急性胰腺炎的診斷與治療

急性胰腺炎的診斷與治療（完整版）急性胰腺炎是胰腺的一種炎癥性疾病，與大量的發(fā)病率和死亡率相關(guān)。引起急性胰腺炎常見的原因，比如繼發(fā)于膽結(jié)石的胰管堵塞（最常見的原因）、酒精、ERCP、各種藥物觸發(fā)病理性的細(xì)胞通路和細(xì)胞器功能障礙，最終導(dǎo)致急性胰腺炎為特征一一腺泡細(xì)胞死亡和局部以及全身的炎癥反應(yīng)。急性胰腺炎的全球發(fā)病率為34人/10萬人年，而且在世界范圍內(nèi)一直在增加。在美國，急性胰腺炎是最常見的因胃腸道疾病住院的原因之一，每年花費(fèi)醫(yī)療系統(tǒng)93億美元。世界范圍內(nèi)的肥胖流行，也可能導(dǎo)致全球急性胰腺炎發(fā)病率的增加。一些與肥胖相關(guān)的并發(fā)癥發(fā)病率正在上升，包括膽石癥、高甘油三酯血癥和糖尿病，與急性胰腺炎是獨(dú)立相關(guān)的。過去的十年，急性胰腺炎相關(guān)的病死率從1.6%下降至0.8%，這種趨勢(shì)可能得益于及時(shí)準(zhǔn)確的診斷，以及對(duì)急性胰腺炎重癥護(hù)理質(zhì)量的改善。然而，發(fā)病率和長期后遺癥仍不可小視。例如，將近40%的病人首次患急性胰腺炎后，新出現(xiàn)糖尿病前期或糖尿病，四分之一的病人出現(xiàn)胰腺外分泌功能不全。壞死性胰腺炎是急性胰腺炎實(shí)質(zhì)損傷最嚴(yán)重的類型，占病人的5-10%。在美國，一半左右的壞死性胰腺炎一年內(nèi)出現(xiàn)傷殘，據(jù)報(bào)道，急性胰腺炎后的生活質(zhì)量明顯下降。止匕外，約18%的急性胰腺炎患者出現(xiàn)復(fù)發(fā)，8%發(fā)展為慢性胰腺炎，二者均對(duì)醫(yī)療系統(tǒng)造成沉重的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。2103年，美國因?yàn)榧毙砸认傺自僮≡涸斐傻幕ㄙM(fèi)超過了38億美元。盡管全球面臨沉重的疾病負(fù)擔(dān)，目前尚無有效藥物治療或預(yù)防急性胰腺炎。然而，在識(shí)別開發(fā)作用于新的細(xì)胞靶點(diǎn)的藥物方面，已取得了重要基礎(chǔ)科學(xué)的進(jìn)展。比如，對(duì)急性胰腺炎鈣信號(hào)通路的闡明，引發(fā)了對(duì)線粒體通透性轉(zhuǎn)換孔和鈣釋放激活通道的發(fā)現(xiàn)，二者均有治療目標(biāo)的前途。線粒體功能障礙是急性胰腺炎的關(guān)鍵驅(qū)動(dòng)因素，目前正在進(jìn)行一項(xiàng)多中心試驗(yàn)，研究早期高能量腸內(nèi)營養(yǎng)對(duì)預(yù)后的影響。肥胖引起的嚴(yán)重胰腺炎的機(jī)制也已經(jīng)闡明［9］。游離脂肪酸似乎是引起終末器官衰竭的中介，并且已經(jīng)證明，它是從儲(chǔ)存在胰腺內(nèi)和胰腺周圍脂肪組織中的甘油三酯脂解物中釋放出來。臨床上，一些具有里程碑意義的試驗(yàn)已經(jīng)解決了急性胰腺炎的關(guān)鍵問題，包括營養(yǎng)的時(shí)機(jī)和模式，在膽結(jié)石相關(guān)的急性胰腺炎膽囊切除術(shù)的時(shí)機(jī)，以及胰腺感染壞死的管理。在這篇綜述中，我們描述了急性胰腺炎發(fā)病機(jī)制方面取得的重要進(jìn)展，并強(qiáng)調(diào)了重要的潛在治療靶點(diǎn)。此外，根據(jù)最新的證據(jù)，我們還將討論當(dāng)前急性胰腺炎的臨床管理策略。診斷和命名一,診斷標(biāo)準(zhǔn)急性胰腺炎診斷需符合三項(xiàng)中的兩項(xiàng)：典型的腹痛、血淀粉酶和（或）脂肪酶升高超過正常值的上限的三倍、影像學(xué)符合急性胰腺炎。由于測(cè)定血淀粉酶或脂肪酶的實(shí)驗(yàn)室技術(shù)不同，因此，缺乏一個(gè)血淀粉酶或脂肪酶的標(biāo)準(zhǔn)參考范圍。淀粉酶的正常上限為100-300U/l，脂肪酶的正常上限為50-160U/l。血淀粉酶和脂肪酶作為急性胰腺炎診斷試驗(yàn)的局限性值得注意。酒精性或高甘油三酯性胰腺炎患者的淀粉酶水平可以正常。因此，在這些人群中，診斷可能具有挑戰(zhàn)性。此外，腸穿孔、梗死、梗阻和腹主動(dòng)脈瘤也可增加淀粉酶水平。同樣，脂肪酶在急性腸道疾病、膽囊炎、消化性潰瘍和膽道阻塞中也會(huì)升高。因此，當(dāng)診斷有疑問時(shí)，影像學(xué)可以作為急性胰腺炎診斷的補(bǔ)充。這些診斷標(biāo)準(zhǔn)在所有出版的急性胰腺炎診斷中是一致的。急性胰腺炎的病因見（表1）。腹部CT是最常用于診斷急性胰腺炎的影像學(xué)方法。CT可以顯示腺體水腫和胰周脂肪擱淺（即CT掃描胰腺實(shí)質(zhì)與周圍脂肪間的模糊界面;間質(zhì)性胰腺炎），在實(shí)質(zhì)（壞死性胰腺炎）和胰周積液對(duì)比增強(qiáng)減弱。壞死性胰腺炎的診斷需要CT增強(qiáng)掃描，壞死可能在發(fā)病后72小時(shí)才會(huì)出現(xiàn)。由于這個(gè)原因，美國胃腸病學(xué)學(xué)院和美國胃腸病學(xué)協(xié)會(huì)的指南，不推薦在癥狀出現(xiàn)后72小時(shí)內(nèi)進(jìn)行CT掃描。二、局部并發(fā)癥的命名局部并發(fā)癥主要指胰腺內(nèi)部和（或）胰腺周圍的積聚。2013年修訂的《亞特蘭大分類》更新了這些并發(fā)癥的命名法，這些并發(fā)癥被廣泛地稱為胰腺液體積聚。純液體組成的、沒有或僅有很少的固體碎片，稱為急性液體積聚。包含胰腺和/或胰腺周圍壞死組織的積聚被定義為急性壞死積聚。當(dāng)這些積聚持續(xù)4周或更長時(shí)間，并分別組織化和局限時(shí)，就會(huì)使用〃假性囊腫〃和〃包裹性壞死”（WOPN）這兩個(gè)術(shù)語。這種命名法是為了簡化和

統(tǒng)一定義胰腺局部并發(fā)癥。每個(gè)術(shù)語代表這不同的含義，治療方式也有區(qū)別。表1:急性胰膘炎的常見及不常見耦因病因例子相關(guān)臨床數(shù)據(jù)殖石碓無除他“T版子玉#仇上展3倍（不同史殖室差霹拉犬）；粗/詞二CM■地皿四已解撤除）劉精無飲酒史>5昨「穹吊;>33標(biāo)準(zhǔn)飲酒電油EACP旬M溝鼻卜一穿剌大動(dòng)歌手聚敕膿內(nèi)除層其中之--操作后冏現(xiàn)隅里鬻商性腫胸導(dǎo)管內(nèi)31世狀翻波痛導(dǎo)時(shí)感㈱己存在的■時(shí)1亞發(fā)的耨徵性發(fā)祚；蒞慢性朝睬炎型的㈱背按張膽者伴在導(dǎo)管拉張的腫跳號(hào)肥;譚新為翡譚期代謝西裝席斷血攏斑杵血器片油三曲朽離子水平開高f艙外箕曹劇國］施情因黃PfiSSl,SPINK13CFTR.CASHCTRC梆㈱熨或映脫相一疑瓢戰(zhàn)生；梆牌我戰(zhàn)薪年齡V30多口財(cái)受槿性胰腺熨無讒斷標(biāo)選己衽咒他地方發(fā)表藥構(gòu)國簧水物喂、速尿.趣堂噴降.氯沙胤*1除斷帝其地膜曲.如如爨者正在服用1型藥材,旦限辭與；3性腆虛班之間的時(shí)間關(guān)系處可解理的田柬困*扃晞,細(xì)蠲和寄生蟲當(dāng)肺膜豌發(fā)生時(shí)伴有此他嘀漱特征的^覺特發(fā)柢當(dāng)持除或它所力隔囚時(shí)病理生理急性胰腺炎發(fā)病機(jī)制的主要細(xì)胞變化，包括病理性鈣信號(hào)傳導(dǎo)、線粒體功能障礙、胰蛋白酶原在腺泡細(xì)胞和巨噬細(xì)胞中的過早激活、內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激、未折疊蛋白反應(yīng)受損和自噬受損。這些由常見的腺泡細(xì)胞毒素引發(fā)的，如酒精、尼古丁和膽汁酸。胰管內(nèi)事件，如胰管阻塞引起的壓力升高、管腔酸化和胰管細(xì)胞暴露于膽汁酸，也可間接引發(fā)這些事件。腺泡細(xì)胞和免疫系統(tǒng)之間的相互作用使炎癥反應(yīng)得以持續(xù)。在局部區(qū)域水平，胰腺內(nèi)和胰周脂肪皂化和缺血條件下腸系膜淋巴在急性胰腺炎嚴(yán)重程度中的調(diào)節(jié)作用已得到公認(rèn)。對(duì)這些機(jī)制的認(rèn)識(shí)，使我們能夠確定未來急性胰腺炎藥物研究的潛在治療靶點(diǎn)（表2）。表2;急性胰腺炎中可能的治療靶點(diǎn)和靶點(diǎn)通路藥物靶點(diǎn)靶點(diǎn)通路目前研究進(jìn)程GSK-7975AORAH情存操作鈣通道:第信號(hào)潮用雅批班比CM4620鈣村放潭活鈣地犯括存操作蜻四遒二情信號(hào)通監(jiān)H期TRO4O3O3線粒體跡貴性把換孔生林陳功便障腳基礎(chǔ)研究海德二黠悻未知向啤基礎(chǔ)研究HMG-CaA抑制劑未折熨蛋白反應(yīng)H上市：臨床試皺正在進(jìn)行中乳酸律格尼薇GI蛋白腳聯(lián)受體日1MLRP3加度小像通器；站仆鑿離肺肪酸初中耍床試騎己完成己陽可可修TMF臺(tái)成牌酸衢陸卷底反應(yīng)初帶隹床試驗(yàn)已完成交利司奧不18和浙陶尚冊(cè)限甘泡三新水料或聊蜀所腑骷而毒性己上航就犯進(jìn)行試的托賺單抗JL-6IL-6型以抑制制：褪應(yīng)反帝急性枕膿所的修成前研支進(jìn)螭觀他撰篇的成期幅柒試收動(dòng)物模型由于在急性胰腺炎發(fā)作過程中獲取人類胰腺組織的存在挑戰(zhàn)，所有急性胰腺炎早期細(xì)胞變化已經(jīng)用動(dòng)物模型進(jìn)行了研究。動(dòng)物模型有助于識(shí)別病理生理機(jī)制，以開發(fā)和測(cè)試治療藥物。模型類型的選擇取決于感興趣的病理生理機(jī)制和感興趣的疾病階段。目前，由于低成本和可用的帶有基因缺失的種類，老鼠是使用最廣泛的物種。在嚙齒動(dòng)物中，雨蛙肽誘導(dǎo)胰腺炎模型通常用于研究急性胰腺炎的早期細(xì)胞事件。該模型有助于描述自噬受損、病理性鈣信號(hào)傳導(dǎo)和內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激的過程，這些是急性胰腺炎發(fā)病機(jī)制的核心。在這個(gè)模型中，急性胰腺炎是由多次給予超劑量的蛙皮素（一種膽囊收縮素類似物）誘導(dǎo)的。蛙皮素的作用和劑量相關(guān)，高劑量時(shí)，導(dǎo)致胰腺細(xì)胞釋放消化酶。最大劑量時(shí)，抑制酶釋放，導(dǎo)致消化酶過早活化［55］。由于費(fèi)用低、可重復(fù)性好，因此大家廣泛使用蛙皮素誘導(dǎo)的胰腺炎模型。通過調(diào)整蛙皮素給藥方案來增加急性胰腺炎的嚴(yán)重程度，可以研究嚴(yán)重的急性胰腺炎。該模型的缺點(diǎn)，包括臨床不相關(guān)的啟動(dòng)機(jī)制（過量的膽堿能刺激只相當(dāng)于人類的蝎子毒液毒性），以及與人類不同分布的實(shí)質(zhì)損傷（在嚙齒動(dòng)物中造成彌漫性損傷，而在人類中只造成局部損傷）。酒精和脂多糖可用于嚙齒類動(dòng)物，以模擬與酒精相關(guān)性胰腺炎相關(guān)的模型。這個(gè)模型被用來確定酒精引起的腺泡細(xì)胞脂質(zhì)代謝變化和隨后的腺泡細(xì)胞損傷的機(jī)制。但它主要用于研究慢性胰腺炎。一些研究者利用涉及胰管操作的模型來研究導(dǎo)管內(nèi)事件與急性胰腺炎發(fā)病的關(guān)系。由于美國負(fù)鼠胰膽管解剖與人類相似，它們已被用來闡明膽石相關(guān)性胰腺炎的病理生理機(jī)制。使用該模型的研究，揭示了胰管梗阻作為膽結(jié)石急性胰腺炎的重要啟動(dòng)中心。然而，負(fù)鼠不能在實(shí)驗(yàn)室里繁殖，而且在動(dòng)物之間也有很高的變異性，限制了它作為模型的普及。采用導(dǎo)管插管和灌注的方法，對(duì)鼠和豚鼠ERCP后胰腺炎和膽石性胰腺炎的病理生理進(jìn)行了研究。此類模型的不足是需要外科和麻醉。盡管基于動(dòng)物模型的實(shí)驗(yàn)改進(jìn)了我們對(duì)急性胰腺炎發(fā)病機(jī)制的認(rèn)識(shí)，然而，人類和老鼠的胰腺炎是明顯不同的，因此，由于這些限制，從動(dòng)物到人的推斷結(jié)論，應(yīng)該慎重考慮。鼓舞人心的是，許多人類體外研究顯示，從動(dòng)物實(shí)驗(yàn)得出的機(jī)制，可適用于人類胰腺炎模型。例如，當(dāng)從尸體胰腺中提取的人腺泡中檢測(cè)到毒蕈堿類激動(dòng)劑和膽汁酸時(shí)，發(fā)現(xiàn)胰蛋白酶原激活、內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激、功能失調(diào)的自噬和線粒體功能障礙與動(dòng)物模型中的反應(yīng)類似。細(xì)胞機(jī)制的更新【鈣離子信號(hào)】腺泡細(xì)胞中鈣離子濃度的病理性升高，是急性胰腺炎的核心事件。鈣離子濃度增高調(diào)節(jié)細(xì)胞凋亡前通路和炎性反應(yīng)前通路，比如過早激活胰蛋白酶原，激活核轉(zhuǎn)錄因子（NF-kB）,以及線粒體功能障礙（圖1）。在正常生理狀態(tài)下，Ca2+作為信號(hào)機(jī)制的一部分從內(nèi)質(zhì)網(wǎng)釋放，啟動(dòng)酶原外分泌，刺激線粒體內(nèi)ATP的產(chǎn)生。然而，細(xì)胞溶質(zhì)內(nèi)鈣離子濃度的增加只是一過性的，因?yàn)橐蕾嘇TP鈣離子通道快速清除胞漿內(nèi)的鈣離子。平滑內(nèi)質(zhì)網(wǎng)通道（SERCAs）把鈣離子轉(zhuǎn)運(yùn)至內(nèi)質(zhì)網(wǎng)，漿膜Ca2+通道（PMCAs）使鈣離子從細(xì)胞中滲出去。酒精和膽汁酸可以破壞這種穩(wěn)態(tài)，并通過肌醇1,4,5-三磷酸受體（Ins（1,4,5）P3R）信號(hào)通路導(dǎo)致一種整體性性的、持續(xù)的病理性細(xì)胞Ca2+升高。例如，棕櫚烯酸乙酯是酒精的非氧化代謝產(chǎn)物，由腺泡細(xì)胞打開位于內(nèi)質(zhì)網(wǎng)的肌醇1,4,5-三磷酸受體（Ins（1,4,5）P3R）Ca2+通道。這個(gè)途徑導(dǎo)致過多的鈣離子從細(xì)胞內(nèi)主要的鈣離子池釋放，也就是內(nèi)質(zhì)網(wǎng)內(nèi)腔。鈣離子濃度的提升，導(dǎo)致鈣離子釋放活化通道蛋白（ORAI1）促進(jìn)鈣離子從外進(jìn)入細(xì)胞內(nèi)，從而增加并維持有毒性的細(xì)胞內(nèi)鈣離子濃度。胰管堵塞，可以發(fā)生在ERCP之后的胰腺炎和膽石性胰腺炎，目前認(rèn)為是由于通過PIEZO1途徑從細(xì)胞外內(nèi)流導(dǎo)致鈣離子增加引起的，這是一種具有陽離子通道特性的胞膜機(jī)械感受器，在壓力作用下會(huì)被激活。細(xì)胞內(nèi)Ca2+濃度超載導(dǎo)致線粒體通透性轉(zhuǎn)變孔在高電導(dǎo)狀態(tài)下打開，這一過程導(dǎo)致產(chǎn)生ATP所需的膜電位損失。通過干擾ATP依賴的SERCAs和PMCAs清除過多的胞漿內(nèi)鈣，并損害需要ATP的細(xì)胞保護(hù)機(jī)制，如自噬和UPR，消耗ATP以維持毒性的Ca2+濃度。這樣一來，由細(xì)胞鈣毒性引起的線粒體功能障礙最終導(dǎo)致腺泡細(xì)胞壞死?；诙拘遭}離子濃度為中心的理論，研制出了阻止鈣離子進(jìn)入腺泡細(xì)胞的ORAI1通道抑制劑。ORAI1抑制劑顯示出可以阻止急性胰腺炎模型的動(dòng)物和人類的腺泡細(xì)胞壞死，減少局部和全身的損傷。用3,5-seco-4-noro-cholestan-5-oneoxime-3-ol(TRO40303)抑制線粒體通透性轉(zhuǎn)變孔開放，防止ATP消耗方面也有潛在治療作用。在酒精相關(guān)急性胰腺炎動(dòng)物模型和人類腺泡細(xì)胞中，TRO40303可以預(yù)防膜電位損失和壞死。在對(duì)急性心肌梗死患者進(jìn)行干預(yù)治療時(shí)，已經(jīng)發(fā)現(xiàn)，TRO40303安全且耐受性良好。因此，它可以有效地實(shí)驗(yàn)性用于急性胰腺炎患者。通過高熱量營養(yǎng)補(bǔ)充ATP所帶來的好處，也正在急性胰腺炎的多中心試驗(yàn)中進(jìn)行探索?！具^早的胰蛋白酶原激活】胰蛋白酶原的過早活化，是另一個(gè)重要的病理細(xì)胞變化，可導(dǎo)致腺泡細(xì)胞壞死。各種胰腺損傷（例如，創(chuàng)傷、胰腺導(dǎo)管阻塞和酒精）可引發(fā)溶酶體與腺泡細(xì)胞內(nèi)的酶原融合，這一過程稱為共域化（圖2）。共域化發(fā)生在其他由毒素引起的腺泡內(nèi)細(xì)胞事件的背景下，蛋白酶酶原顆粒的外分泌減少，是繼發(fā)于細(xì)胞骨架功能障礙以及溶酶體和消化酶的合成增加。一旦酶原顆粒與溶酶體融合（組織蛋白酶b，一個(gè)關(guān)鍵的溶酶體酶），馬上激活胰蛋白酶原為胰蛋白酶。胰蛋白酶和組織蛋白酶B從液泡中釋放的機(jī)制尚不清楚。一些人認(rèn)為，胰蛋白酶導(dǎo)致細(xì)胞膜變脆，導(dǎo)致細(xì)胞內(nèi)液泡泄漏，釋放胰蛋白酶和組織蛋白酶B。其他研究表明，液泡可能會(huì)破壞細(xì)胞骨架和/或細(xì)胞器。酒精的代謝產(chǎn)物和失去膜穩(wěn)定糖蛋白，也可以分別使溶酶體和酶原顆粒膜變得脆弱。胰蛋白酶一旦釋放，會(huì)在腺泡細(xì)胞內(nèi)外引起自身消化，組織蛋白酶B的釋放會(huì)導(dǎo)致壞死性凋亡，這也是壞死的一種調(diào)節(jié)形式。壞死性凋亡是通過受體相互作用的蛋白激酶（RIP）介導(dǎo)的，包括RIP1-RIP3和混合家族激酶域樣蛋白（MLKL）通路，其中MLKL被RIP3磷酸化，導(dǎo)致其低聚反應(yīng)。MLKL低聚物物轉(zhuǎn)移至胞膜，最終導(dǎo)致胞膜穿孔，導(dǎo)致細(xì)胞內(nèi)容物溢出，壞死性凋亡。通過基因調(diào)控或壞死性抑制素（RIP1的抑制劑）抑制RIP1-rip3通路可降低腺泡細(xì)胞損傷的嚴(yán)重程度，因此成為急性胰腺炎治療的潛在靶點(diǎn)。胞漿內(nèi)蛋白酶的激活也會(huì)導(dǎo)致溶酶體膜的破壞，這個(gè)過程通過細(xì)胞色素C的線粒體釋放導(dǎo)致胱天蛋白酶3的激活。胱天蛋白酶3隨后介導(dǎo)細(xì)胞凋亡。巨噬細(xì)胞是胰腺炎過程中最早對(duì)受損腺泡細(xì)胞釋放的趨化劑做出反應(yīng)的免疫細(xì)胞之一。有趣的是，胰蛋白酶原活化也發(fā)生在巨噬細(xì)胞對(duì)胰腺炎的反應(yīng)中，并導(dǎo)致巨噬細(xì)胞成為促炎細(xì)胞。這一發(fā)現(xiàn)，挑戰(zhàn)了長期以來認(rèn)為胰蛋白酶原過早活化只發(fā)生在腺泡細(xì)胞內(nèi)的觀點(diǎn)?！咀允?、內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激和未折疊蛋白反應(yīng)】急性胰腺炎的發(fā)病機(jī)制也由受損的細(xì)胞保護(hù)機(jī)制，如自噬和UPR（未折疊蛋白反應(yīng)）驅(qū)動(dòng)。巨大的自噬是一種細(xì)胞保護(hù)機(jī)制，對(duì)老化、缺陷或損傷的各種細(xì)胞質(zhì)內(nèi)容物進(jìn)行加工和回收。選擇性巨自噬，是指處理和回收特定的受損細(xì)胞器和錯(cuò)誤折疊的蛋白質(zhì)。腺泡細(xì)胞能高效地產(chǎn)生蛋白質(zhì)。因此，蛋白質(zhì)的加工轉(zhuǎn)運(yùn)機(jī)制和未受損的自噬機(jī)制對(duì)腺泡細(xì)胞的存活至關(guān)重要。自噬是通過一系列的步驟完成的，首先從內(nèi)質(zhì)網(wǎng)、高爾基體和質(zhì)膜形成的開放雙膜內(nèi)的胞漿內(nèi)容物的去核（圖3）。雙膜邊緣相遇形成自噬體;這一步是由自噬相關(guān)蛋白（ATGs）介導(dǎo)的。自噬體與溶酶體的融合和所含內(nèi)容物的降解是最后的步驟。基因敲除ATG5、ATG7和溶酶體相關(guān)膜蛋白，導(dǎo)致急性胰腺炎小鼠模型出現(xiàn)大量的炎癥反應(yīng)。此外，自噬受損會(huì)導(dǎo)致胰蛋白酶原激活、內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激和線粒體功能障礙，因此，腺泡細(xì)胞更容易受到其他損傷和死亡。因此，在腺泡細(xì)胞中恢復(fù)有效的巨自噬似乎是一個(gè)有吸引力的治療靶點(diǎn)。在動(dòng)物模型中，雙糖海藻糖能提高自噬的效率，減少胰腺損傷和急性胰腺炎的嚴(yán)重程度，有望成為急性胰腺炎的潛在治療劑。然而，哪類海藻糖誘導(dǎo)自噬的機(jī)制尚未證實(shí)。內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激，是指錯(cuò)誤折疊和/或未折疊蛋白在內(nèi)質(zhì)網(wǎng)腔內(nèi)的積累。它發(fā)生在內(nèi)質(zhì)網(wǎng)有效處理和消除蛋白質(zhì)的能力不堪重負(fù)的時(shí)候。當(dāng)內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激破壞保護(hù)性細(xì)胞反應(yīng)時(shí)，細(xì)胞凋亡隨之發(fā)生。考慮到胰腺腺泡細(xì)胞產(chǎn)生的大量蛋白質(zhì)，而內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激在急性胰腺炎的腺泡細(xì)胞中經(jīng)常發(fā)生，因此胰腺特別容易受到內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激的影響。胰腺常見毒素(例如，酒精及其代謝產(chǎn)物)導(dǎo)致內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激，增加蛋白質(zhì)的生產(chǎn)需求，如胰蛋白酶原、胰凝乳蛋白酶原，脂肪酶酶和溶酶體組織蛋白酶B，并且減少細(xì)胞的處理和回收多余的蛋白質(zhì)的能力(即自噬功能的失調(diào)和線粒體功能障礙)。在內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激期間，腺泡細(xì)胞活化未折疊蛋白，恢復(fù)細(xì)胞穩(wěn)態(tài)。通過三個(gè)重要的途徑來降低蛋白質(zhì)的合成，上調(diào)內(nèi)質(zhì)網(wǎng)降解有害蛋白質(zhì)的機(jī)制，未折疊蛋白反應(yīng)緩解內(nèi)質(zhì)網(wǎng)的應(yīng)激，提高其合成和折疊蛋白質(zhì)的能力和效率。這三個(gè)功能通路分別是：肌醇需求酶1(IRE1)、激活轉(zhuǎn)錄因子6(ATF6)和蛋白激酶RNA樣ER激酶(PERK)通路。IRE1和ATF6通路的下游事件最終激活轉(zhuǎn)錄因子，如ATF6和拼接的X-box結(jié)合蛋白1(sXBP1)。這些轉(zhuǎn)錄因子促進(jìn)合成內(nèi)質(zhì)網(wǎng)擴(kuò)增所需的底物、蛋白質(zhì)折疊所需的內(nèi)質(zhì)網(wǎng)分子伴侶以及內(nèi)質(zhì)網(wǎng)蛋白降解機(jī)制的成分。它們還啟動(dòng)自噬，以消除和回收未折疊和錯(cuò)誤折疊的蛋白質(zhì)。當(dāng)這些反應(yīng)不能恢復(fù)穩(wěn)態(tài)時(shí)，未折疊蛋白反應(yīng)最終激活凋亡通路。PERK通路是終末應(yīng)答，憑借其下游效應(yīng)物，如轉(zhuǎn)錄因子CEBP同源蛋白(CHOP)，促進(jìn)細(xì)胞凋亡和炎癥。CHOP雖然可以誘導(dǎo)自噬，但在持續(xù)的內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激下，最終促進(jìn)細(xì)胞死亡。有趣的是，廣泛存在的羥甲戊二酰輔酶(HMG-CoA)抑制劑(他汀類)促進(jìn)未折疊蛋白反應(yīng)。觀察性研究發(fā)現(xiàn),他汀類的使用與降低急性胰腺炎的發(fā)生率和嚴(yán)重度有關(guān)。近期正在進(jìn)行一項(xiàng)關(guān)于檢測(cè)他汀類(如辛伐他汀)預(yù)防急性胰腺炎發(fā)作的隨機(jī)對(duì)照實(shí)驗(yàn)。【胰管功能障礙和胰管內(nèi)事件】跨膜水通道(如腺泡和導(dǎo)管細(xì)胞中的水通道蛋白1)和囊性纖維化跨膜調(diào)節(jié)通道(CFTR)對(duì)生理胰液分泌都至關(guān)重要。酒精已被證明可顯著降低CFTR功能和碳酸氫鹽的分泌量，使導(dǎo)管內(nèi)環(huán)境酸化，導(dǎo)致導(dǎo)管內(nèi)液體淤積，促進(jìn)導(dǎo)管內(nèi)酶的過早活化。膽汁酸介導(dǎo)和胰腺炎癥介導(dǎo)的水通道蛋白減少也有會(huì)令這種導(dǎo)管內(nèi)流體停滯。不同的導(dǎo)管內(nèi)事件也可能介導(dǎo)腺泡細(xì)胞損傷和死亡，從而導(dǎo)致急性胰腺炎。這些事件包括導(dǎo)管內(nèi)壓力升高、導(dǎo)管細(xì)胞暴露于膽汁酸和導(dǎo)管內(nèi)酸化。胰管內(nèi)壓力的增加可以激活腺泡細(xì)胞中的機(jī)械感受器(PIEZO1)，從而觸發(fā)前面描述的病理鈣信號(hào)通路。導(dǎo)管內(nèi)壓力增高還可通過促進(jìn)炎癥和信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)和轉(zhuǎn)錄3(STAT3)通路激活因子的激活，引起鈣調(diào)神經(jīng)磷酸酶介導(dǎo)的腺泡細(xì)胞損傷。臨床的例子包括乳頭水腫，在內(nèi)鏡逆行胰膽管造影時(shí)在胰管內(nèi)注射酸性造影劑和膽道阻塞。胰腺導(dǎo)管腔酸化已被證明可激活初級(jí)感覺神經(jīng)元的瞬時(shí)受體電位-1(TRPV1)，并引起急性胰腺炎。因此，在內(nèi)鏡逆行胰膽管造影(ERCP)中，當(dāng)酸性造影劑用于胰顯像時(shí)，會(huì)發(fā)生管腔酸化，而急性胰腺炎的PIEZO1介導(dǎo)、鈣調(diào)神經(jīng)磷酸酶介導(dǎo)和TRPV1介導(dǎo)的機(jī)制與內(nèi)鏡逆行胰膽管造影(ERCP)后和膽石性胰腺炎高度相關(guān)。此外，膽汁酸可在導(dǎo)管細(xì)胞中以劑量依賴性的方式引起線粒體功能障礙。由此產(chǎn)生的ATP消耗導(dǎo)致ATP依賴的碳酸氫鹽分泌減少，也可以導(dǎo)致導(dǎo)管細(xì)胞死亡。導(dǎo)管細(xì)胞的破壞使腺泡細(xì)胞暴露在膽汁酸中，導(dǎo)致細(xì)胞損傷和死亡。這一機(jī)制可能與膽石性胰腺炎有關(guān)，在該疾病中，乳頭內(nèi)的嵌入膽結(jié)石可通過創(chuàng)建一個(gè)共同的通道使導(dǎo)管細(xì)胞暴露于膽汁酸中。然而，在生理?xiàng)l件下，胰管內(nèi)的壓力要比膽管內(nèi)的壓力大得多——因此，膽汁酸可能通過何種機(jī)制來抵抗這種壓力梯度還沒有被闡明?！久庖呦到y(tǒng)的作用】受損的腺泡細(xì)胞釋放趨化因子、細(xì)胞因子和各種粘附分子，聚集和介導(dǎo)免疫細(xì)胞浸潤到受傷部位(圖4)。在這些趨化因子中，單核細(xì)胞趨化蛋白1(MCP1)促進(jìn)炎癥性單核細(xì)胞轉(zhuǎn)運(yùn)，和巨噬細(xì)胞炎癥蛋白2a(MIP2a)和CXC——趨化因子配體1(CXCL1)聚集中性粒細(xì)胞。為了說明趨化因子在急性胰腺炎發(fā)病機(jī)制中的重要性，在動(dòng)物模型中，趨化因子及其受體的抑制已被證明可以防止胰腺和遠(yuǎn)處器官的損傷。血清中MCP1水平的升高也與人類嚴(yán)重急性胰腺炎相關(guān)。一旦免疫細(xì)胞滲入胰腺，壞死和損傷細(xì)胞釋放的細(xì)胞內(nèi)容物激活單核細(xì)胞和中性粒細(xì)胞，進(jìn)一步傳播炎癥。中性粒細(xì)胞NADP氧化引起氧化應(yīng)激，增加腺泡內(nèi)胰蛋白酶活化。中性粒細(xì)胞也會(huì)產(chǎn)生中性粒細(xì)胞胞外殺菌網(wǎng)絡(luò)(NETS),這是由顆粒蛋白、DNA和組蛋白組成的粘附網(wǎng)，可以引起導(dǎo)管阻塞，激活促炎癥信號(hào)和過早激活胰蛋白酶原?；罨膯魏思?xì)胞是急性胰腺炎全身炎癥和組織損傷惡化的中心環(huán)節(jié)。單核細(xì)胞活化的重要介質(zhì)是損傷相關(guān)分子模式(DAMPS),這是從壞死的腺泡細(xì)胞中釋放出來的細(xì)胞內(nèi)容物。DAMPs通過與免疫細(xì)胞上的不同受體結(jié)合來調(diào)節(jié)它們的作用。例如,DAMPs高機(jī)動(dòng)組盒蛋白1(HMGB1),熱休克蛋白70(HSP70)和雙鏈DNA信號(hào)通過toll樣受體(TLRs)激活NF-kB通路。NF-kB調(diào)節(jié)促炎細(xì)胞因子，趨化因子和粘附分子的基因表達(dá)。其他DAMPs，如ATP和NAD,與P2X7受體結(jié)合，激活炎性小體。隨后,pro-IL-邛和pro-IL-18通過酶切法成長為他們的生物活性形式。除了別的之外，這些途徑擴(kuò)大生產(chǎn)的促炎細(xì)胞因子包括TNF、IL-1B，IL-6和IL-18等。盡管遠(yuǎn)端器官損傷的機(jī)制尚未完全闡明，在急性胰腺炎中，巨噬細(xì)胞在遠(yuǎn)端器官也被激活并加重全身炎癥和遠(yuǎn)端器官損傷。鑒于這些通路在急性胰腺炎病程中推動(dòng)和加劇炎癥反應(yīng)的重要性,在動(dòng)物模型中，已經(jīng)開始進(jìn)行NF-kB和炎性小體通路的抑制劑的開發(fā)和效果測(cè)試。其中，MCC950是炎性體通路的有效抑制劑，目前正在測(cè)試其他疾病，如缺血性中風(fēng)、肝炎和肝纖維化，炎性體激活在這些疾病中也有重要的致病作用。此外，乳酸鹽，以乳酸林格氏溶液的形式給予，因?yàn)樗抡{(diào)炎癥小體途徑，有希望減少急性胰腺炎動(dòng)物模型的胰腺損傷。乳酸林格氏溶液在臨床試驗(yàn)中也有應(yīng)用前景(稍后討論)。血清TNF和IL-6水平一直與急性胰腺炎和急性肺損傷的嚴(yán)重程度增加相關(guān)。TNF也會(huì)直接導(dǎo)致胰泡細(xì)胞壞死。己酮可可堿是一種非選擇性磷酸二酯酶抑制劑，可通過下調(diào)NF-kB通路，減少TNF的合成。一項(xiàng)針對(duì)28名患者的雙盲安慰劑對(duì)照隨機(jī)試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，每天三次口服戊酮昔芬可縮短住院時(shí)間。這些有希望的發(fā)現(xiàn)目前正在更大規(guī)模的臨床試驗(yàn)中得到驗(yàn)證。市售的IL-6受體拮抗劑托芝單抗是另一種潛在的治療藥物。在一項(xiàng)動(dòng)物研究中發(fā)現(xiàn)，急性重癥胰腺炎術(shù)后給予托珠單抗治療可改善預(yù)后。考慮到托西珠單抗對(duì)其他疾病如巨細(xì)胞動(dòng)脈炎、類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎和移植物抗宿主病的安全性和有效性，它可能已經(jīng)準(zhǔn)備好進(jìn)行人類急性胰腺炎的臨床試驗(yàn)。急性胰腺炎的促炎階段是緊隨其后的是代償性抗炎反應(yīng)綜合癥，它的特征是抗炎細(xì)胞因子優(yōu)勢(shì)，如TGFB、IL-4和IL-10。IL-10產(chǎn)自胰泡細(xì)胞、單核細(xì)胞、B細(xì)胞核T細(xì)胞。它在轉(zhuǎn)錄水平上通過抑制STAT3通路和T細(xì)胞擴(kuò)增來減少促炎細(xì)胞因子的產(chǎn)生。對(duì)急性胰腺炎的動(dòng)物研究表明，使用胰島素樣生長因子1和IL-4可提高IL-10的生成，從而改善預(yù)后。在抗炎反應(yīng)期，急性胰腺炎患者易發(fā)生胰腺感染壞死。【基因突變】已經(jīng)確定了幾種在急性胰腺炎中具有致病作用的突變，包括蛋白酶絲氨酸1、絲氨酸蛋白酶抑制劑Kazal1型、胰凝乳蛋白酶C、CFTR、claudin2和鈣敏感受體基因的突變。對(duì)這些基因突變的臨床意義的深入綜述超出了本綜述的范圍，但已發(fā)表的綜述總結(jié)了急性胰腺炎的遺傳學(xué)?！静伙柡椭舅岬淖饔谩恳呀?jīng)證實(shí)，肥胖和高脂血癥是嚴(yán)重急性胰腺炎的風(fēng)險(xiǎn)因素。研究闡明了肥胖和高甘油三酯血癥介導(dǎo)重癥急性胰腺炎的病理生理機(jī)制。在急性胰腺炎發(fā)作期間，酶原顆粒的正常頂端分泌路徑被幾種機(jī)制破壞。酒精抑制根尖分泌，而促進(jìn)基底外側(cè)分泌。腺泡細(xì)胞壞死也會(huì)導(dǎo)致酶釋放到胰臟的某些區(qū)域，否則消化酶就被屏蔽了。例如，脂肪酶通過基底側(cè)膜自由釋放進(jìn)入間質(zhì)、胰周區(qū)和血流。脂肪酶將循環(huán)甘油三酯和儲(chǔ)存在胰內(nèi)和胰周脂肪細(xì)胞中的甘油三酯水解為飽和和不飽和的游離脂肪酸(UFAs)。亞油酸、油酸和亞麻酸等UFAs通過抑制線粒體復(fù)合物I和V、增加TNF和其他趨化因子的水平增加炎癥反應(yīng)而引起細(xì)胞毒性。臨床研究發(fā)現(xiàn)伴有內(nèi)臟脂肪增多和入院時(shí)血清甘油三酯升高的急性胰腺炎患者多系統(tǒng)器官衰竭和胰腺壞死的風(fēng)險(xiǎn)增加，證實(shí)了研究機(jī)理。通過脂肪酶抑制劑預(yù)防甘油三酯水解似乎是一個(gè)有前途的治療急性胰腺炎的策略?！灸c系膜淋巴】急性胰腺炎可因腸道的病變而進(jìn)一步惡化。這些變化包括腸梗阻和缺血再灌注損傷，導(dǎo)致細(xì)菌通過腸道屏障轉(zhuǎn)移和微生物組的改變。最近，強(qiáng)調(diào)含毒素的淋巴引流的重要性。在動(dòng)物急性胰腺炎的研究中，胰腺炎條件下腸系膜淋巴與心功能障礙和多系統(tǒng)器官衰竭有關(guān)。腸系膜淋巴的主要成分尚未確定。然而，在大鼠實(shí)驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)，結(jié)扎胸導(dǎo)管可以減輕腸系膜淋巴的毒性。目前已經(jīng)有安全的經(jīng)皮技術(shù)和超聲內(nèi)鏡方法進(jìn)入胸導(dǎo)管。在進(jìn)入胸導(dǎo)管技術(shù)有待提高的情況下，急性胰腺炎發(fā)作時(shí)，重新引導(dǎo)腸系膜淋巴液流動(dòng)可能是防止遠(yuǎn)端器官衰竭的一種方法。!急性腹臊炎中鈣介導(dǎo)的螳粒悻曲能障褥和班胞死亡AcinarceLIl-mp^iredjutaphdgyAclivattCWlflfNFKB聞CCKRileidFr&maiureirypvnoqendcti^sattonQpenn<)上圖器解；在聯(lián)泡轆跑，酒精.膽■收端素(CCK)和膽汁戢導(dǎo)致肌I1145三璘fit蜃體(Ins(1A5)P3理介導(dǎo)的鈣從內(nèi)質(zhì)網(wǎng)上釋放出來(1).這導(dǎo)致肉質(zhì)網(wǎng)內(nèi)的離子濃度降低.因此觸發(fā)鈣稀枝-激話的鈣通道蛋白1(0RAI1)開放,從而他鈣毒子從朗胞外樓至班腮內(nèi)＜21*這些導(dǎo)致鑿雷孑箍理性弁WL朽離子濃度弁離導(dǎo)致費(fèi)岫體通透性轉(zhuǎn)變孔到達(dá)高零也狀態(tài)?蛆花建腹上的限電也部之衰失f3)，泣個(gè)過程導(dǎo)致援我體功能幽昭和壞死.桀粒體功能網(wǎng)理導(dǎo)致4rp耗端,進(jìn)而損布依賴ATP降低胞液中偌密子的機(jī)制(4)?以上過程進(jìn)一播域強(qiáng)和延跋了病理性善毒性R病理性但圖子孫曷他哥導(dǎo)致翼它細(xì)胞毒性的發(fā)生(S),包括震竄白群過早活便、自唾受損(6),梗轉(zhuǎn)錄因子?出(NF?kB)迷槌活化(7).核耗榮因子出(NFnxB)途徑導(dǎo)致促寬介質(zhì)產(chǎn)生止PIEZ01機(jī)械感受器.包含陽黑子通道特性，植壓力激活，也促進(jìn)鈣寓子從外部選人棘海細(xì)悔假卜

MLKLNuEisri圖2：胰蛋臼酷原過早活化在急性胰腆炎中的作用Membean?ruprurw上留蚌拜;在腺泡的知能中I范楷和其他胰煤毒嘉靖加溶髓體的合微切消化渤、以最■哨發(fā)解苗15莉詼靖胞外分那腺泡的細(xì)胞通感的豫青功器腳惻1）。這個(gè)過程易熟*朦MLKLNuEisri圖2：胰蛋臼酷原過早活化在急性胰腆炎中的作用Membean?ruprurw上留蚌拜;在腺泡的知能中I范楷和其他胰煤毒嘉靖加溶髓體的合微切消化渤、以最■哨發(fā)解苗15莉詼靖胞外分那腺泡的細(xì)胞通感的豫青功器腳惻1）。這個(gè)過程易熟*朦1ft做舞集（21腫腐壞死因子也會(huì)通過激活腫痛用死S1子器悻TNF用,導(dǎo)致廉里白西煤過早讖活㈱.上述事件以制肉體和有原黑牧鼬合共尋結(jié)束（41■同上述其存堂生.蛆織蛋白穗B強(qiáng)活酷壹白腐困為胰羹白融.更蛔蛋白事B和精蛋白雕被釋放到坳胞液中口組蛆蛋白脂日激活受林相互祚用那白激款（RI勢(shì),包括RIP1-RIP3<和混臺(tái)道系激U鰭構(gòu)地MLKU途徑，其中包括低聚化MLKL（5卜胞內(nèi)盛白解的料放也蟲通過酸段雄野敵姍朧色素C,導(dǎo)救斑胞箱亡蚩白樨3戳活，璘酸牝和低取化MlKL移至的健臃,零期阪裂和爆能壞死和RIP手-RIP1gmp?乂eMLKL.一一一（師叩15皿:Acinarc?llLy50MHl15Calh?piinBMil(X：horwlrim5yn(heii5ol［戶心輅前"iinddigesthnenzymflSAkohKitdrtdpanrrnnh匚loxin^加勺口fAgranule.J①/Autophagyf "Incn?d陶①/Autophagyf "Incn?d陶ddemandfarpmloinsynthesisAJcohoL□n-dpane?de_fR◎同下i0n'一十Chaptrone^即解二在滕福腳胞,漕精野布法尋軟增白合成需求中加(1人視粒悻功能隱礙(E)和日朝受損(3｝，生理狀態(tài)下,目噬處理劉回收善種毒化那有瞰陷的細(xì)根頑內(nèi)容物*口呻百憑在開鼓嶗琬奧內(nèi)將胞艇內(nèi)容物去核*療臊邊緣相遇脛成白嘿體，目嚼惇與海需體制合形成白喉溶舞體.赭后落岸幃申的水解扁薛半封閉的內(nèi)容物I以迸行售鄴,當(dāng)瞿白食咸K求增加、蜻讀折費(fèi)和未折■蛋3在脂胞肉堆粒，超過內(nèi)質(zhì)網(wǎng)的處理酷力曬,土薄的■停(1-3，會(huì)導(dǎo)致肉質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激(《心里腰蚩白?如肌I!赭KIRE1J,活化轉(zhuǎn)承因子6(月TF6］和苑臼讖嶙R(shí)NA樣ER審BtfPERE能髭如內(nèi)頂網(wǎng)內(nèi)般中的橫謨折曼埴白.IRRIKIMF6通路班應(yīng)囪彳彝接X-txJK第合盤白1圖(BP1).ATF6和分裂的ATI由侶界TF6］昆立與內(nèi)藺網(wǎng)獷融、分子伴侶加工和內(nèi)映網(wǎng)相美隆系(ERAD)的基因特般因子.途望僚內(nèi)腹困可以滿足彩胞代謝與蚩白質(zhì)合成的需求(5)n在內(nèi)前網(wǎng)股度應(yīng)激情況下.未折皇蛋白反應(yīng)(UPR)戶EfAK途慢導(dǎo)就餡胞耨亡和轉(zhuǎn)錄因子CE白P同葬式自心HOP］介導(dǎo)的黑癥尻應(yīng)(6).雖爆U10P可透導(dǎo)自瞋,在弼跳內(nèi)質(zhì)網(wǎng)的避過蹲中,?號(hào)俁迤地胞現(xiàn)亡和發(fā)癥■

JIMCK1KAMIAcintfc*1l■gEFMI1CthMnoiJiki!.-MCPI"6IHydfvl^d'kolJIMCK1KAMIAcintfc*1l■gEFMI1CthMnoiJiki!.-MCPI"6IHydfvl^d'kol爐nanHi2nDuctalofcsinjctlonPr^WTWtSgiiiQgNijiZEiuili^nInfluEmMign1聞ijflwnmuRWTf^p^rtog^fl加時(shí)怖才加NFkB1聞ijflwnmuRWTf^p^rtog^fl加時(shí)怖才加NFkB5WJ□Emoirotyic的lungrklM*aodperiiloraeiMHNue圖解:受損斷晨泡細(xì)袍產(chǎn)生培袍因子，趨化因子和粘附的手，以鼻篥免疫細(xì)胞到受防部位（1八一尺械指基，脆泡田胞中的碧化因子林如能因子,以及撿梏相關(guān)的學(xué)子模式,就會(huì)凝活免疫細(xì)胞，放大炎癥反應(yīng)［2）,M1,根化單穗蜩胞內(nèi)逢徑懣常包括梭轉(zhuǎn)錄因子yE（NF-陶利信號(hào)詹感器和靛等激活3俗TAT3）,在某它器官中.單核地胞活化單核堀制,導(dǎo)致遠(yuǎn)端器官損桁f3）.中性粒細(xì)胞導(dǎo)致朦蛋白酶過早激活,通過理砂型他物導(dǎo)致膜泡細(xì)胞氧化血懣（4）n中性粒她胞也可以釋放中性應(yīng)細(xì)胞胞外錄菌網(wǎng)絡(luò)（忖曰￡）.導(dǎo)致管道熔露、院童白的過早愚活和班癥反應(yīng)（5）.由干麻泡卵胞曼到各種毒素的推布，基研外倒屏障極出壞h膜內(nèi)曙肪累露于脂肪解，脂肪降分海到問質(zhì)（SH?曹甘油三酩的腰內(nèi)和僵周脂肪越脂肪南水解（7）,這種反應(yīng)會(huì)釋故舊有毒的游離信骷融,從而導(dǎo)致進(jìn)一步的腺泡細(xì)胞損慚和耕官衰眼口CXCL：CXC■熱化因子配體:HMGB1：高正移率族蛋白-1：ICAM1;細(xì)能間拈用分子1；MCP1：單接引胞趨化蛋白1；NFAT,活化T弱胞的概隔錄因子*【嚴(yán)重度評(píng)估】【改進(jìn)的分類方法】應(yīng)用修版亞特蘭大（RAC）和基于重要臨床影響因素（DBC）分類方法，可以區(qū)分患者的嚴(yán)重程度，從而可以預(yù)測(cè)預(yù)后。這兩種分類方法都得到了廣泛驗(yàn)證。表3顯示出兩種方法的相同點(diǎn)和不同點(diǎn)。在理解影響急性胰腺炎發(fā)病率和病死率的決定因素上，這兩個(gè)分類系統(tǒng)都反映出了重要進(jìn)步。與傳統(tǒng)觀念認(rèn)為胰腺壞死本身是死亡的一個(gè)獨(dú)立決定因素相反，現(xiàn)在有確切的證據(jù)表明，沒有附加感染或器官衰竭的胰腺壞死與間質(zhì)性胰腺炎的生存率相似，其死亡率為1-2%。持續(xù)的器官衰竭（超過48h）看起來是最重要的病死率影響因素，接近43%。器官衰竭持續(xù)時(shí)間超過48小時(shí)似乎并不影響胰腺壞死患者的死亡率。盡管無菌性胰腺壞死和（或）胰周液體積聚病死率很低，然而，與間質(zhì)性胰腺炎相比，它們會(huì)經(jīng)歷復(fù)雜的住院歷程，并且住院時(shí)間更久，反復(fù)的再住院?！绢A(yù)測(cè)嚴(yán)重程度】重癥胰腺炎，定義為持續(xù)的器官衰竭，在第一次打擊出現(xiàn)時(shí)病死率高達(dá)43%。目前已經(jīng)建立了許多預(yù)測(cè)疾病早期嚴(yán)重度的預(yù)測(cè)模型，包括間斷的實(shí)驗(yàn)室和生物標(biāo)記物和臨床評(píng)分系統(tǒng)。但是，在大型的直接比較研究中，盡管有許多預(yù)測(cè)工具，尚未顯示出哪種更有優(yōu)勢(shì)。因此，我們對(duì)急性胰腺炎早期的預(yù)測(cè)仍是謹(jǐn)慎的（精確度約80%）。預(yù)測(cè)嚴(yán)重度的間斷精確的臨床預(yù)測(cè)指標(biāo)包括：尿素氮升高、持續(xù)的SIRS狀態(tài)、血液粘稠。這些指標(biāo)容易獲得、可以連續(xù)監(jiān)測(cè)，因此比其他復(fù)雜評(píng)分系統(tǒng)更具有優(yōu)勢(shì)。表斗修版亞特蘭大（RAC）利基于重要臨床影響因素（DEC）兩種分類方法的

比較分類方法輕中重度重度危重雁訂版亞峙蘭大發(fā)魂（RAC>無嚼TI■女典.總鼐井發(fā)癥曜施患病加甫婭和器官袁靖（<4的口、有此都井發(fā)癥和，或共慰就如小時(shí)猛輯1T雙薄■基于京附臨曲曲響憫招域港｛DBC）無器轉(zhuǎn)衰潮無桃腺斕朝陽州執(zhí)壞死無的性科腺《助周）凱也壞死和，旦短柄耦官交弱（<48hJ符淮卷官衰潮c>4Bh）或腆腺（桃他）母猊感染壞嫵特純濟(jì)次衰溺48h）如腆腺《帙陽｝堆阻接桀蚌死圖寫；急慢腹牌炎的效理流程41戶■.要酢居RLHMjWKSt?L版林國任毒〕.關(guān)建要時(shí)U和二BUH憎牛?登化.41戶■.要酢居RLHMjWKSt?L版林國任毒〕.關(guān)建要時(shí)U和二BUH憎牛?登化.二陰除，。1凱*怙：蛀蟀，里.”挪胴再.俄需匈1飄促比青.的不酎贊.營IT*$雷行題內(nèi)?安試一步留ftlJ間視片?文ft?閭史丹名「曾呻苒祖事|風(fēng)醒聲RtR引流，4||山5于WWN.■於Q目海疔，為手召性口總，tfMKHflli引男W■史姓唧世性舞11幅在皿箕15序不?*的地區(qū)下仰烹彳總性ITVLrPS委小崛?門上刻翻?聚Nft?【急性胰腺炎的管理】【早期管理（第一個(gè)72h）】一旦在急診室診斷為急性胰腺炎，可以馬上應(yīng)用預(yù)測(cè)工具對(duì)嚴(yán)重程度進(jìn)行分類。在所有的預(yù)測(cè)工具中，SIRS是經(jīng)過驗(yàn)證的常用預(yù)測(cè)胰腺炎嚴(yán)重度和病死率的工具。SIRS參數(shù)可以很容易獲得并計(jì)算出分值，內(nèi)容主要包括：體溫、心率、白細(xì)胞計(jì)數(shù)和呼吸頻率。其它重要的的早期治療包括液體復(fù)蘇、營養(yǎng)支持、尋找病因和鎮(zhèn)痛（圖5）?！疽后w復(fù)蘇】學(xué)會(huì)指南認(rèn)為早期充分的液體復(fù)蘇是急性胰腺炎治療的基石。一項(xiàng)納入60名輕度急性胰腺炎患者的小樣本隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)，對(duì)比了兩種復(fù)蘇方式一組給予20ml/kg乳酸林格液彈丸式輸入，隨后3ml/kg每小時(shí)輸注，另外一組10ml/kg乳酸林格液彈丸式輸入，隨后1.5ml/kg每小時(shí)輸注。積極復(fù)蘇組顯示70%的臨床改善率，保守組改善率為42%。值得注意的是，該試驗(yàn)主要針對(duì)的是輕度急性胰腺炎患者，而不是設(shè)計(jì)來研究液體量在預(yù)防壞死、器官衰竭和死亡中的作用。在重癥胰腺炎患者，一些數(shù)據(jù)顯示，積極的液體復(fù)蘇可能有害。在一項(xiàng)納入115個(gè)病人的RCT研究顯示，在48h內(nèi)快速將血液稀釋至壓積＜35%,病死率增加34%,膿毒癥發(fā)生率79%,緩慢稀釋組病死率為15%,膿毒癥發(fā)生率為58%。然而，許多年前的觀察數(shù)據(jù)顯示，積極液體復(fù)蘇可能會(huì)改善病死率和生存率。由于研究設(shè)計(jì)、患者群體和干預(yù)措施定義的差異，很難確定液體量對(duì)急性胰腺炎結(jié)局的影響。迫切需要精心設(shè)計(jì)的大規(guī)模隨機(jī)試驗(yàn)。最近在急性胰腺炎的治療中顯示，乳酸林格液優(yōu)于其他晶體液。這種結(jié)果基于小型RCT研究，顯示乳酸林格液和正常生理鹽水對(duì)比，可以將SIRS評(píng)分顯著降低84%(P=0.035)。機(jī)械性證據(jù)也支持這個(gè)發(fā)現(xiàn)。一項(xiàng)大鼠實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，應(yīng)用乳酸林格氏液，通過抑制炎癥小體和NF-kB旁路，降低急性胰腺炎的嚴(yán)重程度。此外，乳酸林格氏溶液中含有鈣，鈣可以與UFAs結(jié)合，可能減輕其毒性作用。另一項(xiàng)體外試驗(yàn)，乳酸林格氏液抑制巨噬細(xì)胞對(duì)炎性表型的極化、抑制NF-kB激活。需要進(jìn)行大型研究來證實(shí)這些發(fā)現(xiàn)對(duì)改善病人的臨床結(jié)局是否有意義。當(dāng)實(shí)施補(bǔ)液治療時(shí)，需關(guān)注病人容量狀態(tài)，防止液體過負(fù)荷。如果病人有容量過多的風(fēng)險(xiǎn)，密切監(jiān)測(cè)容量狀態(tài)非常重要，因?yàn)橛锌赡軙?huì)發(fā)生ACS的風(fēng)險(xiǎn)，引起腹腔內(nèi)高壓，造成器官功能障礙。到底哪個(gè)參數(shù)可以指導(dǎo)液體復(fù)蘇，目前數(shù)據(jù)較少，尚無定論，還需要更多的研究?！緺I養(yǎng)支持】研究證據(jù)表明，輕中度胰腺炎早期給予固態(tài)、低脂飲食是安全的，而不用先流食后固態(tài)飲食。因?yàn)檫@些病人可耐受經(jīng)口進(jìn)食，優(yōu)先選擇低脂飲食。這種早期積極營養(yǎng)策略降低了輕中度胰腺炎患者的住院時(shí)間。如果3-5天內(nèi)輕中度胰腺炎患者不能耐受經(jīng)口進(jìn)食，可以考慮腸內(nèi)營養(yǎng)。鼻腸管喂養(yǎng)優(yōu)于鼻胃管，因?yàn)槔碚撋喜∪烁幽褪?。放置營養(yǎng)管越過十二指腸，到達(dá)空腸，減少對(duì)胰腺炎的刺激，疼痛更輕一些。然而，研究比較鼻胃管和鼻腸管發(fā)現(xiàn)，二者耐受率相似。若患者為重癥胰腺炎，早期腸內(nèi)營養(yǎng)（發(fā)病24h內(nèi)）與72h開始經(jīng)口進(jìn)食（按需）相比，沒有顯示出改善預(yù)后。一項(xiàng)嚴(yán)謹(jǐn)?shù)腞CT研究，納入208個(gè)重癥胰腺炎病人，病人被分為早期腸內(nèi)營養(yǎng)組和72小時(shí)經(jīng)口進(jìn)食組。兩組主要感染發(fā)生率類似，大約為25%。此外，早期腸內(nèi)營養(yǎng)組未顯示出病死率上的優(yōu)勢(shì)。因此，對(duì)于重癥胰腺炎，發(fā)病72h后再嘗試經(jīng)口飲食是合理的。對(duì)于因急性胰腺炎或阿片類止痛藥引起并發(fā)癥的腸梗阻，腸內(nèi)營養(yǎng)是不可行的。這種結(jié)果對(duì)胰腺炎治療造成挑戰(zhàn)。因此，監(jiān)測(cè)和糾正電解質(zhì)紊亂、謹(jǐn)慎使用阿片類止痛藥，可行的話鼓勵(lì)患者活動(dòng)，通過這些努力，使患者腸功能達(dá)到最優(yōu)化。因?yàn)榕c腸內(nèi)營養(yǎng)相比，腸外營養(yǎng)增加感染率和病死率，常常作為最后的手段。【鎮(zhèn)痛】關(guān)于鎮(zhèn)痛對(duì)急性胰腺炎結(jié)局影響的研究數(shù)據(jù)較少。在美國頻繁應(yīng)用麻醉鎮(zhèn)痛，看起來是有效的。有趣的是，一項(xiàng)動(dòng)物實(shí)驗(yàn)顯示，使用嗎啡會(huì)引起急性胰腺炎嚴(yán)重度增加，也會(huì)抑制胰腺再生。在一個(gè)很大的傾向評(píng)分匹配的觀察性研究中，納入ICU1003個(gè)病人，硬膜外麻醉，主要使用費(fèi)麻醉鎮(zhèn)痛藥（比如丁哌卡因），與標(biāo)準(zhǔn)麻醉組相比，可以大大降低病死率。可能獲益的原因包括改善內(nèi)臟和胰腺血流及抗炎作用。一項(xiàng)多中心RCT研究正在進(jìn)行中，目的是闡明危重急性胰腺炎病人硬膜外麻醉的好處。鑒于阿片類藥物存在成癮性的風(fēng)險(xiǎn)，其它有效的鎮(zhèn)痛藥比如非笛體抗炎藥物需盡快開發(fā)出來作為一線用藥?！镜谝粋€(gè)72卜后的處理】【病因鑒別和處理】輕度膽源性胰腺炎，膽囊切除術(shù)可以有效預(yù)防復(fù)發(fā)（風(fēng)險(xiǎn)率為0.28），而且很劃算。因此，應(yīng)當(dāng)作為標(biāo)準(zhǔn)治療。中重度胰腺炎的膽囊切除術(shù)的時(shí)機(jī)需進(jìn)一步觀察。盡管缺乏研究數(shù)據(jù)，因?yàn)榭紤]到早期外科手術(shù)增加手術(shù)并發(fā)癥發(fā)病率，推薦等待至少6周，以便積液成熟或可分辨后再手術(shù)。精心設(shè)計(jì)的研究顯示，促進(jìn)戒煙戒酒的干預(yù)措施減少了急性胰腺炎的復(fù)發(fā)和再住院率。甘油三酯說需要檢測(cè)，如超過1000mg/dl就需啟動(dòng)降脂治療，因?yàn)樾掳l(fā)布的研究證據(jù)顯示，即使是輕中度的非空腹高甘油三酯血癥，也可導(dǎo)致急性胰腺炎加重。然而，通過治療非空腹高脂血癥來預(yù)防復(fù)發(fā)是否有益，需進(jìn)一步觀察研究。對(duì)于既往無胰腺炎或慢性胰腺炎病史的胰管擴(kuò)張患者，應(yīng)將主胰管內(nèi)乳頭狀黏液性腫瘤(IPMN)視為病因之一，惡性幾率比較高。因此，非常有必要識(shí)別并做出相應(yīng)的治療。胰腺癌是急性胰腺炎的另一個(gè)重要病因，大約占所有病因的1%。對(duì)于40歲以上的病人，隨診影像或超聲內(nèi)窺鏡檢查對(duì)于排除腫瘤是很重要的。【內(nèi)鏡逆行胰膽管造影術(shù)的作】對(duì)于膽源性胰腺炎伴隨膽管炎或持續(xù)膽道梗阻，48h內(nèi)實(shí)施急診ERCP的益處已經(jīng)得到很好的確認(rèn)。然而，大部分膽源性胰腺炎的患者，膽總管結(jié)石在癥狀出現(xiàn)時(shí)已經(jīng)排出，因此，大部分膽源性胰腺炎患者不需要做ERCP。一項(xiàng)正在進(jìn)行的RCT研究正在評(píng)估在預(yù)期嚴(yán)重膽源性胰腺炎治療中，急診ERCP的角色?！绢A(yù)防使用抗生素】許多研究調(diào)查預(yù)防性使用抗生素在重癥和壞死性胰腺炎治療中可能的獲益。但是，沒有明確證據(jù)顯示獲益，因此，指南推薦反對(duì)常規(guī)預(yù)防性使用抗生素?！揪植坎l(fā)癥】【急性壞死積聚和WOPN】胰腺壞死積聚的治療近年來有了很多進(jìn)展。外科文獻(xiàn)對(duì)介入的指征、時(shí)機(jī)和方式爭論了幾十年?？捎玫闹委煼椒òㄎ?chuàng)手術(shù)（視頻輔助的腹膜后清創(chuàng)術(shù)或腹腔鏡）、內(nèi)鏡下膀胱腸造屢術(shù)（包括或不包括直接內(nèi)鏡下壞死切除術(shù)）和經(jīng)皮導(dǎo)管引流術(shù)。在過去十年中進(jìn)行的幾項(xiàng)具有里程碑意義的試驗(yàn)有助于闡明每種治療方法在處理胰腺壞死中的作用（表4）?！局刚鳌靠紤]到該手術(shù)相關(guān)的大量發(fā)病率和死亡率，只有當(dāng)壞死性集合感染或引起癥狀，如胃出口梗阻、生長不良、膽道梗阻或頑固性疼痛時(shí)，才建議進(jìn)行侵入性干預(yù)。在懷疑或證實(shí)感染胰腺壞死的患者中，干預(yù)的作用已得到最嚴(yán)格的研究。因此，對(duì)于無癥狀的無菌壞死患者，無論聚集的大小，都應(yīng)避免干預(yù)手術(shù)。【時(shí)機(jī)】觀察性研究和隨機(jī)對(duì)照實(shí)驗(yàn)顯示，延遲的胰腺介入干預(yù)與低的發(fā)病率和病死率相關(guān)。胰腺感染壞死早期（即癥狀出現(xiàn)＜4周）,盡管已經(jīng)應(yīng)用抗生素，患者臨床癥狀仍不穩(wěn)定時(shí)，建議經(jīng)皮穿刺引流減壓。急性胰腺炎發(fā)病4周后，可考慮行內(nèi)鏡下膽囊空腸吻合術(shù)，伴或不伴壞死組織清除術(shù)或微創(chuàng)手術(shù)?！靖深A(yù)方式】很多設(shè)計(jì)良好的隨機(jī)對(duì)照實(shí)驗(yàn)顯示，階梯式微創(chuàng)內(nèi)鏡干預(yù)是最佳干預(yù)方式。逐步進(jìn)路對(duì)WOPN采取分級(jí)入路先采取微創(chuàng)措施（經(jīng)皮導(dǎo)管引流或囊腸吻合）。當(dāng)病人的臨床反應(yīng)不理想時(shí)，干預(yù)措施將被提高到最具侵入性的選擇（壞死切除）。這種逐步的方法使新器官衰竭的發(fā)生率降低了28%（絕對(duì)風(fēng)險(xiǎn)），使主要并發(fā)癥、多器官衰竭、穿孔、屢管或死亡的復(fù)合終點(diǎn)的發(fā)生率降低了29%。在一項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)中，40%的患者僅通過引流就可以消除WOPN，而不需要隨后的壞死切除。2018年一項(xiàng)隨機(jī)臨床試驗(yàn)的數(shù)據(jù)支持內(nèi)鏡下階梯治療，優(yōu)于外科階梯治療。具體來說，內(nèi)鏡下的階梯治療比外科階梯治療的胰屢發(fā)生率更低，住院時(shí)間更短。值得注意的是，在上述所有隨機(jī)臨床試驗(yàn)中，大多數(shù)入選患者已證實(shí)感染了WOPN。相比之下，有關(guān)癥狀性無菌性WOPN的治療數(shù)據(jù)主要來自觀察性研究。一旦積聚物成熟，內(nèi)鏡下超聲引導(dǎo)下經(jīng)囊腸吻合術(shù)的經(jīng)腸壁引流可以安全使用。金屬或塑料支架可以使用，但缺乏高質(zhì)量的療效比較數(shù)據(jù)。管腔配合金屬支架引流WOPN因其使用方便、效果好而廣受歡迎。然而，缺乏長期的安全數(shù)據(jù)，并且有新出現(xiàn)的報(bào)道稱置入管腔金屬支架后延遲出血的發(fā)生率增加。【胰管離斷綜合征】胰管離斷綜合征是壞死性胰腺炎發(fā)作后，胰管完整性喪失的一種并發(fā)癥。高達(dá)50%的胰液聚集患者可能有潛在的管道斷開，可導(dǎo)致腹痛、復(fù)發(fā)性急性胰腺炎或復(fù)發(fā)性胰液聚集。胰管離斷綜合征最好使用胰泌素刺激磁共振膽管造影術(shù)來進(jìn)行識(shí)別。在這類患者中，研究建議將經(jīng)壁的雙豬尾管支架無限期地留置，以保持胰腸造口的通暢。在一項(xiàng)對(duì)361名胰液聚集的患者進(jìn)行的大型觀察研究中，該方法被發(fā)現(xiàn)是安全的，與沒有放置無限期支架的患者相比，復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)降低（復(fù)發(fā)率17.4%對(duì)1.7%，P<0.001）。因此，與胰腺手術(shù)引流相比，該方法可能成為一線技術(shù)，而胰腺手術(shù)引流對(duì)糖尿病的發(fā)病率和新發(fā)糖尿病有很大的風(fēng)險(xiǎn)?！炯毙砸认傺籽懿l(fā)癥】急性胰腺炎的內(nèi)臟血管并發(fā)癥包括靜脈血栓形成和動(dòng)脈或靜脈假性動(dòng)脈瘤。重癥胰腺炎和胰腺壞死是形成SVCs的危險(xiǎn)因素。內(nèi)臟靜脈血栓在急性胰腺炎患者中的發(fā)病率大約為15%。三分之一的病人內(nèi)臟靜脈會(huì)再通。根據(jù)現(xiàn)有資料，考慮到它們的良性自然進(jìn)程，大多數(shù)急性胰腺炎的SVCs不需要抗凝治療。在罕見的情況下，脾靜脈血栓形成可能導(dǎo)致局部門脈高壓伴孤立胃靜脈曲張，或腸系膜上靜脈血栓形成伴腹水。假性動(dòng)脈瘤被認(rèn)為是胰腺炎的一種罕見