.330整理ppt改善纖維蛋白原水平,保護(hù)心血管YuichiShinodaetal.MetabolismClinicalandExperimental55(2006)935–93931整理ppt早期干預(yù)--STOP-NIDDM阿卡波糖顯著降低IGT個(gè)體的2型糖尿病和心血管事件發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)安慰劑t.i.d.(n=715)阿卡波糖100mgt.i.d.(n=714)–1036612182430時(shí)間(月)1234567891011121314隨訪(fǎng)安慰劑n=1,429Placebo60終止隨訪(fǎng)3個(gè)月安慰劑ChiassonJLetal.DiabetesCare;2001(10):1720-532整理pptSTOP-NIDDMMeRIAIGT人群2型糖尿病心肌梗塞91%68%任一心血管事件49%41%阿卡波糖干預(yù)效果薈萃性分析--MeRIA薈萃分析7項(xiàng)隨機(jī)、雙盲、安慰劑對(duì)照的阿卡波糖干預(yù)研究每項(xiàng)研究至少納入50例2型糖尿病患者最短治療時(shí)間為336天阿卡波糖組平均治療時(shí)間為403天,安慰劑組為412天阿卡波糖:循證醫(yī)學(xué)證實(shí)針對(duì)IGT和2型糖尿病患者均具有心血管收益的口服降糖藥物33整理ppt進(jìn)行分析的基礎(chǔ)要求7項(xiàng)隨機(jī)、雙盲、安慰劑作為對(duì)照的阿卡波糖干預(yù)研究每項(xiàng)研究至少納入50例2型糖尿病患者最短治療時(shí)間為336天阿卡波糖組平均治療時(shí)間為403天,安慰劑組為412天2004年1月在《歐洲心臟雜志》發(fā)表MeRIA7薈萃分析Meta-analysisofRiskImprovementeventunderAcarboseHanefeldMetal.EurHeartJ.2004,25:10-16.34整理ppt阿卡波糖:降低T2DM患者心血管事件發(fā)生率HanefeldMetal.EurHeartJ.2004Jan;25(1):10-6.–70–60–50–40–30–20–100發(fā)病危險(xiǎn)(%)心肌梗死任一心血管事件-35%-64%P=0.012P=0.006135整理pptSTOP-NIDDM

頸動(dòng)脈中膜厚度的研究--德國(guó)一個(gè)中心

阿卡波糖組57例,安慰劑組60例,隨訪(fǎng)4年

B超檢測(cè)頸動(dòng)脈中膜厚度

(雙側(cè)檢測(cè),計(jì)算其平均值)

阿卡波糖組安慰劑組P值平均IMT厚度變化0.020.050.035最大IMT厚度變化0.020.04>0.0536整理ppt阿卡波糖顯著降低IGT人群平均IMT厚度平均IMT厚度增加值(mm)P=0.027M.Hanefeldetal.Stroke.2004;35:1073-1078

平均干預(yù)時(shí)間為3.9年日治療劑量為300mg/天STOPNIDDM37整理ppt小而密LDL與不穩(wěn)定性動(dòng)脈粥樣硬化斑塊小而密LDLS-DLDL內(nèi)皮血管腔內(nèi)膜泡沫細(xì)胞生長(zhǎng)因子金屬蛋白酶單核細(xì)胞巨噬細(xì)胞粘附分子

細(xì)胞因子細(xì)胞增殖

基質(zhì)降解不穩(wěn)定性斑塊

氧化

LDLMCP-1RossR.NEnglJMed1999;340:115-126.38整理ppt阿卡波糖可改善低密度脂蛋白引起的動(dòng)脈粥樣硬化YuichiShinodaetal.MetabolismClinicalandExperimental55(2006)935–93939整理ppt阿卡波糖治療組前后比較YuichiShinodaetal.MetabolismClinicalandExperimental55(2006)935–93940整理pptAcarboseinthepreventionofcardiovasculardiseaseinsubjects

withimpairedglucosetoleranceandtype2diabetesmellitus

SophieDelorme1andJean-LouisChiasson

41整理ppt高血壓增加2型糖尿病并發(fā)癥的危險(xiǎn)高血壓糖尿病患者與血壓正常糖尿病患者相比:顯著增加了糖尿病相關(guān)性死亡危險(xiǎn),特別是由心血管事件所致的死亡(高血壓較正常血壓患者的優(yōu)勢(shì)比為1.82)顯著上升心肌梗塞、心絞痛、中風(fēng)、截肢等主要并發(fā)癥發(fā)病率(高血壓較正常血壓患者的優(yōu)勢(shì)比為1.56)HypertensioninDiabatesStudyGroup.HDS.JHypertens1993;11:319-25.42整理ppt糖尿病高血壓患者與正常血壓非糖尿

病患者相比的心血管事件相對(duì)危險(xiǎn)性壓患者危險(xiǎn)性非糖尿病正常血糖尿病患者危險(xiǎn)性增加為2倍糖尿病高血壓患者危險(xiǎn)性增加為4倍參考文獻(xiàn):HypertensioninDiabetesStudy(HDS),JHypertens.1993;11:319-325.心血管事件相對(duì)危險(xiǎn)性43整理ppt在MRFIT平均12年的隨訪(fǎng)后,不同收縮壓水平

糖尿病與非糖尿病男性的心血管死亡率每萬(wàn)病人年的心血管死亡率參考文獻(xiàn):StamlerJDlabaterCare1993;16:434-444≥mmhg糖尿病非糖尿病44整理ppt顯著降低收縮壓ChiassonJL,JosseRG,GomisR,HanefeldM,Acarbosetreatmentandtheriskofcardiovasculardiseaseandhypertensioninpatientswithimpairedglucosetolerance:theSTOPNIDDMtrial.JAMA2003;290:486–94.收縮壓自基線(xiàn)值的改變(mm/mg)45整理ppt舒張壓的改變ChiassonJL,JosseRG,GomisR,HanefeldM,Acarbosetreatmentandtheriskofcardiovasculardiseaseandhypertensioninpatientswithimpairedglucosetolerance:theSTOPNIDDMtrial.JAMA2003;290:486–94.舒張壓自基線(xiàn)值的改變(mm/mg)46整理ppt阿卡波糖作為聯(lián)合治療藥物的應(yīng)用47整理ppt阿卡波糖與賴(lài)脯胰島素的聯(lián)合使用血糖AUC0-240分(mmol.min/L)胰島素AUC0-240分(μUl.min/ml)HermannsN,,etal.ExpClinEndocrinolDiabetes.2004Jun;112(6):310-4

71.6762.83586062646668707274血糖水平(mmol.min/L)193.5155.19050100150200250胰島素(AUC0-240分)]賴(lài)脯胰島素賴(lài)脯胰島素+阿卡波糖P=0.002P=0.00148整理ppt阿卡波糖與瑞格列奈聯(lián)合使用血糖(mg/dl)胰島素分泌AUC(小時(shí)xpmol/L)RosakC,etal.DiabetesNutrMetab.2004Jun;17(3):137-42.P<0.001P<0.00151.6715961059020040060080010001200140016001800胰島素(AUC7.30-12.00h)瑞格列奈瑞格列奈+阿卡波糖P<0.00149整理ppt阿卡波糖與二甲雙胍聯(lián)合用于超重的2型糖尿病患者PhillipsP,etal.,DiabetesCare.2003Feb;26(2):269-73.

HbA1c變化(%)空腹血糖值(mmol/L)n=83采用二甲雙胍治療不滿(mǎn)意的超重2型糖尿病患者基線(xiàn)值: A+MP+MHbA1c8.05%7.82%空腹血糖9.979.41(mmol/L)治療時(shí)間:24周阿卡波糖日劑量:3x100mg二甲雙胍2x850mg01.00.5–0.5–1.0+

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