藥物化學(xué)第八章-抗生素-課件

1藥物化學(xué)

MedicinalChemistry1藥物化學(xué)

MedicinalChemistry2

第八章抗生素(antibiotics)

狹義的抗生素是指抑制或殺滅病原微生物的。本章是指狹義的抗生素。2第八章抗生素(antibiotics)

狹3

抗感染藥物是世界醫(yī)藥市場的第二大藥品，其年銷售額超過300億美元以上。其中80%為抗菌藥，其他為抗病毒和抗真菌藥。其中頭孢菌素類約占1/2，其次為青霉素類和非典型β-內(nèi)酰胺類。3抗感染藥物是世界醫(yī)藥市場的第二大4

來源：

抗生素是某些微生物尤其是放線菌的代謝產(chǎn)物。通過生物發(fā)酵(選種,發(fā)酵,提取,分離和精制)半合成或全合成。4來源：

抗生素是某些微生物尤其是放線抗生素殺菌作用的4種主要機制抑制細菌細胞壁的合成，如青霉素類和頭孢菌素類與細胞膜相互作用，如多粘菌素和短桿菌素干擾蛋白質(zhì)的合成，如氨基糖苷類和四環(huán)素類抑制核酸的轉(zhuǎn)錄和復(fù)制抗生素殺菌作用的4種主要機制抑制細菌細胞壁的合成，如青霉素類耐藥性產(chǎn)生的機制使抗生素分解或失去活性使抗菌藥物作用的靶點發(fā)生改變細胞特性的改變細菌產(chǎn)生的藥泵將進入細胞的抗生素泵出細胞耐藥性產(chǎn)生的機制使抗生素分解或失去活性7主要內(nèi)容：第一節(jié)β-內(nèi)酰胺抗生素第二節(jié)四環(huán)素類抗生素第三節(jié)胺基糖甙類抗生素第四節(jié)大環(huán)內(nèi)酯類抗生素第五節(jié)氯霉素類抗生素7主要內(nèi)容：8第一節(jié)β-內(nèi)酰胺抗生素

掌握β-內(nèi)酰胺類抗生素的結(jié)構(gòu)特點、分類、構(gòu)效關(guān)系和作用機制；掌握青霉素的理化性質(zhì)及在各種條件下的分解產(chǎn)物；掌握青霉素鈉、阿莫西林、頭孢氨芐和頭孢噻肟鈉的結(jié)構(gòu)、理化性質(zhì)及臨床應(yīng)用；熟悉苯唑西林鈉、克拉維酸鉀及氨曲南的結(jié)構(gòu)及臨床用途；熟悉頭孢菌素四代的劃分及各代藥物的特點了解β-內(nèi)酰胺類抗生素的發(fā)展了解半合成青霉素和頭孢菌素的結(jié)構(gòu)改造方法及一般合成方法。8第一節(jié)β-內(nèi)酰胺抗生素

掌握β-內(nèi)酰胺類抗生素的結(jié)構(gòu)特9第一節(jié)β-內(nèi)酰胺類

(β-Lactamantibiotics)

β-內(nèi)酰胺類具有4個原子組成的β-內(nèi)酰胺環(huán)，開環(huán)與細菌發(fā)生?；磻?yīng)，抑制細菌生長，4環(huán)張力大，導(dǎo)致化學(xué)性質(zhì)不穩(wěn)定。9第一節(jié)β-內(nèi)酰胺類

(β-Lactamantibioti10

根據(jù)β-內(nèi)酰胺環(huán)是否還連接有其他雜環(huán)以及連接何種雜環(huán)可分為:青霉素類(penicillins)頭孢菌素類(cephalosporins)非典型β-內(nèi)酰胺抗生素：碳青霉烯類（carbapenem）、青霉烯類（penem）、氧青霉烷類（oxypenam）和單環(huán)β-內(nèi)酰胺（monobactam）10根據(jù)β-內(nèi)酰胺環(huán)是否還連接有其他雜環(huán)以及連接何種11

1.青霉素類(Penicillinsandsemi-syntheticpenicillins)霉菌屬青霉菌產(chǎn)生的一類抗生素，由1929年Fleming發(fā)現(xiàn)，含有五種成分(P247)：111.青霉素類(Penicillinsandse12

結(jié)構(gòu)特征：β-內(nèi)酰胺環(huán)并噻唑環(huán)，C6-sidechain和C2-COOH。

其中6-，2-位為結(jié)構(gòu)改造尤其是半合成提供可能。12結(jié)構(gòu)特征：β-內(nèi)酰胺環(huán)并噻唑環(huán)，C6-s13酰胺側(cè)鏈6-APA四氫噻唑b-內(nèi)酰胺環(huán)13酰胺側(cè)鏈6-APA四氫噻唑b-內(nèi)酰胺環(huán)146-氨基青霉烷酸（6-APA）Aminopenicillanicacid重點記編號146-氨基青霉烷酸（6-APA）Aminopenicill15

用發(fā)酵方法得到的五種中，PG含量最高，療效最好，PG的缺點:⑴不耐酸，PG遇酸分解且產(chǎn)物復(fù)雜，因此口服無效；⑵抗菌譜窄，只對革蘭氏陽性菌有效，對傷寒，燒傷等無效；⑶過敏(5%)，可能含有一些致敏雜質(zhì)；⑷耐藥性問題。15用發(fā)酵方法得到的五種中，PG含量最高，療效最好，16PGbenzylpenicillin的鈉鹽16PGbenzylpenicillin的鈉鹽17含有相同此結(jié)構(gòu)的不同青霉素間可發(fā)生強烈的交叉過敏反應(yīng)，抗原決定簇是青霉噻唑基，在β-內(nèi)酰胺抗生素的生物合成過程中帶入殘留的蛋白與多肽。在生產(chǎn)貯存過程中β-內(nèi)酰胺環(huán)開環(huán)后本身聚合。生成高分子聚合物，都可形成過敏源。17含有相同此結(jié)構(gòu)的不同青霉素間可發(fā)生強烈的交叉過敏反應(yīng)18

PK有一個脂肪長鏈，體外抗菌活性比PG好，但在體內(nèi)分解迅速，實際效果不如PG。其它天然青霉素18PK有一個脂肪長鏈，體外抗菌活性比PG好，但在體19

PV是在發(fā)酵過程中加入苯氧乙酸得到的天然青霉素。使電子向側(cè)鏈轉(zhuǎn)移，本身堿性減弱，從而增加了對酸的穩(wěn)定性。臨床上用其鉀鹽，口服生物利用度60%。不易被胃酸破壞。使人們想到對6-APA的氨基側(cè)鏈進行改造。19PV是在發(fā)酵過程中加入苯氧乙酸得到的天然青霉素。20

恰好，1959年英國一管理員在化驗發(fā)酵液的時候，發(fā)現(xiàn)利用PG為原料，于偏堿性條件下，經(jīng)青霉素?；福╬enicillinacylase）進行酶解，生成6-氨基青霉烷酸（6-APA），可以用于半合成的結(jié)構(gòu)改造。

如將酶用化學(xué)鍵固化，裂解PG可生產(chǎn)6-APA進行批量生產(chǎn)。20恰好，1959年英國一管理員在化驗發(fā)酵液212122改造：C6-側(cè)鏈a.6-酰胺的α-位引入吸電子基，可以耐酸（P248）；如非奈西林（phenethillin），丙匹西林（propicillin），阿度西林（azidocillin）,等。22改造：23非奈西林（phenethillin）丙匹西林（propicillinα側(cè)鏈為乙基）23非奈西林（phenethillin）丙匹西林（propi24b.引入高位阻基團，阻止了與酶的結(jié)合，可以耐酶。如三苯甲基青霉素可耐β-內(nèi)酰胺酶。基于此原理，設(shè)計了甲氧西林（meticillin），24b.引入高位阻基團，阻止了與酶的結(jié)合，可以耐酶。如三苯25三苯甲基青霉素可耐β-內(nèi)酰胺酶，甲氧西林，是第一個用于臨床的耐酶青霉素，但不能口服，活性較低。25三苯甲基青霉素可耐β-內(nèi)酰胺酶，甲氧西林，是第一個用于臨26

苯唑西林（P248）（oxacillin）是以異惡唑取代甲氧西林的苯環(huán)，于C-3，C-5再被苯基和甲氧基取代，苯基兼有吸電子和空間位阻的作用，因此，側(cè)鏈含有苯甲異惡唑環(huán)的苯唑西林形成了耐酶，耐酸的新類型，抗菌作用也較好。26苯唑西林（P248）（oxacillin）是以27是耐酶青霉素的一大進展。27是耐酶青霉素的一大進展。28在弱酸條件下，微量銅離子催化，發(fā)生分子重排，生成苯唑青霉烯酸。λmax339nm。28在弱酸條件下，微量銅離子催化，發(fā)生分子重排，生成苯29

c.引入-NH2,-SO3H,-COOH,可以廣譜，如阿莫西林，氨卞西林（ampicillin），羧芐西林和磺芐西林等。29c.引入-NH2,-SO3H,-COOH,30

amoxicillin的側(cè)鏈是對羥基苯甘氨酸，臨床使用的是R構(gòu)型的左旋體。用于泌尿，呼吸系統(tǒng)，膽道的感染。30amoxicillin的側(cè)鏈是對羥基苯甘氨酸，臨31

這一類主要受penicillinN的啟發(fā)，PN對革蘭氏陽性菌的作用遠低于PG，但對革蘭氏陰性菌的作用優(yōu)于PG，PN的側(cè)鏈是氨基，于是開發(fā)了此類藥物。31這一類主要受penicillinN的啟發(fā)32

氨卞西林，此類藥物的游離氨基具有親核性，可直接進攻β-內(nèi)酰胺環(huán)的羰基，引起聚合而過敏（P251）。32氨卞西林，此類藥物的游離氨基具有親核性，333334B.6-α-H引入甲氧基，往往耐酶如替莫西林。34B.6-α-H引入甲氧基，往往耐酶如替莫西林。35C.C2-COOH成酯,往往增加吸收，匹氨西林（pivampicillin），口服完全吸收，是前藥。

匹氨西林35C.C2-COOH成酯,往往增加吸收，匹氨西林（piv36SAR（P251）:

1)四元環(huán)駢五元環(huán)是活性必需的，骨架上存在三個手性中心；

2)C2-COOH是必需基團，有時可進行成酯修飾，醇失活；

36SAR（P251）:

1)四元環(huán)駢五元環(huán)是37

3)6-位側(cè)鏈的各種基團的引入可解決PG的抗菌譜、不耐酶和不耐酸等問題。

4)C6-α-H的取代使活性降低，但換成-OMe,具有耐酶特點。

373)6-位側(cè)鏈的各種基團的引入可解決PG的38用縮合方法：得到6-APA后與各種側(cè)鏈縮合制得各種青霉素（P253）：酰氯法；酸酐法；DDC法（N，N’-二己環(huán)碳亞胺）。38用縮合方法：3939具體藥物的合成用酰氯法合成安芐西林鈉阿莫西林的合成具體藥物的合成用酰氯法合成安芐西林鈉藥物化學(xué)第八章-抗生素-課件藥物化學(xué)第八章-抗生素-課件43半合成penicillins都是鈉鹽或鉀鹽?？紤]其穩(wěn)定性，都是在醇溶液中用有機酸制成鹽。43半合成penicillins都是鈉鹽或鉀鹽?？紤]其穩(wěn)定性442.頭孢菌素類(Cephalosporins)

由頭孢屬的真菌產(chǎn)生，其中頭孢菌素C由于毒性小而廣泛受到重視。能抑制產(chǎn)生青霉素酶的金黃色葡萄球菌。對革蘭氏陰性菌也有活性。對β-內(nèi)酰胺酶穩(wěn)定。目前都使用半合成。442.頭孢菌素類(Cephalosporins)

45

四元的內(nèi)酰胺環(huán)與六元的氫化噻嗪環(huán)拼和而成。比較穩(wěn)定。C3位的乙酰氧基容易離去，內(nèi)酰胺環(huán)的羰基碳易接受親核試劑開環(huán)（P255）失活。C3位的乙酰氧基水解形成羥基，與C2羧基成內(nèi)酯（ceohalosporinlactone），無活性。乙酰氧基頭孢霉烷酸45四元的內(nèi)酰胺環(huán)與六元的氫化噻嗪環(huán)拼和而成。比較穩(wěn)46

在體內(nèi)C3位的乙酰氧基易被酶水解，生成C3羥化物（3-Hydroxycephalosporin），與C2羧基處在雙鍵同側(cè)。易形成內(nèi)酯環(huán)（cephalosporinlactone），失活。46在體內(nèi)C3位的乙酰氧基易被酶水解，生成C3羥化物474748優(yōu)點：過敏發(fā)生率低，與青霉素很少交叉過敏。穩(wěn)定，毒性小，耐酸，耐酶。

不足：抗菌譜窄，制菌力差。48優(yōu)點：過敏發(fā)生率低，與青霉素很少交叉過敏。穩(wěn)定，毒性小，49改造主要集中在如下部位：

以7-ACAor7-ADCA（去乙酰氧基頭孢霉烷酸）為原料，進行結(jié)構(gòu)改造。許多成果借鑒青霉素類。可改造的部位比青霉素多。

49改造主要集中在如下部位：

以7-ACA50I抗菌譜決定基團，II可以耐酶，III增加抗菌效力，IV可以影響效力和改變藥物動力學(xué)。50I抗菌譜決定基團，II可以耐酶，III增加抗菌效力，IV51

a.7-位側(cè)鏈引入親脂性基團，如苯環(huán)、噻酚、含氮雜環(huán)，并同時在3-位上引入雜環(huán)，可擴大抗菌譜，增強抗菌效力。如第一代藥物，頭孢噻啶(Cefaloridine)，頭孢噻酚(Cefalothin)。51a.7-位側(cè)鏈引入親脂性基團，如苯環(huán)、5252535354

b.7-位側(cè)鏈引入氨基，羧基，磺酸基，可以擴大抗菌譜。如果同時改變3-位，如甲基，氯原子等，不僅改善口服吸收，也有利于擴大抗菌譜，對革蘭氏陰性菌和綠膿桿菌都有效。如頭孢氨芐(Cefalexin)，頭孢克洛(Cefaclor)。54b.7-位側(cè)鏈引入氨基，羧基，磺酸基，55頭孢氨芐(Cefalexin)，先鋒霉素4，頭孢力新。用于呼吸道，泌尿道，皮膚和軟組織，生殖器官等部位的治療。55頭孢氨芐(Cefalexin)，先鋒霉素4，頭孢力新。用56

第一個用于口服的頭孢是頭孢苷氨，C3側(cè)鏈易代謝成去乙酰氧基代謝物，失活。因此換成甲基，才得到前者。56第一個用于口服的頭孢是頭孢苷氨，C3側(cè)鏈易代謝成去乙57人們開始認識到C3取代基的重要性，7位的苯甘氨酰基不變，只改變C3得到頭孢克洛(Cefaclor)

。57人們開始認識到C3取代基的重要性，7位的苯甘氨酰58c.3-位可以換成甲基或氯原子，使活性增強，并改變藥物動力學(xué)。頭孢克洛(Cefaclor)58c.3-位可以換成甲基或氯原子，使活性增強，并改變藥物59這些藥物的母核是去乙酰氧基頭孢霉烷酸（7-ADCA），如果用7-頭孢霉烷酸（7-ACA）直接制備比較困難，工業(yè)上是通過PG擴環(huán)得到的（PG的3位上有甲基）。59這些藥物的母核是去乙酰氧基頭孢霉烷酸（7-ADC藥物化學(xué)第八章-抗生素-課件頭孢胺芐的合成頭孢胺芐的合成62

d.氨噻唑頭孢菌素類由于側(cè)鏈的引入，提高對酶的穩(wěn)定性，也增加了抗菌譜。屬于第三代，如：頭孢噻肟(Cefotaxime)頭孢唑肟(Ceftizoxime)等。62d.氨噻唑頭孢菌素類由于側(cè)鏈的引入，提高對酶的63頭孢噻肟鈉(Cefotaxime)

α位是順式的甲氧肟基，原來的苯環(huán)改為2-氨基噻唑。63頭孢噻肟鈉(Cefotaxime)

α位是順式的甲氧肟基64甲氧肟基通常是順式結(jié)構(gòu)cis，在光照下變成反式trans，活性下降，其鈉鹽水溶液轉(zhuǎn)化速度非?？?。64甲氧肟基通常是順式結(jié)構(gòu)cis，在光照下變成反式trans65

無論如何，C3位非常容易水解，因此而制成7位不變，3位取代基不同的各種藥物。頭孢曲松，頭孢甲肟等。65無論如何，C3位非常容易水解，因此而制成7位不變66頭孢曲松，Ceftriaxone66頭孢曲松，Ceftriaxone67頭孢甲肟67頭孢甲肟68將母核的S變成O，C7換成甲氧基形成拉氧頭孢，為全合成頭孢菌素開辟了新路。68將母核的S變成O，C7換成甲氧基形成拉氧頭孢，為全合成頭69e.2-COOH只能作前體藥物修飾，

如頭孢他美酯(CefetamentPivoxil)，系頭孢唑肟的特戊酰氧甲基酯（書上沒有例子）。構(gòu)成第三代口服頭孢類69e.2-COOH只能作前體藥物修飾，

如頭孢他美酯70f.第四代頭孢大多數(shù)在3-位帶正電荷，如頭孢克定(Cefclidin)。

g.7-α-OMe的引入,可以耐酶。h.5-S更換成氧或碳，得氧頭孢和碳頭孢菌素類。具備廣譜和耐酶作用。

70f.第四代頭孢大多數(shù)在3-位帶正電荷，如頭孢克定(Ce713.非典型β-內(nèi)酰胺類

碳青霉烯類（carbapenem）:

青霉烯類（penem）

氧青霉烷類（oxypenam）

單環(huán)類:

單環(huán)β-內(nèi)酰胺（monobactam）。713.非典型β-內(nèi)酰胺類

碳青霉烯類（carbapene72.β-內(nèi)酰胺酶抑制劑

某些耐藥菌能產(chǎn)生一種β-內(nèi)酰胺酶，可以使抗生素未發(fā)揮作用之前就被鈍化，所以利用其抑制劑可以增強其治療作用。主要有克拉維酸(棒酸)，青霉烷砜酸。72.β-內(nèi)酰胺酶抑制劑

某些耐藥菌能產(chǎn)生73

前者1976年從棒狀鏈絲菌的發(fā)酵液中提取出來的，利用其β-內(nèi)酰胺部分來?；傅牧u基或氨基而失去活性。其本身抗菌活性很差。

73前者1976年從棒狀鏈絲菌的發(fā)酵液中提取74

Β內(nèi)酰胺與氫化異惡唑并合，又有一個sp2雜化碳原子，形成乙烯基醚，C6無酰胺側(cè)鏈。張力非常大，容易開環(huán)形成亞胺。74Β內(nèi)酰胺與氫化異惡唑并合，又有一個sp2雜化碳75變成了噻唑環(huán)加砜成青霉烷砜酸，又叫舒巴坦。成酯后吸收增加。口服吸收差。75變成了噻唑環(huán)加砜成青霉烷砜酸，又叫舒巴坦。成酯后吸收增加76因此將氨卞青霉素與舒巴坦以次甲基相連成雙酯，形成前藥，稱舒他西林（sultamicillin），體內(nèi)水解后雙管齊下。76因此將氨卞青霉素與舒巴坦以次甲基相連成雙酯，形成前藥，稱77舒巴坦的C2位甲基并非必須，被取代后可形成新藥，三唑巴坦（tazobactam）已正式上市。77舒巴坦的C2位甲基并非必須，被取代后可形成新藥，三唑巴坦藥物化學(xué)第八章-抗生素-課件亞硝酰氯法合成青霉烷砜類亞硝酰氯法合成青霉烷砜類硅酯法合成硅酯法合成81

單環(huán)β-內(nèi)酰胺類：由于結(jié)構(gòu)簡單，易合成，并與青霉素和頭孢菌素?zé)o交叉過敏，而且對酶很穩(wěn)定，所以發(fā)展迅速。1976年首次分離諾卡霉素（nocardicins，P264）(主要成分，還有其他六種成分)，對酶穩(wěn)定，說明單環(huán)亦有活性。但抗菌譜狹窄，抗菌效力低。

81單環(huán)β-內(nèi)酰胺類：由于結(jié)構(gòu)簡單，易合成，

通過全合成手段，1987年上市第一個這類藥物氨曲南(Aztreonam),被認為是又一里程碑，與其他抗生素不發(fā)生過敏反應(yīng)。通過全合成手段，1987年上市第一個這類藥物氨曲南(83第二節(jié)四環(huán)素類抗生素

熟悉四環(huán)素類抗生素的結(jié)構(gòu)特點、臨床應(yīng)用及毒副作用；熟悉天然四環(huán)素類抗生素的理化性質(zhì)。83第二節(jié)四環(huán)素類抗生素

熟悉四環(huán)素類抗生素的結(jié)構(gòu)特點、84

(TetracyclineAntibiotics)

主要有四環(huán)素，

土霉素(oxyletracycoine)

金霉素（chlotetracycline）等。具有菲烷的基本骨架。84

(TetracyclineAntibiotics)

858586不足：

作用時間短，有效血濃度6-7小時

使用時間長，耐藥；

幼兒(10歲以下)，色素沉著。86不足：

作用時間短，有效血濃度6-7小時

使用時間長，耐878788

改造：突破口在6-位，羥基的存在，吸收變差，同時易脫水；甲基也無關(guān)緊要。

由于時間關(guān)系，不再詳細介紹。88改造：突破口在6-位，羥基的存在，吸收變性質(zhì)：

a.酸性條件不穩(wěn)定，脫水反應(yīng)(pH2)：C5aH與C6bH，生成橙黃色脫水物，活性下降。

b.差向異構(gòu)化(pH2-6)

在4-a-NMe2與4-b-NMe2之間發(fā)生。c.堿性下內(nèi)酯化

d。和金屬形成螯和物而成色。性質(zhì)：

a.酸性條件不穩(wěn)定，脫水反應(yīng)(pH2)：C5aH90第三節(jié)氨基糖苷類抗生素

了解氨基糖苷類抗生素的結(jié)構(gòu)特點、臨床應(yīng)用及毒副作用；了解細菌對氨基糖苷類抗生素產(chǎn)生耐藥的主要原因及半合成氨基糖苷類抗生素的結(jié)構(gòu)改造方法。90第三節(jié)氨基糖苷類抗生素

了解氨基糖苷類抗生素的結(jié)構(gòu)特91第三節(jié)氨基糖甙類

(AminoglycosideAntibiotics)

鏈霉素

慶大霉素

卡那霉素等91第三節(jié)氨基糖甙類

(AminoglycosideA92

由細菌產(chǎn)生的具有氨基糖苷結(jié)構(gòu)的抗生素。第一個發(fā)現(xiàn)的是鏈霉素。對抗結(jié)核桿菌的作用強，易產(chǎn)生耐藥性，對第八對腦神經(jīng)和腎有損害。92由細菌產(chǎn)生的具有氨基糖苷結(jié)構(gòu)的抗生素。第93第四節(jié)大環(huán)內(nèi)酯類抗生素

熟悉紅霉素的理化性質(zhì)及半合成紅霉素衍生物的結(jié)構(gòu)改造方法熟悉紅霉素、羅紅霉素、阿齊霉素、克拉霉素及泰利霉素的作用特點了解大環(huán)內(nèi)酯類抗生素的結(jié)構(gòu)特點及臨床應(yīng)用93第四節(jié)大環(huán)內(nèi)酯類抗生素

熟悉紅霉素的理化性質(zhì)及半合成94第四節(jié)大環(huán)內(nèi)酯類

(Microlideantibiotics)

是由鏈霉菌產(chǎn)生的弱堿性的抗生素，結(jié)構(gòu)中含有十四元或十六元的大環(huán)。主要有紅霉素，麥迪霉素，乙酰螺旋霉素等。毒性低，無嚴重不良反應(yīng)。94第四節(jié)大環(huán)內(nèi)酯類

(Microlideantibio95紅霉內(nèi)酯環(huán)的3-位為紅霉糖（克拉定糖），5-位為去氧氨基糖，所以是內(nèi)酯苷。95紅霉內(nèi)酯環(huán)的3-位為紅霉糖（克拉定糖），5-位為去氧氨基96B：C12H；C：C3*OH，視為雜質(zhì)。96B：C12H；C：C3*OH，視為雜質(zhì)。97紅霉內(nèi)酯環(huán)是十四碳的大環(huán)，無雙鍵，與去氧氨基糖（desosamine）和克拉定糖（cladinose）縮合成堿性苷，環(huán)上有6個甲基，9位有一個羧基，C3，5，6，11，12有5個羥基。97紅霉內(nèi)酯環(huán)是十四碳的大環(huán)，無雙鍵，與去氧氨基糖（98

對耐藥性金黃色葡萄球菌如猩紅熱，扁桃體炎，心內(nèi)膜炎等，以及溶血性鏈球菌如肺炎，敗血癥，乳腺炎等感染效果好。但口服胃不適感覺普遍。98對耐藥性金黃色葡萄球菌如猩紅熱，扁桃體炎99為增加erythromycin的穩(wěn)定性和水溶性，將5位的氨基糖2`氧原子上制成各種酯后可口服而長效。做改造:5’-去氧氨基糖的2’-OH成琥珀酸單乙酯。99為增加erythromycin的穩(wěn)定性和水溶性，將5位的100紅霉素碳酸乙酯（P273）100紅霉素碳酸乙酯（P273）101因有多個羥基和9位羰基，在酸性條件下，脫水縮合，分解。過程雖然很復(fù)雜，但最先發(fā)生的是9位羰基和6位羥基的脫水環(huán)合，在半合成衍生物時，首先考慮在這兩個部分進行保護。101因有多個羥基和9位羰基，在酸性條件下，脫水縮合102

羅紅霉素為一種肟醚衍生物，可阻止C6-9的縮合，口服生物利用度高。為法國RousselUclaf開發(fā)，抗菌作用為紅霉素的6倍。肺中濃度高，適合于肺和上呼吸道感染。是氧位取代的紅霉素肟（oxime）衍生物中活性最好的一個。102羅紅霉素為一種肟醚衍生物，可阻止C6-103103104在結(jié)構(gòu)上還有一個更大的轉(zhuǎn)變，把N并到環(huán)里，得到含N的擴環(huán)的產(chǎn)物成十五元環(huán)。具有更強的堿性，對革蘭氏陰性桿菌有強大的活性。阿齊霉素（Azithromycin）是典型代表。104在結(jié)構(gòu)上還有一個更大的轉(zhuǎn)變，把N并到環(huán)里，得到含N105阿齊霉素（Azithromycin）1988年南斯拉夫上市，作用強于紅霉素，半衰期72小時，生物利用度高。105阿齊霉素（Azithromycin）1988106如果在羰基的α位即8位引入電負性較強的氟離子，同樣可阻止C8-9的不可逆脫水的發(fā)生—氟紅霉素（Flunithromycin）106如果在羰基的α位即8位引入電負性較強的氟離子，同樣可107

克拉霉素又叫甲紅霉素，由日本大正開發(fā)，1990年在愛爾蘭首次上市，是C6羥基甲基化的產(chǎn)物，阻止C9形成半縮酮而增加在酸中的穩(wěn)定性。107克拉霉素又叫甲紅霉素，由日本大正開發(fā)，1108克拉霉素（Clarithromycin）108克拉霉素（Clarithromycin）109第五節(jié)氯霉素類抗生素

掌握氯霉素的結(jié)構(gòu)、理化性質(zhì)及臨床應(yīng)用熟悉氯霉