慢性腎臟病與維生素D代謝

慢性腎臟病與維生素D代謝李莉娜【摘要】慢性腎臟病(CKD)患者以骨化三醇合成逐步減少為始動(dòng)因素，導(dǎo)致甲狀旁腺激素水平增加、礦物及骨骼代謝紊亂，腎臟和心血管損傷加速、異位鈣化，病死率增加.補(bǔ)充骨化三醇、抑制甲狀旁腺素(PTH)水平幾十年來一直作為治療CKD必要的治療手段之一.但最新循證證據(jù)表明，骨化三醇改善腎臟預(yù)后和心臟保護(hù)作用與抑制PTH水平無關(guān).此外，維生素D缺乏在腎臟疾病發(fā)生率顯著增加，其加速腎臟疾病進(jìn)展和增加病死率的風(fēng)險(xiǎn)高于骨化三醇缺乏.CKD患者存在維生素D和骨化三醇異常影響了維生素D/骨化三醇的腎臟保護(hù)作用，形成病理生理惡性循環(huán).％Inchronickidneydisease(CKD),thegenerationofralritriolreducedgradually,leadingtoelevationofparathyroidhonnone(PTH),mineralandbonemetabolismdisorders,predisposingofrenalandcardiovasculardamage,ectopiccalcification,andhighmortalityrate.Therefore,thesafecollectionofcalcitrioldeficiencytosuppressPTHhasbeenoneofthenecessarytreatments.However,thenewevidence-basedevidencesuggeststhatralritriolreplacementmayimproveoutcomesthroughrenalandcardioprotectiveactionsunrelatedtoPTHsuppression.Inaddition,strikingincidenceofvitaminDdeficiencyoccursinkidneydiseaseandassociatesmorestronglythanralritrioldeficiencywithahigherriskforkidneydiseaseprogressionanddeath.AbnormalvitaminDandcalcitriolexistinpatientswithCKD,whichimpactsvitaminD/calcitriolrenalprotection,forming;aviciouscircle.【期刊名稱】《醫(yī)學(xué)綜述》【年(卷)，期】2012(018)022【總頁數(shù)】3頁(P3761-3763)【關(guān)鍵詞】慢性腎臟病;維生素D;骨化三醇【作者】李莉娜【作者單位】天津醫(yī)科大學(xué)總醫(yī)院腎內(nèi)科，天津,300052【正文語種】中文【中圖分類】R692維生素D系統(tǒng)的經(jīng)典作用為通過作用于腸道、骨、腎、甲狀旁腺調(diào)節(jié)血鈣磷，維持礦物質(zhì)的動(dòng)態(tài)平衡和骨骼的完整性。非經(jīng)典作用包括對不同細(xì)胞的促細(xì)胞分化、抗增殖，包括骨髓、免疫系統(tǒng)、皮膚、胸腺、前列腺、肌肉和腸道。目前，非經(jīng)典作用日益受到重視，因?yàn)槌四I臟以外，其他許多組織細(xì)胞都可以合成活性維生素。供自身使用。目前認(rèn)為，維生素D缺乏與高血壓、蛋白尿、心血管疾病、葡萄糖耐量異常、某些傳染病、自體免疫疾病、腫瘤等疾病有密切聯(lián)系［1］。慢性腎臟病(chronickidneydisease,CKD)患者存在維生素D代謝的紊亂，而維生素D代謝異常又與CKD的進(jìn)展及并發(fā)癥有著密切的聯(lián)系。1維生素D系統(tǒng)對CKD的影響維生素D轉(zhuǎn)換成25-羥維生素D，然后由腎臟和腎外的1-羥化酶將其活化為1,25-二羥維生素D，即骨化三醇。骨化三醇與維生素D受體(vitaminDreceptor,VDR)結(jié)合并將其激活。激活的VDR結(jié)合其配體維甲酸X受體進(jìn)入細(xì)胞核內(nèi)，與結(jié)合VDR反應(yīng)基因啟動(dòng)子上的維生素D反應(yīng)元件結(jié)合，調(diào)控多種細(xì)胞活動(dòng)［2］。腎臟是25-羥維生素D轉(zhuǎn)換為骨化三醇的主要場所，正常的腎功能是保障骨化三醇/VDR復(fù)合物作用的關(guān)鍵。骨化三醇結(jié)合VDR后，保護(hù)VDR不被降解，維持靶組織中VDR水平［3］。而CKD患者血清骨化三醇水平降低，靶組織中VDR含量降低。故其骨化三醇/VDR抑制甲狀旁腺激素(parathyroidhormone,PTH)基因的作用明顯下降，血清PTH升高，骨骼異常和鈣磷代謝紊亂，誘發(fā)腎和心血管損傷、異位鈣化，病死率增加。臨床上一直應(yīng)用骨化三醇或其低鈣類似物降低血清PTH水平。而降低血清PTH只是活性維生素D多種效應(yīng)的其中一個(gè)方面。活性維生素D治療血液透析患者較沒有接受PTH治療的患者生存期延長，且該結(jié)果不能用PTH抑制解釋。獲得活性維生素D治療最佳效益的是低劑量組［4］。在CKD晚期，試圖以大劑量活性維生素D代謝物代償?shù)图谞钆韵賄DR，可能對VDR促存活作用產(chǎn)生負(fù)效應(yīng)，這些負(fù)效應(yīng)與PTH水平無關(guān)?；钚跃S生素D具有獨(dú)立于PTH的促存活作用，并通過三種途徑保護(hù)腎臟:抑制腎素-血管緊張素H系統(tǒng)，減少系統(tǒng)性和腎間質(zhì)炎癥以及降低蛋白尿［5］。目前，有研究表明，維生素D對CKD進(jìn)展和死亡影響超過了骨化三醇。盡管維生素D主要是在肝臟轉(zhuǎn)化為25-羥維生素D，但CKD維生素D缺乏的發(fā)病率竟然高達(dá)80%［6］。對于預(yù)測CKD患者疾病進(jìn)展到終末期和死亡風(fēng)險(xiǎn)以及預(yù)測血液透析患者早期死亡風(fēng)險(xiǎn)而言，血清25-羥維生素D水平優(yōu)于血清骨化三醇［7］。維生素D缺乏而血清骨化三醇正?；颊呷蛩劳鲲L(fēng)險(xiǎn)較高，可能是由于非腎臟細(xì)胞局部25-羥維生素D轉(zhuǎn)換為骨化三醇缺陷造成的，所以僅僅通過補(bǔ)充維生素D來提高低血清25-羥維生素D水平不足以糾正活化VDR的不足。CKD患者血清中25-羥維生素D和骨化三醇水平降低，不僅對骨骼系統(tǒng)有影響，而且影響心血管系統(tǒng)和腎臟本身。Mizobuchi等［8］證實(shí)給予尿毒癥大鼠口服帕立骨化醇，可以明顯增加大鼠心肌細(xì)胞VDR的表達(dá)，減輕心肌細(xì)胞間質(zhì)炎癥和纖維化。2CKD患者維生素D系統(tǒng)代謝變化2.1腎臟吸收25-羥維生素D障礙骨化三醇主要在腎小管上皮細(xì)胞中由25-羥維生素D合成。與Meglin結(jié)合是其中重要一步。Meglin是一種細(xì)胞內(nèi)吞受體，也負(fù)責(zé)腎小管重吸收白蛋白和其他小分子蛋白。25-羥維生素D與維生素結(jié)合蛋白結(jié)合腎小管上皮細(xì)胞膜上的大分子糖蛋白受體Megalin，才能進(jìn)入細(xì)胞內(nèi)。近端腎小管細(xì)胞Megalin含量決定了可被1-羥化酶轉(zhuǎn)化為骨化三醇25-羥維生素D的量。CKD患者腎小球?yàn)V過率和腎Megalin含量進(jìn)行下降，近端腎小管細(xì)胞吸收25-羥維生素D減少，腎殘余1-羥化酶作用下生成的骨化三醇明顯減少[9]。而且只有25-羥維生素D與維生素D結(jié)合蛋白(vitaminDbindingprotein,DBP)結(jié)合濾出，才能被腎小管重吸收。腎小球?yàn)V過率降低，減少了25-羥維生素D-DBP的濾過，因而減少了25-羥維生素D的回吸收。服用維生素D2或維生素D3，能有交攵地提高血清中25-羥維生素D水平，增加DBP運(yùn)轉(zhuǎn)25-羥維生素D數(shù)量。2.2腎外吸收25-羥維生素D障礙CKD也影響腎外細(xì)胞表達(dá)1-羥化酶從而25-羥維生素D吸收障礙，體外培養(yǎng)可見血液透析患者單核細(xì)胞25-羥維生素D吸收較正常人單核細(xì)胞明顯降低。因此，正常血清25-羥維生素D水平可能不足以維持CKD骨化三醇自分泌/旁分泌作用。而靜脈補(bǔ)充骨化三醇，可以使體外單核細(xì)胞25-羥維生素D攝取得到改善。甲狀旁腺細(xì)胞攝取25-羥維生素D也存在障礙，其表達(dá)1-羥化酶和Megalin[10],并且通過局部25-羥維生素D活化為骨化三醇自分泌/旁分泌抑制PTH。在慢性腎病早期，服用維生素D2將血清25-羥基維生素D水平升至30pg/L,才能降低患者血清PTH。這些患者糾正血清中25-羥維生素D的難易程度與蛋白尿程度直接相關(guān)。2.3腎內(nèi)骨化三醇合成障礙CKD患者血清1,25-羥維生素D水平低于正常對照組，且在CKD早期就出現(xiàn)，骨化三醇降低水平與腎小球?yàn)V過率降低水平呈正相關(guān)[11]。CKD患者缺乏cyp27b1(1-羥化酶)，25-羥維生素D不能轉(zhuǎn)換為骨化三醇。腎臟及腎外細(xì)胞1-羥化酶細(xì)胞表達(dá)過程中，存在通過細(xì)胞內(nèi)骨化三醇合成激活VDR自分泌途徑。25-羥維生素D可以直接結(jié)合并激活VDR。雖然25-羥維生素D與VDR結(jié)合度低于骨化三醇100~200倍，但是在循環(huán)中25-羥維生素D的濃度遠(yuǎn)高于血清骨化三醇1000倍之多［12］。25-羥維生素D的作用不涉及維生素D反應(yīng)基因表達(dá)的直接調(diào)節(jié)，即〃非基因途徑”，在幾分鐘之內(nèi)即可起效。CKD患者25-羥維生素D和1,25-二羥維生素D均明顯減少。而且腎臟病越嚴(yán)重，25-羥維生素D水平越低。低水平骨化三醇在CKD早期即出現(xiàn)，透析患者也始終存在。而且其降低水平與PTH增高水平呈負(fù)相關(guān)。25-羥維生素D缺乏的主要原因是其與DBP隨腎病水平蛋白尿丟失體外［13］。腎功能正常時(shí)，腎臟骨化三醇合成和分解代謝緊密聯(lián)系，協(xié)調(diào)整合，即調(diào)節(jié)鈣/骨化三醇/PTH軸，又調(diào)節(jié)磷酸鹽/骨化三醇/成纖維細(xì)胞生長因子23(fibroblastgrowthfactor23,FGF23)循環(huán)。B葡萄糖醛酸酶一一Klotho對FGF23活化和FGF受體1起著至關(guān)重要的作用，是腎1-羥化酶潛在的直接抑制劑［14］。骨化三醇分解代謝由骨化三醇、PTH和FGF23調(diào)控，對維護(hù)正常血清骨化三醇及Ca/骨化三醇/PTH和P/骨化三醇/FGF23反饋通路有關(guān)鍵作用。正常情況下，骨化三醇主要通過誘導(dǎo)24-羥化酶，促進(jìn)自身降解而非抑制1-羥化酶來維持其血清正常水平。維生素D機(jī)24-羥化酶在腎臟以及絕大部分維生素D靶細(xì)胞表達(dá)，可滅活25-羥維生素D、骨化三醇及其他類似物，防止骨化三醇及其他類似物的過度局部反應(yīng)。2.4腎外骨化三醇合成障礙腎臟疾病影響含有1-羥化酶的腎外細(xì)胞25-羥維生素D攝取和骨化三醇合成。血液透析患者的外周血單核細(xì)胞1-羥化酶表達(dá)較正常個(gè)體單核細(xì)胞不但沒有減少，反而增加。單核細(xì)胞缺乏PTH受體，所以單核細(xì)胞1-羥化酶不能像腎臟1-羥化酶那樣對血清鈣和磷酶水平變化作出應(yīng)答。單核細(xì)胞1-羥化酶含量可能是終末期腎臟疾病炎癥狀態(tài)引起，因?yàn)檠仔约?xì)胞因子可以增強(qiáng)單核細(xì)胞1-羥化酶活性［15］。CKD患者FGF23高水平提高了正常甲狀旁腺細(xì)胞1-羥化酶mRNA水平而抑制腎1-羥化酶。但是，CKD誘導(dǎo)甲狀旁腺klotho產(chǎn)生減少又限制FGF23誘導(dǎo)甲狀旁腺骨化三醇產(chǎn)生［16］。雙腎切除的患者幾乎無法測定血清骨化三醇，可以通過服用25-羥維生素D補(bǔ)充劑，增加血清25-羥維生素D水平至正常水平上限100~200pg/L［17］。血清骨化三醇與它的前體25-羥維生素D的濃度有很強(qiáng)的相關(guān)性。增加鼠骨化三醇水平，血清單核細(xì)胞1-羥化酶減少，并誘導(dǎo)24-羥化酶使骨化三醇分解代謝增加，說明生理水平的血清骨化三醇能有效地抑制非腎臟骨化三醇的合成。CKD晚期，使用大劑量骨化三醇或其類似物抑制PTH，對骨化三醇自/旁分泌作用有負(fù)面影響，口服帕立骨化醇最高劑量組效果反而不好。腎功能不全大鼠模型心臟小動(dòng)脈周圍纖維化與血清骨化三醇呈負(fù)相關(guān)，與血清鈣、磷的變化或PTH水平無關(guān)，而且帕立骨化醇治療增加而不是減少血管周圍纖維化［18］。與未治療的尿毒癥大鼠比較，帕立骨化醇的促纖維化作用與VDR減少無關(guān)，與血清中骨化三醇明顯減少和血清中25-羥維生素D輕度減少有關(guān)。而且，帕立骨化醇介導(dǎo)的血清骨化三醇和25-羥維生素D的水平減少并不是因?yàn)檠錐GF23增加。因此，帕立骨化醇對血管周圍纖維化產(chǎn)生的影響與骨化三醇可能相反。2.525-羥維生素D和骨化三醇分解代謝異常CKD患者血清骨化三醇降低，VDR含量減少和高水平PTH都可能造成24-羥化酶的降低，但是代謝性酸中毒和高水平FGF23都可誘導(dǎo)增加24-羥化酶［19］，而晚期CKD這兩種情況都很常見。晚期CKD服用高劑量活性維生素D可誘導(dǎo)24-羥化酶合成，25-羥維生素D、內(nèi)生骨化三醇以及服用的活性維生素D代謝物降解增加?？傊?，腎臟疾病的過程中，血清25-羥維生素D的水平進(jìn)行性降低、腎臟和腎外吸收25-羥維生素D障礙決定了腎臟和腎外骨化三醇合成減少，導(dǎo)致的低血清骨化三醇，影響VDR內(nèi)分泌和自分泌/旁分泌作用等一系列后果的嚴(yán)重程度。維生素D補(bǔ)充可以糾正腎臟吸收25-羥維生素D異常，而骨化三醇可以糾正非腎臟細(xì)胞25-羥維生素D吸收異常。血清中正常骨化三醇足以抑制腎外1-羥化酶表達(dá)，限制使用活性維生素D可以改善腎外骨化三醇不足。高劑量的活性維生素D代謝物誘導(dǎo)24-羥化酶以便抵消VDR減少并抑制PTH，這會使本就為低水平的25-羥維生素D降解。從而加劇維生素D缺乏和自分泌VDR活性降低。導(dǎo)致CKD惡化和死亡的風(fēng)險(xiǎn)增加。誘導(dǎo)24-羥化酶導(dǎo)致維生素D缺乏加劇，通過骨化三醇和25-羥維生素D的降解影響骨化三醇(類似物)和維生素D補(bǔ)充的效果，是高血清FGF23負(fù)面反應(yīng)的主要原因。KDOQI指南指出，在CKD的3、4期，可以給予每周丸口服50000U的維生素D2或D3，將血清中25-羥維生素D的水平低于15pg/L提高到30pg/L來抑制PTH。直接給予25-羥維生素D可以在短時(shí)間內(nèi)使CKD患者血清25-羥維生素D達(dá)到>35pg/L。但是，25-羥維生素D半衰期為15~18d,直接結(jié)合并激活VDR，能導(dǎo)致25-羥維生素D中毒(>200pg/L)[20]。與DBP的親和力強(qiáng)于骨化三醇600倍。此時(shí)骨化三醇從DBP游離出來并進(jìn)入靶細(xì)胞，造成維生素D中毒，而此時(shí)血清骨化三醇水平完全沒有變化。血清高25-羥維生素D直接激活VDR也造成維生素D的毒性反應(yīng)。校正維生素D缺乏帶來的生存利益在25-羥維生素D>50pg/L時(shí)出現(xiàn)變化，病死率開始輕度增加。低劑量維生素D受體激動(dòng)劑減少鈣沉積，改善預(yù)后，而高劑量可能導(dǎo)致血管鈣化[21]。參考文獻(xiàn)[1]deBoerIH,loannouGN,KestenbaumB,etal.25-hydroxyvitaminDlevelsandalbuminuriaintheThirdNationalHealthandNutritionExaminationSurvey(NHANESB)[J].AmJKidneyDis,2007,50(1):69-77.[2]DebDK,WangY,ZhangZ,etal.Molecularmechanismunderlying1,25-dihydroxyvitaminDregulationofnephringeneexpression[J].JBiolChem,2011,286(37):32011-32017.[3]WieseRJ,Uhland-SmithA,RossTK,etal.Up-regulationofthevitaminDreceptorinresponseto1,25-dihydroxyvitaminD3resultsfromligand-inducedstabilization[J].JBiolChem,1992,267(28):20082-20086.[4]Naves-DiazM,Alvarez-HernandezD,Passlick-DeetjenJ,etal.O-ralactivevitaminDisassociatedwithimprovedsurvivalinhemodialysispatients[J].KidneyInt,2008,74(8):1070-1078.[5]AndressDL.VitaminDinchronickidneydisease:asystemicroleforselectivevitaminDreceptoractivation[J].KidneyInt,2006,69(1):33-43.[6]Al-BadrW,MartinKJ.VitaminDandkidneydisease[J].ClinJAmSocNephrol,2008,3(5):1555-1560.[7]MelamedML,AstorB,MichosED,etal.25-hydroxyvitaminDlevels,race,andtheprogressionofkidneydisease[J].JAmSocNephrol,2009,20(12):2631-2639.[8]MizobuchiM,NakamuraH,TokumotoM,etal.MyocardialeffectsofVDRactivatorsinrenalfailure[J].JSteroidBiochemMolBiol,2010,121(1/2):188-192.[9]ZismanAL,HristovaM,HoLT,etal.ImpactofergocalciferoltreatmentofvitaminDdeficiencyonserumparathyroidhormoneconcentrationsinchronickidneydisease[J].AmJNephrol,2007,27(1):36-43.[10]KasedaR,HosojimaM,SatoH,etal.RoleofmegalinandcubilininthemetabolismofvitaminD(3)[J].TherApherDial,2011,15Suppl[11]孫晶，程勁，張金元.慢性腎臟病患者血清1,25(OH)2D水平與蛋白尿及尿炎癥細(xì)胞因子相關(guān)性研究[J].中國中西醫(yī)結(jié)合腎病雜志，2011,12(4):311-314.[12]DussoAS,BrownAJ,SlatopolskyE.VitaminD[J].AmJPhysiolRenalPhysiol,2005,289(1):F8-28.[13]LevinA,BakrisGL,MolitchM,etal.PrevalenceofabnormalserumvitaminD,PTH,calcium,andphosphorusinpatientswithchronickidneydisease:resultsofthestudytoevaluateearlykidneydisease[J].KidneyInt,2007,71(1):31-38.[14]NakataniT,OhnishiM,RazzaqueMS.Inactivationofklothofunctioninduceshyperphosphatemiaeveninpresenceofhighserumfibroblastgrowthfactor23levelsinageneticallyengineeredhypophosphatemic(Hyp)mousemodel[J].FASEBJ,2009,23(11):3702-3711.[15]StoffelsK,OverberghL,GiuliettiA,etal.Immuneregulationof25-hydroxyvitamin-D(3)-1alpha-hydroxylaseinhumanmonocytes[J].JBoneM