給藥方案設(shè)計與個體化給藥

給藥方案設(shè)計與個體化給藥DesignofDosageRegimentand

Individualization本章要求1．掌握給藥方案設(shè)計的基本內(nèi)容2．熟悉給藥方案個體化和TDM的主要內(nèi)容及在臨床藥學(xué)中的應(yīng)用3．掌握腎功能減退患者的劑量調(diào)整方法一．給藥方案設(shè)計（designofdosageregimen）(一)設(shè)計的一般原則1．藥物制劑發(fā)揮最佳效果

有效性：最佳的治療效果(MEC)

安全性：最小的毒副作用(MTC)2．根據(jù)臨床診斷優(yōu)選治療藥劑：藥物劑型3．根據(jù)藥物的藥動學(xué)和藥效學(xué)性質(zhì)確定最佳給藥方案

(動力學(xué)參數(shù)，治療指數(shù)，給藥劑量，給藥間隔)4．根據(jù)個體病人的情況調(diào)整給藥方案

生理狀態(tài)：年齡，體重，性別，營養(yǎng)狀況

病理狀態(tài)：肝，腎，胃腸道，心血管疾病狀態(tài)

用藥情況及環(huán)境：合并用藥，耐藥性，患者的依從性

最終目的：使血藥濃度盡快達(dá)到有效范圍，并盡可能維持較長時間。

（二）制定給藥方案的步驟

1、確定最佳給藥途徑和藥物制劑

2、根據(jù)治療指數(shù)（therapeuticindex,TI）和t1/2

確定給藥間隔和給藥劑量

3、用藥后，觀察療效和副反應(yīng)，監(jiān)測血藥

濃度，評價有效性和安全性，調(diào)整給藥方案（三）確定給藥方案的方法1．根據(jù)半衰期確定給藥方案（dosageregimen,DR）1)一般原則a.在只知道藥物的t1/2時，可初步確定給藥的間隔:極慢速消除藥物（t1/2>12h）每日1次慢速消除藥物（t1/2：8-12h）每日2次中速消除藥物（t1/2：4-8h）每日3次快速消除藥物（t1/2：1-4h）每日4次超快速消除藥物（t1/2≤1h）靜脈給藥b.根據(jù)時辰動力學(xué)原理給藥哮喘?。阂归g給藥2)首劑加倍原則（Thumb原則）

當(dāng)給藥間隔τ等于t1/2時，從給藥初可獲得近似穩(wěn)態(tài)血濃，可計算出負(fù)荷劑量（loadingdose）當(dāng)τ>t1/2時，血藥濃度波動大

當(dāng)τ<t1/2時，藥物可能產(chǎn)生蓄積

當(dāng)確定給藥間隔后，個體的t1/2改變對穩(wěn)態(tài)水平產(chǎn)生影響，半衰期延長，體內(nèi)的蓄積較大，可能產(chǎn)生不良反應(yīng)或毒性反應(yīng)。

3)短半衰期藥物

a.TI較寬時：加大給藥劑量或延長給藥間隔

b.TI較窄時：靜脈滴注

4）長半衰期藥物

縮短給藥間隔、多次分劑量給藥

2．根據(jù)平均穩(wěn)態(tài)血藥濃度制定給藥方案平均穩(wěn)態(tài)血濃（）是Cl,x0和τ的函數(shù)服從下式：式中，正常人的Cl為一定值，只要調(diào)整X0與τ值可改變值的大小，當(dāng)X0/τ的比值不變，則是不變的。設(shè)計值為期望的臨床有效濃度值，在已知Cl的前提下，設(shè)定X0或τ后，可來求算另一個值（X0或τ）即：有幾種給藥間隔和劑量，但給藥間隔越長，血藥濃度峰谷波動越大，對治療指數(shù)小的藥物不利；給藥間隔越短，又不利于給藥的依從性，因此選擇合適的給藥間隔非常重要。（見講義P280例1）峰谷濃度可由下式計算：藥物的半衰期一定時，τ與峰谷比成反比上式既可用于計算在某一τ值時的峰谷比值，也可用于計算確定有效濃度范圍的給藥間隔（τ）。當(dāng)未知個體患者的K值，可根據(jù)測試該患者的K值，代入上式計算該患者的最佳給藥方案中的τ值。3．根據(jù)MTC和MEC值確定給藥方案應(yīng)用MTC和MEC值可確定給藥方案。1）單室模型多劑量靜注（見講義P281例2）a.據(jù)MTC計算X0

按上式計算X0給藥，血藥濃度最終保持在MTC濃度以下。b.據(jù)MEC計算X0

（用a和b式計算的X0應(yīng)相等）

按上式計算出的X0給藥，血藥濃度最終保持在MEC濃度以上。c.計算值2)單室模型多次口服給藥

a已知峰值出現(xiàn)的時間t’時口服給藥后，藥物達(dá)峰濃度的時間為t’，達(dá)峰后，藥物消除與靜注給藥相同，為一級過程，在已知t’的情況下，則給藥間隔τ服從下式：（見講義P283例3）b.不知峰時出現(xiàn)時間時，可用最低穩(wěn)態(tài)血藥濃度值求算（即MEC值）單室：如果已知某藥的t1/2或K值，并能求知A，（從單次給藥間隔截距中讀出，或從Ka,F,V的參數(shù)計算出），則在確定某一合適給藥間隔后，可從上式中計算出給藥劑量X0，按該X0給藥可使血藥濃度在穩(wěn)態(tài)時保持在最小有效濃度（MEC）以上。

雙室：同理有以下公式：由此可見，只要從一次給藥的lgc-t曲線末端直線求出兩個參數(shù)K（?）和A，（B，）值，就可計算出保持在MEC以上的給藥劑量X0。4、靜脈滴注給藥方案

1）穩(wěn)態(tài)給藥方案（見講義P283例4）2）同時靜注與靜滴給藥方案

（見講義P284例5）3）先靜注，后靜滴給藥方案（見講義P284例6）4）間歇靜脈滴注給藥方案

（見講義P284例7）

5．非線性動力學(xué)給藥方案設(shè)計

在已知某藥的Vm和Km時，根據(jù)臨床要求達(dá)到的Css值可方便的計算出給藥速率R值。對于某個體病人而言，其Vm和Km值產(chǎn)生較大的改變，必須先確定其Vm和Km值。1）靜脈滴注給藥：

2）多劑量靜脈注射給藥：

3）多劑量血管外給藥：

1）直接計算法以兩種不同的給藥速度給藥（R1，R2），測定其相應(yīng)的濃度（C1，C2）（見講義P286例8）

2）作圖法A作圖法B斜率=Km

截距=Cm作圖法C劑量-濃度列線圖法二．個體化給藥

Individualizationofdrugdosageregimen(一)個體差異（individualvariability）藥動學(xué)變異：與血藥濃度相關(guān)藥效學(xué)變異：與藥理作用相關(guān)個體間差異：與實(shí)驗(yàn)設(shè)計，生理因素，遺傳因素，病理因素有關(guān)個體內(nèi)差異：與實(shí)驗(yàn)設(shè)計，時辰動力學(xué)等有關(guān)（二）治療藥物監(jiān)測（therapeuticdrug-monitoring）

需要進(jìn)行TDM的藥物及情況1．治療指數(shù)小，毒性反應(yīng)強(qiáng)的藥物2．具有非線性動力學(xué)特征，且非線性發(fā)生在治療劑量范圍的藥物3．易受疾病因素影響，血藥濃度變化大的藥物4.易受生物因素影響的藥物（食物等）5.個體差異大的藥物6.創(chuàng)新藥物的臨床研究

（見講義P291表13-1）例如，苯妥因，地高辛，利多卡因，胺碘酮，氨茶堿，慶大霉素，甲氨喋吟，鋰鹽，環(huán)孢霉素，丙戊酸，苯巴比妥等。（三）腎功能減退者的給藥方案1.動力學(xué)參數(shù)法肝腎功能減退對藥物的體內(nèi)消除產(chǎn)生較大的影響腎功能狀況的指標(biāo)：肌酐清除率、尿素氮、菊粉清除率肌酐(creatinine)：人體肌肉代謝產(chǎn)物，只經(jīng)腎小球?yàn)V過排泄，無腎小管分泌與重吸收正常人肌酐清除率：100～120ml/min等于腎小球?yàn)V過率菊粉：一種聚多糖物質(zhì)，只經(jīng)腎小球?yàn)V過排泄，無腎小管分泌與重吸收正常人總體清除率＝非腎途徑清除率+腎途徑清除率

Cl總＝Cl非腎+Cl腎

;Cl總＝Cl非腎+A×Clcr則腎功能減退患者總體清除率為：

Cl病＝Cl非腎+AχClcr;K?。絢非腎+α×Clcr如果F、V值與腎功能無關(guān)則：

若給藥間隔不變，可調(diào)整給藥劑量有：以正常人的值為期望值則有：2.Wagner（表格法）建立患者的肌酐清除率與消除速度常數(shù)之間的關(guān)系

K＝a+b·ClcrK：患者的消除速度常數(shù)a：該藥的非腎消除速度常數(shù)b：比例常數(shù)Clcr：患者的肌酐清除率若給藥劑量不變，可調(diào)整給藥間隔也可用清除率計算：3.Ritschel一點(diǎn)法（經(jīng)驗(yàn)法）通過給患者一個試驗(yàn)劑量，然后在消除相的某一點(diǎn)tx,抽取一個血樣，分別測定血藥濃度Cx和血清肌酐百分率Cs，由血清肌酐百分率換算出患者的肌酐清除率ClCr,并由此再換算出患者的消除速度常數(shù)k病，根據(jù)患者的血藥濃度Cx和k病，能夠推算出患者按照該試驗(yàn)劑量給藥可能達(dá)到的穩(wěn)態(tài)最低血藥濃度Cssmin,試驗(yàn)，再根據(jù)此穩(wěn)態(tài)最低血藥濃度，按比例增大或減小劑量，達(dá)到治療所需的最小穩(wěn)態(tài)血藥濃度Cssmin原理：當(dāng)動力學(xué)參數(shù)V和k中的一個參數(shù)發(fā)生變化，另一個幾乎不變化時，服從以下公式：當(dāng)t較大時，到達(dá)消除相，則則有：代入上式：上式中τ值由研究者擬定，K值即為患者的K病值，由以下經(jīng)驗(yàn)公式計算出：a.從Cs（血清肌酐百分率）換算Clcrb:從計算出的Clcr換算K病

S值為常數(shù)：男性為0，女性為12F值為原形藥物從尿中排泄分?jǐn)?shù)Clcr正常：等于120ml/minClcr?。河蒀s值計算的肌酐清除率c．計算患者的