肺癌驅(qū)動(dòng)基因的研究和EGFRTKI以外的靶向治療研究進(jìn)展課件

肺癌驅(qū)動(dòng)基因的研究和EGFR-TKI以外的靶向治療研究進(jìn)展肺癌驅(qū)動(dòng)基因的研究和EGFR-TKI以外的靶向治療研究進(jìn)展NSCLC治療已由病理為主轉(zhuǎn)變到病理與

驅(qū)動(dòng)基因決定選擇的時(shí)代Figure:MassachusettsGeneralHospital,dataonfile.HornL,PaoW.JClinOncol.2009;26:4232–4235.KRASEGFRBRAFHER2PIK3CAALKMETUnknown1990Histology-drivenselection2010Targetingoncogenicdrivers**Incidenceofmutationsinadenocarcinoma

providedasanexampleNon-squamousEvolutionofNSCLCtreatmentSquamousEGFRWTEGFRMuSquamousEGFRMuKRASMuALK+Othernon-squamousWTSquamous2004TodayCurrentStandardofNSCLCCareNSCLC治療已由病理為主轉(zhuǎn)變到病理與

驅(qū)動(dòng)基因決定選擇的時(shí)LungCancerMutationConsortium

IncidenceofSingleDriverMutationsDOUBLEMUTANTS3%AKT1NRASMEK1METAMPHER2PIK3CABRAF2%NOMUTATIONDETECTEDKRAS22%EGFR17%EML4-ALK7%LungCancerMutationConsortiu肺腺癌驅(qū)動(dòng)基因EGFR突變：厄洛替尼、吉非替尼、阿法替尼和PF

299804等。KRAS突變：肺腺癌中約為22%~25%，肺鱗癌中約為7%；索拉非尼、GSK1120212、AZD6244和AS703026。ALK融合：肺腺癌中約9.6%。MET：MET在肺癌中有時(shí)突變和（或）擴(kuò)增；XL184、ARQ-917和Metmab等。其他：HER2突變或擴(kuò)增：曲妥珠單抗、拉帕替尼與PF

299804等PI3K突變或擴(kuò)增：GDC-0941、XL-147、XL-765、PX-866、BEZ-235與BKM120等FGFR1擴(kuò)增：BJG398、AZD4547與TKI258等。肺腺癌驅(qū)動(dòng)基因EGFR突變：厄洛替尼、吉非替尼、阿法替尼和PGeneEventTypeFrequencyCDKN2ADeletion/Mutation/Methylation72%PI3KCAMutation16%PTENMutation/Deletion15%FGFR1Amplification15%EGFRAmplification9%PDGFRAAmplification/Mutation9%CCND1Amplification8%DDR2Mutation4%BRAFMutation4%ERBB2Amplification4%FGFR2Mutation3%TherapeutictargetsinsquamouscelllungcarcinomaGovindanRetal.ASCO2012GeneEventTypeFrequencyCDKN2AD主要內(nèi)容PallisAG,etal.EJC2009;45:2473-2487.

靶點(diǎn)類型代表藥物EGFR1.TKI單靶點(diǎn)可逆：吉非替尼、厄洛替尼單靶點(diǎn)不可逆：EKB-569、CL-387多靶點(diǎn)不可逆：HKI-272、卡奈替尼、PF-00299804、BIBW29922.MAB西妥昔單抗VEGF1.MAB貝伐單抗2.RTKI索拉非尼、凡德他尼、舒尼替尼、Cediranib3.TRAPAVE0005抗血管生成1.Endostatin恩度2.VDAASA404IGF-1RMABFigitumumabmTOR抑制劑西羅莫司、依維莫司MET抑制劑MetMAb,ARQ197EML4-ALK抑制劑Crizotinib免疫調(diào)節(jié)劑Ipilimumab蛋白酶體抑制劑硼替佐米HDAC抑制劑Vorinostat主要內(nèi)容PallisAG,etal.EJC2009第一個(gè)應(yīng)用于臨床的NSCLC驅(qū)動(dòng)基因N-lobeL858ActivationloopC-lobeP-loopG719ELREAEGFR-Mutation第一個(gè)應(yīng)用于臨床的NSCLC驅(qū)動(dòng)基因N-lobeL858AcEGFRmutant1stlinetrials:PFSandOSPFSOSEGFRTKI組化療組HREGFRTKI組化療組HRGefitinibtrialsIPASS*1

(n=261)9.56.30.48p<0.00121.621.91.00(0.76-1.33)NEJ0022N=19410.85.40.36P<0.00127.726.60.89(0.63-1.24)WJTOG34053N=1729.26.30.49P<0.000136391.19(0.77-1.83)ErlotinibtrialsOPTIMAL4N=15413.74.60.16p<0.000122.728.81.04(0.69-1.58)EURTAC5N=17410.45.40.47p<0.000119.319.51.04(0.65-1.68)#

AfatinibtrialLUX-LUNG-3N=34513.66.90.47p<0.0001EGFRmutant1stlinetrials:EGFR突變肺癌PFS與OS關(guān)系

靶向與化療均不可或缺P(pán)FS（月）OS（月）OS-FPS（月）臨床研究靶向貢獻(xiàn)靶向+化療化療貢獻(xiàn)IPASS9.521.612.4NEJ00210.827.716.9WJTOG34059.23626.8OPTIMAL13.722.79EURTAC10.419.38.9EGFR突變肺癌PFS與OS關(guān)系

靶向與化療均不可或缺P(pán)FAfatinib–LUXLUNGTrials從可逆到不可逆（BIBW2992）---靶向耐藥的解決之道？

Afatinib–LUXLUNGTrials從可逆LUX-Lung2PhaseIIManuscriptaccepted

LUX-Lung4RecruitmentCompletedLUX-Lung3PivotaltrialDBL2012/03/21LUX-Lung5PhaseIIIRecruitmentcompletedAdenocarcinomaLUX-Lung8PhaseIIIRecruitingSquamouscellcarcinomaLUX-Lung

1PivotaltrialManuscriptacceptedNSCLCLUX-Lung6PivotaltrialRecruitmentCompletedLUX-Lung7PhaseIIRecruitingTheLUXTrialProgramTKIpretreatedEGFRmutationpositiveLUX-Lung2LUX-Lung4LUX-Lung5EGFR-MAB在NSCLC的II期臨床研究PallisAG,etal.EJC2009;45:2473-2487.

研究幾線N治療ORR(%)PFS(m)OS(m)西妥昔單抗1132吉西他濱+鉑類±西妥昔單抗27.7vs.18.25.09vs.4.2111.9vs.9.2西妥昔單抗186長(zhǎng)春瑞濱+順鉑±西妥昔單抗35vs.284.7vs.4.28.3vs.7.0西妥昔單抗181多西他賽+卡鉑+西妥昔單抗14.54.611西妥昔單抗168多西他賽+吉西他濱+西妥昔單抗184.58西妥昔單抗≥266西妥昔單抗單藥3.32.38.1西妥昔單抗新輔助16吉西他濱+順鉑+西妥昔單抗37.5NRNR西妥昔單抗223培美曲塞+西妥昔單抗8.7TTP:25周NS西妥昔單抗157卡鉑+西妥昔單抗(獲益者西妥昔單抗維持)5.33.08.2西妥昔單抗153多西他賽+卡鉑+西妥昔單抗(獲益者西妥昔單抗維持)57%5.5313.8帕尼單抗1166卡鉑+紫杉醇±帕尼單抗15vs.114.2vs.5.38.5vs.8.0Matuzumab>2-培美曲塞±m(xù)atuzumab-NRNRPertuzumab>243Pertuzumab單藥：840mg/m2誘導(dǎo)劑量：420mg/m2,q3周0/20.9SD6.1周NREGFR-MAB在NSCLC的II期臨床研究PallisA西妥昔單抗在晚期NSCLC一線治療地位

化療基礎(chǔ)上聯(lián)合西妥昔單抗顯著延長(zhǎng)OS薈萃分析：OSLungCancer.2010Oct;70(1):57-62.0.50.71.01.32.0風(fēng)險(xiǎn)比化療+/-西妥昔單抗受益單獨(dú)化療受益化療+/-西妥昔單抗FLEXN=1125Pirkeretal順鉑/長(zhǎng)春瑞濱BMS-099N=676Lynchetal卡鉑/多西他賽或卡鉑/紫杉醇BMS-100N=131Buttsetal卡鉑/吉西他濱或順鉑/吉西他濱LUCASN=86Roselletal順鉑/長(zhǎng)春瑞濱OS的薈萃分析N=2018HR[95%CI]0.871[0.762~0.996]0.890[0.754~1.051]0.839[0.554~1.271]0.712[0.451~1.124]0.878[0.795~0.969]P=0.010西妥昔單抗在晚期NSCLC一線治療地位

化療基礎(chǔ)上聯(lián)合西妥昔西妥昔單抗在晚期NSCLC一線治療地位

化療基礎(chǔ)上聯(lián)合西妥昔單抗顯著延長(zhǎng)PFS薈萃分析：PFS0.50.71.01.32.0風(fēng)險(xiǎn)比化療+/-西妥昔單抗受益單獨(dú)化療受益化療+/-西妥昔單抗FLEXN=1125Pirkeretal順鉑/長(zhǎng)春瑞濱BMS-099N=676Lynchetal卡鉑/多西他賽或卡鉑/紫杉醇BMS-100N=131Buttsetal卡鉑/吉西他濱或順鉑/吉西他濱LUCASN=86Roselletal順鉑/長(zhǎng)春瑞濱PFS的薈萃分析N=2018HR[95%CI]0.943[0.826~1.077]0.902[0.761~1.069]0.802[0.553~1.164]0.708[0.413~1.214]0.899[0.814~0.993]P=0.036LungCancer.2010Oct;70(1):57-62.西妥昔單抗在晚期NSCLC一線治療地位

化療基礎(chǔ)上聯(lián)合西妥昔主要內(nèi)容PallisAG,etal.EJC2009;45:2473-2487.

靶點(diǎn)類型代表藥物EGFR1.TKI單靶點(diǎn)可逆：吉非替尼、厄洛替尼單靶點(diǎn)不可逆：EKB-569、CL-387多靶點(diǎn)不可逆：HKI-272、卡奈替尼、PF-00299804、BIBW29922.MAB西妥昔單抗VEGF1.MAB貝伐單抗2.RTKI索拉非尼、凡德他尼、舒尼替尼、Cediranib3.TRAPAVE0005抗血管生成1.Endostatin恩度2.VDAASA404IGF-1RMABFigitumumabmTOR抑制劑西羅莫司、依維莫司MET抑制劑MetMAb,ARQ197EML4-ALK抑制劑Crizotinib免疫調(diào)節(jié)劑Ipilimumab蛋白酶體抑制劑硼替佐米HDAC抑制劑Vorinostat主要內(nèi)容PallisAG,etal.EJC2009貝伐單抗重組的人源化單克隆抗體，包含93%的人源性片段和7%的鼠源性結(jié)構(gòu)可與所有VEGF結(jié)合，從而阻止VEGF受體信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)貝伐單抗兩項(xiàng)重要的III期臨床研究PallisAG,etal.EJC2009;45:2473-2487.

研究治療NORR(%)PFS(mo)OS(mo)ECOG4599CMT444154.510.3CMT+BEV(15MG/KG)434356.212.3P<0.001P<0.001P=0.003AVAiLCMT347206.113.1CMT+Bev(7.5mg/kg)345346.7(p=0.002)13.6(p=0.42)CMT+Bev(15mg/kg)351306.5(p=0.03)13.4(p=0.761)CMTECOG4599：紫杉醇+卡鉑；CMTAVAiL:順鉑+吉西他濱貝伐單抗重組的人源化單克隆抗體，包含93%的人源性片段和7%貝伐單抗±厄洛替尼維持治療：PFS0369121518210.00.20.40.60.81.0HR=0.722(0.592-0.881)Log-rankP=0.0012無(wú)進(jìn)展生存期(月)無(wú)進(jìn)展概率貝伐單抗+安慰劑(n=373)貝伐單抗+厄洛替尼(n=370)MillerVAetal,ASCO2009;AbstractNo:LBA8002.2010年羅氏半年報(bào)告：2009年探索性分析顯示OS沒(méi)有統(tǒng)計(jì)學(xué)上差異貝伐單抗±厄洛替尼維持治療：PFS03691215182不同VEGF-RTKIs的靶點(diǎn)藥物靶點(diǎn)研究期別索拉非尼VEGFR2/3,C-RAF,PDGFR-β,c-kitIII凡德他尼Erb-1,VEGFR2III舒尼替尼VEGFR1/2/3,FLTPDGFR-β,c-kitIICediranib(AZD2171)VEGFR1/2/3,PDGFR-β,c-kitIIVatalanib(PTK787)VEGFR1/2/3,C-FmsPDGFR-β,c-kitII阿西替尼VEGFR1/2/3,PDGFR-α,c-kitII帕唑帕尼VEGFR1/2/3,PDGFR-α/β,c-kitIIMotesanibVEGFR1/2/3,PDGF,c-kitII/IIICP-547,632VEGFR-2I/IIBIBF1120VEGFR1/2/3,PDGFR,FGFRI/IIXL647EGFR,HER2,EphB4,VEGFR-2IIAEE788EGFR,HER2,VEGFR-2IKRN951VEGFR1/2,PDGF,c-kitIABT-869VEGFR1/2/3,PDGFRIIOSI-930Kinaseinsertdomainreceptor,c-kitIBMS-690514VEGFR,Pan-ErbIPallisAG,etal.EJC2009;45:2473-2487.不同VEGF-RTKIs的靶點(diǎn)藥物靶點(diǎn)研究期別索拉非尼VE凡德他尼在晚期NSCLC中的III期臨床研究FlaniganJ,etal.Biologics:Targets&Therapy2010;4:237-243.研究/既往化療次數(shù)設(shè)計(jì)RR(%)PFSOS(m)ZEST1240/1-21.V300mg2.厄洛替尼121211.3周8.9周HR0.98.P=0.7216.97.8NSZEAL534/11.培美曲塞+V100mg2.培美曲塞19817.6周11.9周HR0.86.P=0.10810.59.2NSZODLAC139/11.多西他賽+V100mg2.多西他賽17104月3.2月HR0.79.P<0.00110.610NS凡德他尼在晚期NSCLC中的III期臨床研究FlanigaVEGFTrap(Aflibercept，AVE005)Regeneron公司基于TRAP技術(shù)平臺(tái)開(kāi)發(fā)的一種強(qiáng)力VEGF阻斷劑，包含兩種不同的VEGFR胞外結(jié)構(gòu)域的融合蛋白，可溶性受體由IgG的恒定區(qū)和兩種不同的VEGFR(1/2)融合而成，只有與VEGF結(jié)合的能力，不能誘發(fā)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)I期研究：惡性實(shí)體瘤、非霍奇金淋巴瘤、惡性膠質(zhì)瘤的安全性與耐受性治療鉑類與厄洛替尼耐藥的晚期NSCLC的臨床研究(N=33)劑量：4.0mg/kgq2wPR-2例；無(wú)顯著(3級(jí))咯血最常見(jiàn)3/4級(jí)毒性：呼吸困難、高血壓、非心因性胸痛、乏力與焦慮III期臨床研究正在進(jìn)行中(二線：VEGF-Trap+多西他賽vs.多西他賽)PallisAG,etal.EJC2009;45:2473-2487.

VEGFTrap(Aflibercept，AVE005)VDA：ASA404小分子的血管破壞藥物(VascularDisruptingAgents,VDA)誘導(dǎo)腫瘤血管內(nèi)皮細(xì)胞凋亡及細(xì)胞因子的生成，從而破壞腫瘤血管與標(biāo)準(zhǔn)治療組相比，缺乏療效研究終止III期研究，晚期NSCLC一線治療卡鉑/紫杉醇±ASA404III期研究，晚期NSCLC二線治療多西紫杉醇±ASA404PallisAG,etal.EJC2009;45:2473-2487.Database:TrialtroveVDA：ASA404小分子的血管破壞藥物(Vascula主要內(nèi)容PallisAG,etal.EJC2009;45:2473-2487.

靶點(diǎn)類型代表藥物EGFR1.TKI單靶點(diǎn)可逆：吉非替尼、厄洛替尼單靶點(diǎn)不可逆：EKB-569、CL-387多靶點(diǎn)不可逆：HKI-272、卡奈替尼、PF-00299804、BIBW29922.MAB西妥昔單抗VEGF1.MAB貝伐單抗2.RTKI索拉非尼、凡德他尼、舒尼替尼、Cediranib3.TRAPAVE0005抗血管生成1.Endostatin恩度2.VDAASA404IGF-1RMABFigitumumabmTOR抑制劑西羅莫司、依維莫司MET抑制劑MetMAb,ARQ197EML4-ALK抑制劑Crizotinib免疫調(diào)節(jié)劑Ipilimumab蛋白酶體抑制劑硼替佐米HDAC抑制劑Vorinostat主要內(nèi)容PallisAG,etal.EJC2009NSCLC驅(qū)動(dòng)基因EML4-ALK融合基因一個(gè)精準(zhǔn)藥物和個(gè)體化治療的典范6%-7%的NSCLC患者攜帶該融合基因

先后發(fā)現(xiàn)11種斷裂融合形式E17；ins61;ins34A20：V8aE17;ins30A20：V8bNSCLC驅(qū)動(dòng)基因EML4-ALK融合基因2007年-2011年Crizotinib從發(fā)現(xiàn)關(guān)鍵驅(qū)動(dòng)基因到美國(guó)上市僅4年

推動(dòng)藥物研發(fā)的關(guān)鍵事件NSCLC中發(fā)現(xiàn)EML4-ALK融合基因;crizotinib在實(shí)驗(yàn)室中顯示出抗腫瘤活性小鼠模型中發(fā)現(xiàn)EML4-ALK做為肺癌的致瘤基因20072005200620082009首次在ALK+腫瘤患者中觀察到臨床療效20102011發(fā)現(xiàn)Crizotinib對(duì)ALK融合基因表達(dá)的腫瘤細(xì)胞具有抗腫瘤活性crizotinibI期臨床開(kāi)始crizotinib合成;cMET和ALK的強(qiáng)效抑制劑首次公開(kāi)發(fā)表Crizotinib治療ALK+NSCLC的緩解率>50%I期臨床調(diào)整為入選AKL+NSCLCALK+NSCLC患者的III期臨床開(kāi)始在NEJM首次發(fā)表Crizotinib治療ALK+NSCLC的臨床數(shù)據(jù)美國(guó)Crizotinib被批準(zhǔn)用于治療ALK+的NSCLC患者2007年-2011年Crizotinib推動(dòng)藥物研發(fā)的ALKvsEGFR：不同的驅(qū)動(dòng)基因EML4EML4–ALKvariant1HELP1496981WDBasic14961059110581620TMKinaseALKEML4–ALK變體1激酶ALK融合基因驅(qū)動(dòng)EGFR突變驅(qū)動(dòng)ALKvsEGFR：不同的驅(qū)動(dòng)基因EML4EML4–AL臨床&病理特征：ALK融合vsEGFR突變特征EGFREML4/ALK組織學(xué)腺癌TTF1+腺癌TTF1+亞型非粘液型粘液型吸煙狀態(tài)不吸煙不吸煙人種東亞所有人種發(fā)病年齡66y52y性別女性男>女臨床&病理特征：ALK融合vsEGFR突變特征EGFREALK陽(yáng)性NSCLC與EGFR突變NSCLC與EGFR突變患者相比，ALK陽(yáng)性NSCLC患者發(fā)病年齡更輕，更偏重于男性AT.Shaw,etal.JClinOncol.2009;27:4247-4253CharacteristicALK(n=19)EGFR(n=31)WT/WT(n=91)PNo.%No.%No.%ALKvEGFRALKvWT/WTAge,yearsMedianRange5229-766636-906429-87

<.001<.005SexMaleFemale1185842823267429623268.036.039SmokinghistoryNeversmokerLightsmokerSmoker1450742602164681913241552261657.366<.001EthnicityAsianNon-Asian0190100229694784892.519.602PathologyAdenoBAC?AdenosquamousSquamousLargecell/NOS1621008411500247000772300049323255435326.380*.686*ALK陽(yáng)性NSCLC與EGFR突變NSCLC與EGFR突變患ALK融合與EGFR突變NSCLC的病理類型不同分型病例數(shù)EGFR突變Marchettietal.非粘液型粘液型691722（32）0（0）Tametal非粘液型粘液型19515（79）0（0）Sakuma,etal非粘液型粘液型17915（88）2（22）ClinCancerRes2009：20例發(fā)現(xiàn)ALK融合的肺腺癌中82%病例的癌細(xì)胞中包含粘液成分71%病例中，>10%的腫瘤細(xì)胞中含大量粘液成分ALKALK融合與EGFR突變NSCLC的病理類型不同分型病例數(shù)ETRIBUTE研究亞組分析：EGFR突變患者預(yù)后較好TRIBUTE研究亞組分析：EGFR突變患者預(yù)后較好ALK陽(yáng)性NSCLC患者的預(yù)后更差A(yù)LK陽(yáng)性vsALK陰性YangP,etal.JThoracOncol.2012;7:90–97YearssincediagnosisPFS/RFS曲線FISH(positive)versusFISH(negative)YearssincediagnosisPFS/RFS曲線IHC3(positive)versusIHC0/1(negative)ALK陽(yáng)性NSCLC患者的預(yù)后更差A(yù)LK陽(yáng)性vsALKALK陽(yáng)性vsEGFR突變vsNSCLCALK陽(yáng)性EGFR突變驅(qū)動(dòng)基因ALK融合基因EGFR突變臨床&病理特征年輕、腺癌（粘液型）、不吸煙東亞裔、腺癌（非粘液型）、不吸煙患者預(yù)后差好治療方法克唑替尼EGFR-TKIsALK陽(yáng)性vsEGFR突變vsNSCLCALK陽(yáng)性中國(guó)ALK陽(yáng)性非小細(xì)胞肺癌診斷專家共識(shí)專家組推薦命名：根據(jù)專家的討論，從檢測(cè)方法學(xué)角度考慮到ALK融合型肺癌不僅是基因序列層面的改變，ALK融合蛋白也是該類疾病中的重要變異，因此將此類疾病統(tǒng)稱為ALK陽(yáng)性非小細(xì)胞肺癌中國(guó)ALK陽(yáng)性非小細(xì)胞肺癌診斷專家共識(shí)專家組推薦命名：根據(jù)專中國(guó)ALK陽(yáng)性非小細(xì)胞肺癌診斷專家共識(shí)專家組推薦定義：ALK陽(yáng)性非小細(xì)胞肺癌：是指包括ALKFISH檢測(cè)陽(yáng)性、ALK序列融合變異或ALK融合蛋白表達(dá)陽(yáng)性的肺癌，腫瘤細(xì)胞中存在ALK融合基因表達(dá)，是非小細(xì)胞肺癌的一個(gè)分子亞型，常見(jiàn)于腺癌，該類患者通?？蓮腁LK抑制劑治療中獲益。中國(guó)ALK陽(yáng)性非小細(xì)胞肺癌診斷專家共識(shí)專家組推薦定義：ALKPRO:CrizotinibvsChemotherapy(2nd/3rdlinetherapy)KeyentrycriteriaALK+bycentralFISHtestingStageIIIB/IVNSCLC1priorchemotherapy

(platinum-based)ECOGPS0?2MeasurablediseaseTreatedbrainmetastasesallowedN=318Crizotinib250mgBIDPO,21-daycycle(n=159)Pemetrexed500mg/m2

orDocetaxel75mg/m2

IV,day1,21-daycycle(n=159)PRO:NCT00932893EndpointsPrimaryPFS(RECIST1.1,independentradiologyreview)SecondaryORR,DCR,DROSSafetyPatientreportedoutcomes(EORTCQLQ-C30,LC13)R

A

N

D

O

M

I

Z

ECROSSOVERTOCRIZOTINIBONPROaStratificationfactors:ECOGPS(0/1vs2),brainmetastases(present/absent),andpriorEGFRTKI(yes/no)aShawetal.ESMO2012PRO:CrizotinibvsChemotherapaRECISTv1.1ORRabyIndependentRadiologicReview65.319.5ORR(%)ORRratio:3.4(95%CI:2.5to4.7);P<0.001Crizotinib(n=173)PEM/DOC(n=174)806040200Treatment65.729.36.9Crizotinib(n=172)PEM(n=99)DOC(n=72)Treatment806040200Shawetal.ESMO2012aRECISTv1.1ORRabyIndependenPrimaryEndpoint:PFSbyIndependentRadiologicReview(ITTPopulation)Probabilityofsurvivalwithoutprogression(%)100806040200 0 5 10 15 20 25Time(months) 173 93 38 11 2 0 174 49 15 4 1 0No.atriskCrizotinibPEM/DOC

Crizotinib(n=173)PEM/DOC(n=174)Events,n(%)100(58)127(73)Median,mo7.73.0HR(95%CI)0.49(0.37to0.64)P<0.001PEM/DOC,pemetrexed/docetaxelShawetal.ESMO2012PrimaryEndpoint:PFSbyIndep

Crizotinib

(n=172a)Pemetrexed

(n=99a)Docetaxel

(n=72a)Events,n(%)100(58)72(73)54(75)Median,mo7.74.22.6HRb(95%CI)0.59(0.43to0.80)0.30(0.21to0.43)P0.0004<0.0001PFSofCrizotinibvsPemetrexedorDocetaxelProbabilityofsurvivalwithoutprogression(%)100806040200 0 5 10 15 20 25Time(months) 172 93 38 11 2 0 99 36 12 3 1 0 72 13 3 1 0 No.atriskCrizotinibPemetrexedDocetaxelaAs-treatedpopulation:excludes1patientincrizotinibarmwhodidnotreceivestudytreatmentand3patientsinchemotherapyarmwhodidnotreceivestudytreatment;bvscrizotinibCrizotinib

(n=172a)PemetrexedPFSSubgroupAnalysisSubgroupnaHR(95%CI)Allpatients3470.49(0.37–0.64)Age≥65years500.54(0.27–1.08)Age<65years2970.49(0.37–0.65)Male1530.52(0.34–0.77)Female1940.48(0.34–0.68)Non-Asian1900.45(0.30–0.66)Asian1570.53(0.36–0.76)Non-smoker2190.45(0.32–0.63)Smokerorex-smoker1270.53(0.34–0.83)Adenocarcinoma3280.50(0.38–0.66)Non-adenocarcinoma120.12(0.01–1.02)ECOGPS0/13130.48(0.36–0.63)ECOGPS2340.31(0.12–0.86)Brainmetastasespresent1200.67(0.44–1.03)Brainmetastasesabsent2270.43(0.30–0.60)PriorEGFRTKI410.48(0.22–1.03)NopriorEGFRTKI3060.49(0.37–0.66)0 1 2HRFavorschemotherapyFavorscrizotinibaDatamissingforsmokingstatus(n=1)andtumorhistology(n=7)Shawetal.ESMO2012PFSSubgroupAnalysisSubgroupnPhaseIIIPRO(n=334)ALK-positivelocallyadvanced/metastaticnon-squamousNSCLCNopriortreatmentforadvanceddiseaseR

A

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ECrizotinib250mgBID(n=167)[continuous]Pemetrexed/cisplatinor

pemetrexed/carboplatin(n=167)infusedonday1ofa21-daycycleCrossoveronPDCrossoveronPD克唑替尼一線治療ALK+肺癌的臨床試驗(yàn)PhaseIIIPRO29(n=200)ALK-positivelocallyadvanced/metastaticnon-squamousNSCLCNopriortreatmentforadvanceddiseaseR

A

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ECrizotinib250mgBID(n=167)[continuous]Pemetrexed/cisplatinor

pemetrexed/carboplatin(n=167)infusedonday1ofa21-daycycle150patientsChinaand50from2-3otherAsiancountriesCrossoveronPDGlobalAsiaPhaseIIIPRO(n=334)R

A

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D

ONSCLC的個(gè)體化治療時(shí)代已經(jīng)到來(lái)EGFR厄洛替尼(獲批)易瑞沙(獲批)PF299804阿法替尼(BIBW2992)ALK克唑替尼(獲批)LDK378AP26113AF802ROS1克唑替尼HER2PF299804阿法替尼(BIBW2992)PGFRBGJ398FP1039(HGS1036)Ponatinib(AP24534)GGFR/PDGFRA/VEGFRBIBF11