肺癌靶向藥特羅凱凱美納易瑞沙三藥比較

3種EGFR-TKI藥物的比較整理ppt主要內(nèi)容1：肺癌靶向治療背景與EGFR-TKI定義2：3種EGFR-TKI藥物結(jié)構(gòu)比較3：3種EGFR-TKI藥物臨床研究比較4：小結(jié)整理ppt2004年發(fā)現(xiàn)EGFR敏感突變1978發(fā)現(xiàn)EGFR2009年BRAF突變2005年T790M突變EMT2006年Her-2突變2007年ALK融合基因2008年CTCS中檢測(cè)到T790M突變FDA/cFDA批準(zhǔn)的治療研發(fā)中的藥物2003年吉非替尼上市(一線)2004年厄洛替尼上市（二線）20013年厄洛替尼一線阿法替尼2011年?？颂婺嵘鲜锌诉蛱婺嵘鲜?014年AZD9291CO16862014年?？颂婺嵋痪€Ceritinib20152015年AZD92912013年發(fā)現(xiàn)ROS1、

RET重排NSCLC靶向治療發(fā)展歷程2011年阿法替尼+西妥西單抗（I期）關(guān)鍵發(fā)現(xiàn)治療發(fā)展整理ppt肺腺癌驅(qū)動(dòng)基因的發(fā)現(xiàn)背景2007

肺腺癌不再是一個(gè)疾病，而是一組疾病，需要精準(zhǔn)治療！2015整理ppt中國(guó)肺腺癌驅(qū)動(dòng)基因特點(diǎn)AnandWu.PLoSONE2012Shi

Y,

et

al.

J

Thorac

Oncol

2014HanBaohui,etal.2015

ELCC

96O整理ppt對(duì)于明確的EGFR基因突變陽性患者，TKI是唯一首選的標(biāo)準(zhǔn)治療整理ppt一線化療期間檢測(cè)出EGFR突變陽性應(yīng)終止或完成化療后換EGFR-TKI;或在現(xiàn)有化療的基礎(chǔ)上加EGFR-TKI整理ppt定義EGFR-TKI：表皮細(xì)胞生長(zhǎng)因子受體（epidermalgrowthfactorreceptor，EGFR）酪氨酸激酶(tyrosinekinaseinhibitor，TKI)作用機(jī)制：EGFR-TKI直接作用于腫瘤細(xì)胞內(nèi)區(qū)激酶催化結(jié)構(gòu)域ATP結(jié)合位點(diǎn)上，干擾ATP結(jié)合，阻斷細(xì)胞信號(hào)通路的傳導(dǎo)阻斷新生血管的形成，誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡，從而達(dá)到抑制腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng)目的。整理pptEGFR-TKI分類吉非替尼厄洛替尼埃克替尼阿法替尼來那替尼Dacomitinib

艾維替尼AZD9291……第一代第二代第三代整理ppt分子結(jié)構(gòu)比較結(jié)構(gòu)式通用名稱吉非替尼

（Gefitinat）厄洛替尼

（Erlotinib）埃克替尼

（Icotinib）商品名易瑞沙特羅凱凱美納生產(chǎn)廠家阿斯利康羅氏浙江貝達(dá)分子式C22H24ClFN4OC22H23N3O4HClC22H21N3O4HCl分子量446.9429.9427.88上市時(shí)間2003年2004年2011年整理pptEGFR-TKI

吉非替尼厄洛替尼埃克替尼給藥方法250mgqd

150mgqd125mgtid達(dá)峰時(shí)間(小時(shí))3-740.5-4半衰期(小時(shí))41-4836.26峰/谷濃度(ng/ml)378/3301737/11682050/995達(dá)穩(wěn)態(tài)時(shí)間(天)7-107-87-11血漿蛋白結(jié)合率(%)909398.5蓄積效應(yīng)有無無主要代謝途徑CYP3A4CYP3A4

CYP2C19/CYP3A4藥代動(dòng)力學(xué)比較整理pptIC50值比較不同水平吉非替尼厄洛替尼?？颂婺岱肿铀?IC50)27nM2.5nM

5nM細(xì)胞水平(IC50)80-90nM20nM50nM細(xì)胞生長(zhǎng)(IC50)

8.8μM1μM1μM動(dòng)物水平(60mg/kg)38%56%52%IC50是指被抑制一半時(shí)的抑制劑的濃度。它能指示某一藥物或者物質(zhì)（抑制劑）在抑制某些生物（比如酶、細(xì)胞受體等）的半量。整理pptEGFR-TKI治療晚期NSCLC的臨床研究對(duì)比ShepherdFA,etal.NEnglJMed2005;353:123KimES,etal.Lancet.2008;372(9652):1809-18.HirschFR,etal.JClinOncol2006;24(31):5034-42.SunY,etal.2013LancetOncology整理ppt研究NEGFRTKI類型ORR(%)PFS(月)HRPFSIPASS261吉非替尼71.2vs47.39.8vs6.40.48First-SIGNAL4284.6vs37.58.4vs6.70.61WJTOG340517262.1vs32.29.6vs6.60.49NEJGSG00222473.7vs30.710.8vs5.40.30OPTIMAL154厄洛替尼83vs3613.1vs4.60.16EURTAC17358vs159.7vs5.20.37LUX-LUNG3308阿法替尼61vs2211.1vs6.90.58LUX-LUNG636466.9vs23.011.0vs5.60.28CONVINCE280埃克替尼期待期待期待MoketalNEJM2009,LeeetalWCLC2009,MitsudomietalLancetOncology2010,MaemondoNEJM2010,ZhouetalESMO2010,RosellLancetOncol2012,YangJCetalASCO2012,WuYLetalASCO2013EGFR-TKI治療晚期NSCLC的臨床研究對(duì)比整理ppt厄洛替尼

150mg/dqdR1:1?ⅢB/Ⅳ期NSCLCDNA直接測(cè)序法證明有EGFRExon19或21突變的≥18歲的成年患者N=256PDPD主要研究終點(diǎn):PFS次要研究終點(diǎn)：OS，ORR和安全性探索性終點(diǎn)：exon19和21突變亞組，以及一線/二線及以上亞組的療效差異CTONG0901（Erlotinibvs.Gefitinib）吉非替尼250mg/dqd厄洛替尼與吉非替尼臨床研究對(duì)比整理ppt分組人數(shù)事件數(shù)中位(月)時(shí)間（月）無疾病進(jìn)展生存（%）分組人數(shù)事件數(shù)中位(月)吉非替尼厄洛替尼無疾病進(jìn)展生存（%）時(shí)間（月）分組人數(shù)事件數(shù)中位(月)分組人數(shù)事件數(shù)中位(月)吉非替尼厄洛替尼總生存（%）時(shí)間（月）時(shí)間（月）總生存（%）E19

與E21相比未顯示更長(zhǎng)PFS.E19

與E21相比顯示更長(zhǎng)OS.YangJJ,etal.2015WCLCACBD厄洛替尼與吉非替尼相比未顯示更長(zhǎng)PFS和OS整理ppt厄洛替尼與吉非替尼臨床研究對(duì)比整理pptICOGEN研究YShi,etal.LancetOncol.2013Sep;14(10):953-61..主要終點(diǎn)：無進(jìn)展生存期(PFS)次要終點(diǎn)：總生存期(OS)客觀緩解率(ORR)疾病控制率(DCR)疾病進(jìn)展時(shí)間(TTP)生活質(zhì)量(QoL)安全性與耐受性探索性終點(diǎn)：EGFR基因突變主要入組條件(N=399)年齡：18–75歲

IIIB或IV期NSCLC預(yù)期生存≥12

周已接受1或2化療方案(至少1個(gè)含鉑)PS評(píng)分≤2

1g個(gè)符合RECIST標(biāo)準(zhǔn)的靶病灶各器官功能狀況良好吉非替尼250mgqd(n=199)?？颂婺?/p>

125mgTid(n=200)1:1隨機(jī)評(píng)價(jià)?？颂婺岷图翘婺嶂委熂韧邮苓^一個(gè)或兩個(gè)化療的局部晚期或轉(zhuǎn)移NSCLC患者的療效和安全性的多中心、隨機(jī)、雙盲、雙模擬、平行對(duì)照III期臨床研究?？颂婺崤c吉非替尼臨床研究對(duì)比整理pptYShi,etal.LancetOncol.2013Sep;14(10):953-61.PFS(m)ORR(%)DCR(%)OS(m)TTP(m)*一年OS(%)AE(%)FAS(N)突變(N)野生(N)FAS突變野生總AE*腹瀉*凱美納4.6(200)7.8(29)2.4(39)27.6595.175.413.35.158.860.518.5吉非替尼3.4(199)5.3(39)2.2(27)27.2543.174.913.93.658.270.427.6突變和野生：指EGFR突變型和野生型*有統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著意義?？颂婺崤c吉非替尼臨床研究對(duì)比整理ppt研究INTEREST亞裔亞組V-1532亞裔ISEL亞裔亞組BR21亞裔亞組ICOGEN亞裔藥物吉非替尼吉非替尼吉非替尼厄洛替尼?？颂婺酧RR(%)-22.51218.922.2中位PFS/TTF(周)-817.6*-18.4中位OS(月)10.411.59.513.613.3KimES,etal.Lancet2008;372:1809-1818.MaruyamaR,etal.JCO2008;26:4244-4252.ChangA,etal.JThoracOncol2006;1:847-855.ClarkGM,etal.JClinOncol2006;24(Suppl.1):405sAbs.7166.SunY,etal.Presentedat2011WCLCand2012ASCO.三種EGFR-TKI的療效間接比較整理ppt發(fā)生率(%)ICOGENISELBR21ICOGEN藥物吉非替尼吉非替尼厄洛替尼?？颂婺岣篂a27.6275520.5惡心5.017403.0皮疹49.2377647因毒性退出研究4.5552.5ShepherdFA,etal.JClinOncol2000;18:2095-2103.Tha