藍(lán)色染料在乳腺癌手術(shù)中的應(yīng)用

藍(lán)色染料在乳腺癌手術(shù)中的應(yīng)用

乳腺癌是一種常見的腫瘤，是女性腫瘤的第一個(gè)。腋淋巴結(jié)是乳腺癌淋巴轉(zhuǎn)移的主要途徑,其狀態(tài)是影響乳腺癌患者預(yù)后的最重要的因素,也是患者選擇輔助治療方案的重要依據(jù)。近20年來隨著對(duì)乳腺癌的深入研究,美國學(xué)者Fisher指出:乳腺癌是一種全身性疾病,癌細(xì)胞轉(zhuǎn)移無固定模式,區(qū)域淋巴結(jié)具有重要的生物學(xué)免疫作用,但不是癌細(xì)胞濾過的有效屏障,血流擴(kuò)散更具重要意義。在此基礎(chǔ)上,乳腺癌手術(shù)范圍由大趨小,治療方式由單一手術(shù)趨向于全身綜合治療。很顯然,對(duì)于術(shù)后病理證實(shí)腋窩淋巴結(jié)陰性的乳腺癌患者而言,腋淋巴結(jié)清掃并無任何治療作用。研究證明,腋窩淋巴結(jié)清掃的范圍與乳腺癌患者局部復(fù)發(fā)率有關(guān),但對(duì)生存期沒有影響。無謂的腋淋巴結(jié)清掃只能增加手術(shù)死亡率和并發(fā)癥發(fā)生率,影響患者的術(shù)后生存質(zhì)量、延長住院時(shí)間、增加住院費(fèi)用。由于上述原因使人們更關(guān)注于腋淋巴結(jié)的轉(zhuǎn)移模式及其清掃的范圍。而哨兵淋巴結(jié)活檢是近年來乳腺癌外科領(lǐng)域中的一個(gè)重大突破。其目的是通過哨兵淋巴結(jié)活檢,來準(zhǔn)確預(yù)測腋窩淋巴結(jié)的狀態(tài),使腋淋巴結(jié)陰性的乳腺癌患者免行腋淋巴結(jié)清掃,以及判斷患者預(yù)后及選擇正確的輔助治療方案。1wolbachia,slnb1977年Cabanas通過陰莖背部淋巴管造影發(fā)現(xiàn)一個(gè)特殊的淋巴結(jié),這就是后來所謂的哨兵淋巴結(jié)(sentinellymphnode,SLN)。他認(rèn)為癌細(xì)胞在淋巴系統(tǒng)的轉(zhuǎn)移是有序進(jìn)行的,而在淋巴鏈中最先轉(zhuǎn)移的淋巴結(jié)就是SLN。1992年Morton等根據(jù)這一基本概念,將哨兵淋巴結(jié)活檢(sentinellymphnodebiopsy,SLNB)一詞應(yīng)用于皮膚黑色素瘤的患者。1994年,Giuliano等將SLNB技術(shù)引入乳腺癌的外科研究領(lǐng)域,并顯示出良好的應(yīng)用前景,使乳腺癌的治療更加符合醫(yī)學(xué)美學(xué)、社會(huì)心理學(xué)和生物學(xué)模式。2乳腺癌士兵淋巴結(jié)的定位和活動(dòng)期2.1預(yù)測腋窩淋巴結(jié)狀態(tài)的準(zhǔn)確性原始的術(shù)中淋巴結(jié)定位的經(jīng)驗(yàn)均來源于黑色素瘤的病人。這項(xiàng)技術(shù)已被成功的應(yīng)用于乳腺癌的病人。第一次報(bào)道此項(xiàng)研究的是應(yīng)用藍(lán)色染料isosulphan在174個(gè)病人中有114個(gè)(66%)找到了SLN。其預(yù)測腋窩淋巴結(jié)狀態(tài)的準(zhǔn)確率為96%。作者在這基礎(chǔ)上總結(jié)為:術(shù)中應(yīng)用藍(lán)色染料法能夠準(zhǔn)確找到SLN,并且SLNB能夠準(zhǔn)確預(yù)測腋窩淋巴結(jié)的狀態(tài)。Morton等用美藍(lán)、專利藍(lán)、isosulfanblue和熒光藍(lán)等生物染料研究,發(fā)現(xiàn)專利藍(lán)和isosulfanblue的效果最好。這兩種染料與蛋白結(jié)合力弱,注射到組織中,很快進(jìn)入淋巴管,并能在SLN內(nèi)濃集,很少擴(kuò)散到周圍組織。術(shù)前將染料注射在腫瘤周圍或腫瘤活檢腔周圍的皮下或乳腺組織,術(shù)中剝離皮瓣后即可見到染藍(lán)的淋巴管,循淋巴管剝離組織至藍(lán)染濃集區(qū)或區(qū)域末端,此處即為SLN。其缺點(diǎn)是術(shù)前定位有一定的局限性,不易發(fā)現(xiàn)腋窩以外的SLN。2.2皮膚標(biāo)記法slnb1993年Krag將放射性同位素99mTe和白蛋白顆粒注入乳腺腫塊周圍腺體內(nèi),2～4小時(shí)后每隔50～60分鐘,用γ探測器采集動(dòng)態(tài)淋巴閃爍圖像,當(dāng)圖像顯示放射性活動(dòng)區(qū)聚集后,以γ計(jì)數(shù)器定位并作皮膚標(biāo)記,在此指導(dǎo)下進(jìn)行SLNB。結(jié)果成功率為81.8%,陽性率達(dá)100%。這種方法較藍(lán)色染料法具有定位更準(zhǔn)確,成功率更高,組織損傷小,并可發(fā)現(xiàn)腋窩以外的SLN等優(yōu)點(diǎn)。但當(dāng)腫瘤位于外上象腺SLN位于LevelⅠ時(shí),二者位置較近,背景的放射性會(huì)影響SLN的確定。2.3sln檢測結(jié)果1998年Cox等檢查450例患者共844個(gè)SLN,陽性率高達(dá)94.4%,準(zhǔn)確率達(dá)100%。表明兩種檢測技術(shù)結(jié)合,能夠提高診斷準(zhǔn)確率。2.4slu中微轉(zhuǎn)移的檢測SLN的病理檢查結(jié)果將決定是否有必要進(jìn)行ALND,因此,必須對(duì)SLN進(jìn)行快速準(zhǔn)確的病理學(xué)分析。術(shù)中取樣切片和HE染色雖能檢出一部分轉(zhuǎn)移腫瘤細(xì)胞,但它不能發(fā)現(xiàn)SLU中微轉(zhuǎn)移,因此存在較高的假陰性。而在常規(guī)病理陰性的淋巴結(jié)中,連續(xù)切片HE染色對(duì)微轉(zhuǎn)移的檢出率為7%,而免疫組化的檢出率為20%,RT-PCR方法對(duì)微轉(zhuǎn)移的檢出率可達(dá)到30%。這些方法能夠?qū)σ父C狀態(tài)進(jìn)行更精確的分期和判斷預(yù)后。3SLNB與其它淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移檢測技術(shù)的對(duì)比性評(píng)價(jià)3.1臨床檢查是判斷乳腺癌淋巴轉(zhuǎn)移最直接、最簡便的方法,但帶有較大的主觀性。Davies等報(bào)道腋淋巴結(jié)臨床檢查假陽性率為40%,假陰性率為20%,故不能準(zhǔn)確判斷腋窩狀態(tài)。3.2淋巴結(jié)水腫情況經(jīng)皮膚探測腋窩和乳內(nèi)區(qū)淋巴結(jié),能夠了解淋巴結(jié)腫大情況,但對(duì)直徑<0.5cm的淋巴結(jié)不易檢出,且不能確定性質(zhì)。Bonemma報(bào)道準(zhǔn)確率僅為50%～60%。3.3腋窩和乳內(nèi)區(qū)淋巴結(jié)水腫的性質(zhì)應(yīng)用微小超級(jí)順磁氧化鐵膠體可以較清晰的顯示腋窩和乳內(nèi)區(qū)淋巴結(jié)腫大的情況,同時(shí)可根據(jù)淋巴結(jié)的大小和形態(tài)初步確定其性質(zhì),heigan等報(bào)道>5cm的淋巴結(jié)檢出率為79%～88%。3.4el的檢出率Pigott等的研究發(fā)現(xiàn),12%的患者LevelⅠ淋巴結(jié)陰性,而LevelⅡ和LevelⅢ陽性。故最先受累的淋巴結(jié)應(yīng)視為SLN,而并非LevelⅠ均為第一站淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移。McMaster曾統(tǒng)計(jì)了部分研究的實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù),結(jié)果SLN檢出率平均為86%(1198/1385),準(zhǔn)確性為98%,假陰性為6.2%。因此,SLNB是一種準(zhǔn)確可行的方法,它為早期乳腺癌病人的治療方案提供了依據(jù),對(duì)于SLN陰性的病人可避免ALND,這樣大大減少對(duì)病人的創(chuàng)傷,提高了病人的生存質(zhì)量。同時(shí)由于手術(shù)時(shí)間縮短,手術(shù)費(fèi)用相應(yīng)減少,病人康復(fù)時(shí)間縮短,病床周轉(zhuǎn)率加快,為醫(yī)患雙方帶來較好的經(jīng)濟(jì)效益。4已淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移病人的alnd從McMaster的分析中我們同樣看到,SLNB假陰性為6.2%,這就意味著相當(dāng)多的已有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的病人因未做ALND而影響術(shù)后生存率。這個(gè)比例對(duì)于許多醫(yī)生和病人都是不能接受的。同時(shí)SLN的檢出率仍為86%,這就意味著14%的病人仍然無法避免ALND。因此,目前急需解決的問題是如何提高SLN的檢出率和降低假陰性率。4.1降低字典檢出率4.1.1使用不同的方法結(jié)果顯示SLN的檢出率明顯高于任何一種方法。此外,術(shù)前淋巴閃爍圖還有助于發(fā)現(xiàn)腋窩淋巴結(jié)群以外的SLN。4.1.2外上獸藥研究表明,放射物顆粒直徑應(yīng)在30nm～200nm之間,目前公認(rèn)的示蹤物為99mTc標(biāo)記的硫化物或人血清白蛋白,但當(dāng)腫瘤位于外上象限時(shí)應(yīng)減少注射劑量。4.1.3適當(dāng)延長注射和手術(shù)的間隔時(shí)間由于淋巴回流速度存在個(gè)體差異,對(duì)于部分老年或肥胖病人,可能因淋巴回流較慢,示蹤物尚未達(dá)到SLN而導(dǎo)致失敗。4.2降低假陰性率4.2.1腋窩淋巴結(jié)群的sln在指導(dǎo)意義上的應(yīng)用研究表明,大部分死于乳腺癌的病人是因?yàn)榘l(fā)生了腋窩外的轉(zhuǎn)移。因此,腋窩淋巴結(jié)群外的SLN的指導(dǎo)意義同樣重要。Snider和David的研究表明,術(shù)前淋巴閃爍圖和術(shù)中γ探針仔細(xì)探查可以解決這一問題。4.2.2外施花時(shí)間久取樣切片HE染色因假陰性率高、連續(xù)切片IHC染色因花費(fèi)時(shí)間久都不宜術(shù)中采用。Veronesi等人曾報(bào)道了一種術(shù)中冰凍切片和細(xì)胞角蛋白免疫染色的方法,可以提高微小轉(zhuǎn)移癌的檢出率,是一種快速、準(zhǔn)確的方法。5乳腺癌的前活檢20年前,保乳手術(shù)治療早期乳腺癌獲得了同根治術(shù)同樣的臨床療效,因此,保乳手術(shù)成為乳腺癌手術(shù)治療中的一個(gè)里程碑,今天我們又來到了一個(gè)進(jìn)一步縮小乳腺癌手術(shù)范圍的十字路口。SLNB作為近5年來乳腺癌外科領(lǐng)域中的熱點(diǎn),預(yù)期不久將作為常規(guī)治療進(jìn)入臨床。SLNB的研究成果將為我們進(jìn)一步闡明乳腺癌的淋巴引流途徑,使人們有可能對(duì)內(nèi)乳淋巴結(jié)進(jìn)行SLNB,同時(shí)也將篩選出更合適的示蹤劑、合理的示蹤劑注射方式和劑量。而越來越多的淋巴結(jié)微轉(zhuǎn)移的發(fā)現(xiàn),也有助于我們對(duì)淋巴結(jié)微轉(zhuǎn)移的生物學(xué)意義進(jìn)行進(jìn)一步的研究。在乳腺癌新輔助化化療開始前進(jìn)行SLNB,使我們能避免新輔助化療對(duì)乳腺癌分期的影響。在腋淋巴結(jié)陰性的乳腺癌患者中用SLNB代替常規(guī)的腋淋巴結(jié)清掃,將使乳腺癌手術(shù)更加合理和個(gè)性化。乳腺癌手術(shù)范