晚期肺腺癌egfr突變的分子流行病學(xué)研究進(jìn)展

晚期肺腺癌egfr突變的分子流行病學(xué)研究進(jìn)展

肺癌是世界上常見(jiàn)的癌癥之一，也是癌癥患者死亡的主要原因之一。1%，非小細(xì)胞肺癌（usc）占肺癌的80%85%。總的來(lái)說(shuō)，非小細(xì)胞肺癌的預(yù)后仍然較差，5年生存率不到15%2%。因此,尋求NSCLC新的治療手段以及個(gè)體化治療至關(guān)重要。當(dāng)今,NSCLC患者個(gè)體化治療中,利用分子標(biāo)志物判斷預(yù)后和指導(dǎo)治療成為研究熱點(diǎn)。通過(guò)檢測(cè)分子標(biāo)志物指導(dǎo)個(gè)體化治療,能夠選擇最有效的治療策略,使療效最大化,最大程度降低毒性。然而,影響肺癌發(fā)病機(jī)制的分子生物學(xué)機(jī)制十分復(fù)雜,目前尚未完全明了。一項(xiàng)由美國(guó)國(guó)立癌癥研究所(Na-tionalCancerInstitute,NCI)發(fā)起探索晚期肺腺癌基因突變分析結(jié)果顯示,基因突變的比例從高到低分別為KRAS(22%)、EGFR(17%)、EML4-ALK(7%)和BRAF(2%)。一、egfr-tki臨床耐藥1.表皮生長(zhǎng)因子受體(epidermalgrowthfactorreceptor,EGFR)突變:EGFR是目前在NSCLC中研究最透徹的靶點(diǎn),以往的研究顯示,EGFR突變見(jiàn)于近10%的白種NSCLC患者及高達(dá)50%的亞洲患者。而最新的一項(xiàng)對(duì)亞裔晚期非小細(xì)胞肺癌腺癌患者的EGFR突變情況的分子流行病學(xué)研究(PIONEER研究)結(jié)果顯示,高達(dá)51.4%的亞裔患者呈EG-FR突變陽(yáng)性。EGFR突變陽(yáng)性晚期NSCLC患者應(yīng)用表皮生長(zhǎng)因子受體酪氨酸激酶抑制劑(epidermalgrowthfactorrecep-tortyrosinekinaseinhibitor,EGFR-TKIs)治療,無(wú)論在一線、二線還是維持治療中均取得了非常好的療效［3-6］。因此,對(duì)于亞裔晚期肺腺癌患者在治療前進(jìn)行EGFR檢測(cè)至關(guān)重要。目前,EGFR-TKI獲得性耐藥機(jī)制及耐藥后采取何種治療逐漸成為關(guān)注的熱點(diǎn)。已有的研究顯示,約50%耐藥的患者有T790M突變,20%有MET基因擴(kuò)增。因此,目前針對(duì)EGFR-TKI耐藥后治療的研究也主要集中在這兩個(gè)靶點(diǎn)。MetMAb是一種MET受體拮抗劑,能特異性結(jié)合Met受體,有研究結(jié)果顯示,在MET受體陽(yáng)性NSCLC患者中,MetMAb治療組在中位無(wú)進(jìn)展生存期(PFS)和總生存時(shí)間(OS)方面都有顯著獲益［7］。2011年,美國(guó)臨床腫瘤學(xué)會(huì)(AmericanSocietyofClinicalOncology,ASCO)年會(huì)公布了全球首個(gè)納入T790M突變陽(yáng)性患者的Ⅱ期臨床研究,結(jié)果顯示,>90%的EGFR-TKI耐藥患者能夠從阿法替尼聯(lián)合西妥昔單抗治療中獲益,T790M突變陽(yáng)性與陰性患者中都有客觀緩解,這些數(shù)據(jù)提示我們EGFR-TKI獲得性耐藥后NSCLC可能繼續(xù)依賴(lài)于EGFR信號(hào)傳導(dǎo)通路。到目前為止,還沒(méi)有專(zhuān)門(mén)針對(duì)T790M突變的靶向治療藥物,而該臨床研究似乎向我們展示了一種新的思路,同時(shí)選擇針對(duì)包膜內(nèi)的小分子抑制劑和包膜外抗體的聯(lián)合治療可能成為EGFR-TKI獲得性耐藥T790M突變的治療方向。一項(xiàng)研究對(duì)37例應(yīng)用EGFR-TKI治療后耐藥的NSCLC患者的組織進(jìn)行了檢測(cè),其中49%發(fā)生了T790M突變,5%發(fā)生了Met擴(kuò)增,5%發(fā)生了EGFR擴(kuò)增,14%的患者組織類(lèi)型在治療后轉(zhuǎn)變成為小細(xì)胞肺癌,8%的患者在停藥一段時(shí)間后耐藥基因發(fā)生了缺失,因此在應(yīng)用EGFR-TKI治療時(shí)建立實(shí)時(shí)、定量動(dòng)態(tài)無(wú)創(chuàng)的EGFR-TKI敏感與耐藥相關(guān)檢測(cè)體系也是十分必要的［8］。2.EML4-ALK融合基因:在一般NSCLC人群中,EML4-ALK陽(yáng)性率約為3%~7%左右。年輕患者、腺癌、不吸煙或輕度吸煙者中大約30%的患者可能發(fā)生EML4-ALK突變［9］。EGFR和EML4-ALK的突變通常不會(huì)同時(shí)存在。盡管EML4-ALK陽(yáng)性者的某些特征與EGFR突變者相似,但前者不能從EGFR-TKI靶向治療中獲益,EML4-ALK陽(yáng)性者的化療有效率與EGFR野生型者相似［10］。Crizotinib是全球第一個(gè)有效的選擇性的小分子ALK和MET/HGF受體酪氨酸激酶口服抑制劑。2012年,歐洲腫瘤醫(yī)學(xué)會(huì)(EuropeanSocietyforMedicalOncology,ESMO)報(bào)告了一項(xiàng)Crizotinib治療晚期ALK陽(yáng)性NSCLC患者的Ⅱ期(A8081005)研究結(jié)果,在259例可評(píng)價(jià)療效的患者中,總體緩解率(overallresponserate,ORR)為60%,PFS為8個(gè)月,且安全性良好［13］。目前,克唑替尼的幾項(xiàng)關(guān)鍵性Ⅲ期臨床試驗(yàn)如A8081007和A8081014等已接近尾聲。2012年,ESMO年會(huì)報(bào)道了A8081007的最新結(jié)果,318例ALK陽(yáng)性的NSCLC患者應(yīng)用克唑替尼、培美曲塞、多西他賽進(jìn)行二線治療的PFS分別為7.7個(gè)月、4.2個(gè)月和2.6個(gè)月,ORR分別為65.7%、29.3%和6.9%,克唑替尼治療組均明顯好于化療組。3.KRAS、ERCC1、RRM1:KRAS、ERCC1、RRM1也是目前在NSCLC中被研究的比較透徹的基因。多項(xiàng)研究顯示,ER-CC1高表達(dá)預(yù)后好,但鉑類(lèi)化療耐藥［11-13］。另有臨床研究結(jié)果顯示,ERCC1蛋白表達(dá)水平與卡鉑/吉西他濱治療后疾病緩解成顯著負(fù)相關(guān)［14］。RRM1水平是生存預(yù)后指標(biāo)。腫瘤RRM1高表達(dá)的患者生存期顯著長(zhǎng)于低表達(dá)者［11］。RRM1水平是應(yīng)用含吉西他濱方案治療的不良預(yù)測(cè)指標(biāo)［15-16］。Simon等［17］根據(jù)檢測(cè)標(biāo)本RRM1和ERCC1mRNA的表達(dá)選擇不同的治療方案?；熀笾形簧嫫诤椭形粺o(wú)進(jìn)展生存期均高于以往的研究結(jié)果,表明以RRM1和ERCC1的表達(dá)情況為患者選擇個(gè)體化治療是可行的,并且會(huì)給患者帶來(lái)生存益處。KRAS基因突變狀態(tài)是生存的預(yù)后指標(biāo),攜帶KRAS基因突變的患者生存期短于KRAS野生型者［18］。KRAS突變狀態(tài)是EGFR-TKIs治療的不良預(yù)測(cè)指標(biāo)［19-20］。Ras原癌基因家族還包括H-ras和N-ras,有研究顯示,攜帶Ras突變的患者不能從順鉑/長(zhǎng)春瑞濱輔助化療中獲益［20］。一項(xiàng)對(duì)1076例患者基因多態(tài)性進(jìn)行分析的研究中,NRAS突變患者總生存期最差［21］。4.PIK3CA:近期一些研究提示PIK3CA擴(kuò)增或突變?yōu)閼?yīng)用EGFR-TKI治療的不良預(yù)后指標(biāo)。一項(xiàng)研究對(duì)接受吉非替尼治療的患者的組織樣本中的PTEN、PIK3CA、EGFR和CEN7進(jìn)行了檢測(cè),提示同時(shí)有較低CEN7基因拷貝數(shù)量,PTEN缺失和PIK3CA擴(kuò)增的患者具有較差PFS和OS［22］。在一項(xiàng)對(duì)166例接受TKI治療的晚期NSCLC的腫瘤組織樣本進(jìn)行了檢測(cè),PIK3CA突變的患者的中位TTP及中位OS均較差。提示PIK3CA突變的患者對(duì)TKI耐藥,生存期較短［23］。5.HER-2:人表皮生長(zhǎng)因子受體2(Humanepidermalgrowthfactorreceptor2,HER-2)被認(rèn)為是重要的乳腺癌預(yù)后判斷因子,而近些年一些研究表明,HER-2也是肺癌患者不良預(yù)后因子。一項(xiàng)meta分析結(jié)果顯示,HER-2過(guò)表達(dá)是肺癌患者的不良預(yù)后因素,在亞組分析中,小細(xì)胞肺癌、腺癌和早期肺癌結(jié)果尤其顯著［24］。在一項(xiàng)對(duì)335例晚期非小細(xì)胞肺癌HER-2水平進(jìn)行檢測(cè)中,發(fā)現(xiàn)HER-2基因高表達(dá)是女性患者的獨(dú)立預(yù)后不良因素［25］。一些研究結(jié)果顯示,HER家族與多種腫瘤的耐藥性相關(guān)。新一代的雙重EGFR和HER2酪氨酸激酶抑制劑BIBW2992在臨床前試驗(yàn)及一期臨床試驗(yàn)中取得了良好的療效［26］。拉帕替尼,一種雙重EGFR和HER2酪氨酸激酶抑制劑,在非小細(xì)胞肺癌的體外實(shí)驗(yàn)中也有很好的療效［27］。6.AKT1:一項(xiàng)對(duì)比AKT1基因多肽性與早期肺癌預(yù)后關(guān)系的研究結(jié)果顯示,310例術(shù)后的NSCLC患者中,AKT1基因存在不良基因亞型時(shí),OS和無(wú)病生存期(diseasefreesur-vival,DFS)均有所下降并且隨著這些預(yù)后不良基因亞型表達(dá)數(shù)量增多OS和DFS下降的更加明顯。因此,AKT1基因多肽性可能是影響早期NSCLC預(yù)后的一個(gè)指標(biāo)［28］。AKT1還與EGFR-TKI耐藥有關(guān),在一項(xiàng)接受吉非替尼治療的NSCLC患者EGFR和AKT1基因多肽性的研究中,AKT1-SNP4A表達(dá)的患者TTP和OS較差。多變量分析以及與未接受吉非替尼治療的患者的比較使得這一差異更加顯著。AKT1-SNP4A是與原發(fā)耐藥有關(guān)的一個(gè)生物標(biāo)志物。7.ROS1:ROS1與ALK同屬胰島素樣受體酪氨酸激酶超家族成員,二者氨基酸序列上具有近49%的相似性,且都對(duì)Crizotinib敏感。但ROS1融合基因與EML4-ALK融合基因不同時(shí)存在。2012年,ESMO年會(huì)報(bào)道了應(yīng)用克唑替尼治療含ROS1融合基因NSCLC患者的Ⅰ期臨床試驗(yàn)結(jié)果,在20例可評(píng)價(jià)療效的患者中,ORR達(dá)50%,8周DCR達(dá)70%。研究結(jié)果提示,克唑替尼對(duì)含有ROS1融合基因這一新分子亞型的NSCLC患者療效顯著。8.c-MET:已有的研究顯示,活化的c-MET與EGFR-TKI獲得性耐藥密切相關(guān),c-MET很有可能成為EGFR-TKI獲得性耐藥患者的一個(gè)有效治療靶點(diǎn)。體外實(shí)驗(yàn)證實(shí),克唑替尼在MET基因擴(kuò)增陽(yáng)性的肺癌細(xì)胞中有顯著的抗腫瘤活性,而這種抗腫瘤活性在MET擴(kuò)增陰性的肺癌細(xì)胞中沒(méi)有表現(xiàn)。目前也有克唑替尼治療單純MET擴(kuò)增NSCLC患者有效的病例。因此,應(yīng)用克唑替尼治療EGFR-TKI耐藥及MET擴(kuò)增NSCLC患者值得進(jìn)一步大樣本的研究。二、臨床前研究靶點(diǎn)2011年,ASCO年會(huì)上報(bào)道了肺鱗癌潛在的治療靶點(diǎn),目前已確定了63%的肺鱗癌中可能存在的治療靶點(diǎn),由高到低依次為CDKN2A(45%)、FGFR1(20.2%)、PTEN(18%)、EGFR(10%)、MCL1(10%)和PIK3CA(9%)等。這些靶點(diǎn)需要在臨床前研究中進(jìn)一步被驗(yàn)證,目前計(jì)