高血壓藥物合成

高血壓病及抗高血壓藥的研究綜述高血壓病的概述常用的抗高血壓藥幾種抗高血壓藥的合成1整理ppt前言：高血壓病是最常見的心血管病,是全球范圍內(nèi)的重大公共衛(wèi)生問題。根據(jù)流行病學(xué)研究，血壓升高是腦卒中和冠心病發(fā)病的獨立危險因素,以高血壓、腦卒中和冠心病為代表的心腦血管疾病,嚴重危害人類健康,被稱為“人健康的頭號劊子手”。保守估計,我國目前高血壓患者人超過了2億,且呈逐年上升的趨勢。因此防治高血壓是防治心腦血管病的關(guān)鍵。美國目前約有5000萬人患有高血壓,日本60歲以上的老年人中約有60%患有高血壓。2整理ppt中國最新研究的相關(guān)數(shù)據(jù)表明,35～74歲的中國成年人高血壓患病率為27.2%，全世界高血壓病患者大約有10億人。高血壓發(fā)病率在世界范圍內(nèi)日益增高,越發(fā)受到廣泛關(guān)注。3整理ppt一、高血壓病的概述1.高血壓的定義和分類

《中國高血壓防治指南》（2005年修訂版）將血壓分為正常正常高值及高血壓，高血壓的定義為：在未用抗高血壓藥情況下，收縮壓≥140mmHg或舒張壓≥90mmHg，按血壓水平將高血壓分為1、2、3級。收縮壓≥140mmHg和舒張壓＜90mmHg單列為單純性收縮期高血壓?；颊呒韧懈哐獕菏罚壳罢谟每垢哐獕核?，血壓雖然＜140/90mmHg，亦應(yīng)該診斷為高血壓。刪除了1999年中國高血壓指南的理想血壓分類和臨界高血壓亞組。將血壓120mmHg～139mmHg/80mmHg~89mmHg定義為正常高值，是因為我國流行病學(xué)研究表明，在此水平人群%10年中，心血管發(fā)病危險較110/75水平者增加1倍以上對血壓正常高值人群應(yīng)提倡改善生活方式，以預(yù)防高血壓及心血管病的發(fā)生。4整理ppt2.高血壓的主要病因(1)遺傳因素:①流行病學(xué)調(diào)查和對同胞的研究均表明原發(fā)性高血壓有明顯的遺傳傾向,很可能與多遺傳因素有關(guān);②單卵孿生子比雙卵孿生子間的血壓水平更相近;③養(yǎng)子之間與養(yǎng)父母之間血壓無明顯關(guān)系;④人群中20%～40%的血壓變異是由遺傳因素決定的。(2)飲食因素:高血壓可能是遺傳易感性和環(huán)境因素相互影響的結(jié)果。體重超重、膳食中高鹽、中度以上飲酒等與高血壓的發(fā)病密切相關(guān)。(3)精神心理因素:不良的精神刺激、精神緊張、精神創(chuàng)傷等與高血壓的發(fā)生有一定關(guān)系。高血壓的基礎(chǔ)是調(diào)節(jié)動脈壓平衡的高級神經(jīng)中樞功能紊亂。5整理ppt3.高血壓流行的一般規(guī)律（1）患病率與年齡呈正比；（2）女性更年期前患病率低于男性，更年期后高于男性；（3）有地理分布差異，一般高緯度（寒冷）地區(qū)高于低緯度（溫暖）地區(qū)，高海拔地區(qū)高于低海拔地區(qū)；（4）同一人群冬季患病率高于夏季；（5）人均鹽和飽和脂肪酸攝入越高，平均血壓水平越高，經(jīng)常大量飲酒者血壓水平高于不飲或少飲者；（6）經(jīng)濟文化落后的未開化地區(qū)很少有高血壓，經(jīng)濟文化越發(fā)達，人均血壓水平越高；（7）患病率與人群肥胖程度和精神壓力呈正相關(guān)，與體力活動水平呈負相關(guān)；（8）與直系親屬（尤其是父母及親生子女之間）的血壓有明顯相關(guān)。不同種族和民族之間血壓有一定的群體差異。6整理ppt4.高血壓的危險因素4.1超重和肥胖或腹型肥胖人群體重指數(shù)的差別對人群的血壓水平和高血壓患病率有顯著影響?；€體重指數(shù)每增加1kg/m2，其4年內(nèi)發(fā)生高血壓的危險女性增加57%，男性增加50%。4.2膳食高鈉鹽在控制了總熱量后，膳食鈉與收縮壓及舒張壓的相關(guān)系數(shù)分別為0.63及0.58。人群平均每人每天攝入食鹽增加2g，則收縮壓和舒張壓分別升高2.0mmHg及1.2mmHg。最新研究結(jié)果表明，在個體中存在著鹽敏感基因，即如果個體存在著鹽敏感基因，則其食鹽后會導(dǎo)致高血壓的發(fā)生，但尚需分子流行病學(xué)在大人群中的進一步驗證。7整理ppt4.3中度以上飲酒各國的科學(xué)家是用“標準杯（酒精含量約12g）”對飲酒量估測進行標準化的。飲酒和血壓水平及高血壓患病率之間卻呈線性相關(guān)。4.4遺傳因素遺傳是高血壓患者的一個重要危險因素，大量的流行病學(xué)研究已從不同方面和角度證實了其與高血壓發(fā)生的關(guān)系。8整理ppt5高血壓基因研究的進展遺傳流行病學(xué)研究表明，遺傳因素對血壓變化的影響占30%-50%，如果能對高血壓相關(guān)基因的相關(guān)性進行研究，多態(tài)性與原發(fā)性高血壓（EHT）確定與EHT相關(guān)的位點，就可以通過基因分子生物學(xué)等方法對EHT及其相關(guān)疾病采取早發(fā)現(xiàn)早診斷早治療等措施，對患者患者家庭及社會都具有重要的意義迄今為止，已有很多研究致力于探討某種基因多態(tài)性與EHT之間的關(guān)系，但得出的結(jié)論往往存在爭議。9整理ppt5.1腎素S血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)（RAAS）有關(guān)的基因。5.1.1腎素（renin）基因Barley等的研究表明，拉美黑人中腎素的一種Bgli限制性片段長度多態(tài)性與原發(fā)性高血壓有關(guān)，歐洲人中則無此現(xiàn)象；而日本學(xué)者從另一角度進行了探討，他們把研究對象按家族史有無分為兩大組，家族史陽性組又分為高血壓組和正常血壓組，進而比較三組中腎素基因的基因型分布，結(jié)果表明家族史陽性和陰性兩組間差別顯著，而同樣家族史陽性但血壓水平不同的兩組之間沒有差異，提示腎素基因與高血壓家族史之間有密切聯(lián)系，對EHT的發(fā)病可能存在影響。10整理ppt5.1.2血管緊張素原（AGT）基因在已研究過的所有EHT基因中，以AGT基因的研究最為深入有研究發(fā)現(xiàn)，AGT基因座位與高血壓之間存在緊密連鎖關(guān)系，還發(fā)現(xiàn)AGT的15種變異體中,M235T變異體（基因突變導(dǎo)致等235號氨基酸由甲硫氨酸變?yōu)樘K氨酸）與高血壓相關(guān)聯(lián)然而AGT基因多態(tài)性與高血壓病關(guān)系的報道結(jié)果并不一致,TianhuaNiu等報告在中國人群中血壓高于或等于169/95mmHg，年齡大于25歲的各個年齡組的患者，都與AGT基因M235T和T174多態(tài)不相關(guān)。C.Rotimi等人報道美國非洲裔黑人的多態(tài)M235T與高血壓無相關(guān)。11整理ppt5.1.3血管緊張素轉(zhuǎn)化酶（ACE）基因ACE基因位于染色體17q23，全長21kb，包括26個外顯子和25個內(nèi)含子，近年來有很多關(guān)于其內(nèi)含子16中一段287bp序列的插入與缺失（I/D）多態(tài)性與高血壓的研究，目前尚無統(tǒng)一結(jié)論。國內(nèi)有研究報道，該基因多態(tài)性與老年人EHT無關(guān)。KhaliqS等在對巴基斯坦20歲40歲人群的研究中發(fā)現(xiàn)，該人群高血壓患者的基因型Ⅱ顯著增多,提示Ⅱ基因型可能與該人群的高血壓有關(guān)。12整理ppt姜玉等應(yīng)用Meta分析對國內(nèi)有關(guān)漢族人群共計1678名原發(fā)性高血壓患者和1630名正常對照的ACE基因多態(tài)性與原發(fā)性高血壓關(guān)系的15個研究結(jié)果進行綜合定量分析得出我國漢族人群中帶有DD基因型以及D對位基因的個體容易患EHT的結(jié)論。有關(guān)ACE基因多態(tài)性與EHT關(guān)系的研究結(jié)果不一致，但其與胰島素抵抗心血管系統(tǒng)損害和腎臟損害的關(guān)系卻是一致的。13整理ppt5.1.4血管緊張素Ⅱ1型受體（AT1R）基因血管緊張素是人體內(nèi)調(diào)節(jié)血壓的重要激素，它通過體內(nèi)的兩種受體（AT1，AT2）而發(fā)揮作用人類AT1R基因定位于染色體3q21～25，長度約5kb，至少含5個外顯子研究最為廣泛的是編碼氨基酸1166位核苷酸發(fā)生A→C的點突變對A1166C研究發(fā)現(xiàn)，該基因多態(tài)性是EHT的獨立危險因素，可能參與EHT發(fā)生及其靶器官的損害過程。Stankovic等對塞爾維亞人的研究發(fā)現(xiàn)，A1166C突變與高血壓+rr%有相關(guān)性，而SugimotoK等在日本人群中的研究未得出類似結(jié)論。Zhu等采用單位點分析方法對美國黑人AT1R基因的A4421G多態(tài)性進行研究，發(fā)現(xiàn)G等位基因增加高血壓的危險。14整理ppt5.1.5醛固酮合成酶（CYP11B2）基因CYP11B2基因編碼的醛固酮合成酶是醛固酮合成過程中最后一步反應(yīng)的催化酶，它的突變可能影響醛固酮的合成和分泌。CYP11B2基因定位于8q22，總長約7千kb，包括8個內(nèi)含子和9個外顯子。-334C/T位于啟動子區(qū)域-334處，發(fā)生C和T的替換雖然目前CYP11B2基因多態(tài)性與EHT的關(guān)系研究結(jié)果不一致，但大多數(shù)學(xué)者認為，T-334多態(tài)性與血漿腎素的降低和醛固酮水平的增高有關(guān)。15整理ppt5.2鈉泵（Na+，K+，ATP酶）基因近期國內(nèi)有關(guān)文獻報道鈉泵α1亞單位基因118及129位密碼子的點突變與腎排鈉及血壓調(diào)控有關(guān)，并在呈“低減型”腎排鈉反應(yīng)的鹽敏感者中有重要的病因?qū)W意義。16整理ppt5.3載脂蛋白（apo）基因不同載脂蛋白轉(zhuǎn)運不同的血脂成分，apoA1主要存在于高密度脂蛋白（HDL）中，而apoB100主要存在于LDL中，測定apoA1，apoB100可以直接反映HDL和LDL顆粒的多少高文靜等采用雙生子研究方法表明，apoA1的遺傳度為60%，apoB100的遺傳度為69%。apo基因變異與心血管疾病的關(guān)系是現(xiàn)階段研究的熱點，已有很多研究探討了有關(guān)變異對高血脂動脈粥樣硬化心肌梗死等疾病的影響，但與EHT的關(guān)系的研究才剛起步。17整理ppt5.4有關(guān)受體的基因5.4.1α2腎上腺素受體基因腦和腎中的α2腎上腺素受體在血壓調(diào)控中起重要作用，多項研究顯示該受體密度由遺傳決定但是，迄今為止，美國澳大利亞日本開展的有關(guān)人群研究均未能證實這一受體基因的變異與原發(fā)性高血壓之間存在聯(lián)系。18整理ppt5.4.2β2腎上腺素受體（β2-AR）基因該基因定位于5q3234，β2-AR在很多組織中表達，如心臟I脂肪以及支氣管和血管平滑肌該受體可與兒茶酚胺類物質(zhì)結(jié)合，產(chǎn)生血管舒張和平滑肌松弛的效應(yīng)，推測與β2-AR相關(guān)的細胞功能持續(xù)下降和血I管舒張功能的減弱可能導(dǎo)致血壓升高，因此β2-AR基因已作為EHT候選基因之一被關(guān)注。19整理ppt5.4.3G蛋白β3-亞單位（GNB3）基因G蛋白含有3個亞基即αβγ，通過和特異性受體結(jié)合，啟動細胞內(nèi)的反應(yīng)，激活第二信使，引起一系列反應(yīng)改變細胞的功能。GNB3基因位于12p13，GNB3第19外顯子可發(fā)生C825T突變獨立研究顯示在白種人和黑人GNB3825T等位基因與EHT相關(guān)，但GNB3825T等位基因?qū)喼奕搜獕鹤兓挠绊戇€有爭議，尚需在我國漢族人群中做進一步研究。20整理ppt6存在問題盡管目前找到很多EHT候選基因，但究竟這些基因是否是真正的EHT相關(guān)基因，以及相關(guān)度如何還存在一些問題：（1）候選基因法本身存在一些缺陷它只能研究功能已知的基因，而人類很多基因功能尚未明確，不能作為EHT候選基因被研EHT究，所以研究范圍大大縮小，可能很多真正的相關(guān)基因未被發(fā)現(xiàn)；（2）由于大多候選基因缺乏中間表型，人們無法了解遺傳變異是怎樣改變表現(xiàn)型的，最終影響最佳治療方案的選擇，而且個體間的遺傳變異很復(fù)雜，既受遺傳的制約，也受環(huán)境的影響，因此不同的研究者在選擇研究對象和對照組時存在差異，進一步影響了實驗結(jié)果；（3）通過對人類整個基因組的系統(tǒng)分析發(fā)現(xiàn)，已經(jīng)證實的大多數(shù)EHT易感基因其單個基因的作用對血壓的影響不大，EHT是由多個基因共同作用導(dǎo)致，而且EHT除了遺傳因素外，還有飲食因素和環(huán)境易感因素。21整理ppt目前高血壓基因研究還處在探索階段，國內(nèi)外學(xué)者也正致力于將高血壓基因研究的成果應(yīng)用于臨床，較多的研究集中在基因多態(tài)性與高血壓靶器官損傷方面雖然上述的研究結(jié)果還有待于進一步證實，但可以預(yù)見，基因研究進入臨床指導(dǎo)個體化治療和作為靶器官損傷的危險因子已經(jīng)為期不遠隨著多基因遺傳病基因識別和克隆研究的理論和工作體系的不斷完善和建立，相信原發(fā)性高血壓易感基因研究終將取得成功，這將對高血壓的預(yù)防和臨床診治產(chǎn)生革命性的影響。22整理ppt二、抗高血壓藥物的研究進展1常用抗高血壓藥。氫氯噻嗪、吲噠帕胺緩釋、依那普利、卡托普利、賴諾普利、雷米普利、咪達普利、厄貝沙坦、坎地沙坦酯、氯沙坦鉀、替米沙坦、纈沙坦、氨氯地平、非洛地平緩釋、拉西地平、樂卡地平、硝苯地平緩釋、硝苯地平控釋、地爾硫艸卓緩釋、阿替洛爾、拉貝洛爾、美托洛爾、那普利/氫氯噻嗪、氯沙坦鉀/氫氯噻嗪、替米沙坦/氫氯噻嗪，纈沙坦/氫氯噻嗪等。23整理ppt理想的抗高血壓藥應(yīng)具

以下特點:(1)能有效降壓而不產(chǎn)生耐受;(2)不良反應(yīng)少;(3)不增加(甚至能改善)心血管病的危險因素;(4)能逆轉(zhuǎn)靶器官的損害;(5)可改善患者的生活質(zhì)量;(6)服用方便;(7)價格便宜。1999年美國“高血壓預(yù)防、監(jiān)測、評估和治療第六次報告”(JNC-VI)將抗高血壓藥物分為6類:利尿藥、β-受體阻斷劑、鈣拮抗劑(CCB)、血管緊張素I轉(zhuǎn)化酶抑制劑(ACEI)、血管緊張素II受體拮抗劑(AT-RA)和直接擴張血管的藥物(主要是α1受體阻斷劑)。這6類藥物在降壓效果上沒有本質(zhì)差別，另外還有兩種藥物。24整理ppt1.1利尿劑近年來,利尿劑在高血壓治療中的基礎(chǔ)地位已得到公認,并作為一線基礎(chǔ)用藥列入高血壓治療指南。利尿劑常與β阻斷劑(BB)并列為一線藥物,特別是對充血性心力衰竭和心肌梗死后患者,但要注意其對血脂、糖代謝和電解質(zhì)的影響。主要用于輕、中度高血壓,尤其是老年高血壓或并發(fā)心力衰竭者,但痛風(fēng)患者禁用,糖尿病和高脂血癥患者慎用?？砂l(fā)生低血鉀、糖耐量降低和心律失常等不良反應(yīng)。25整理pptJNC-7和《歐洲高血壓治療指南》中均推薦利尿藥作為無并發(fā)癥高血壓患者的首選藥物。JNC-7特別強調(diào)了噻嗪類利尿藥的治療地位:①應(yīng)作為多數(shù)患者的初始用藥;②當超過正常血壓20/10mmHg(1mmHg=01133kPa)時應(yīng)聯(lián)合應(yīng)用抗高血壓藥物,通常是噻嗪類利尿藥;③噻嗪類利尿藥適用于高血壓并發(fā)心力衰竭、冠心病高危因素和糖尿病。26整理ppt由于噻嗪類利尿藥價格低廉，又是聯(lián)合用藥的基本藥物，故小劑量利尿藥應(yīng)作為無并發(fā)癥的高血壓患者的首選藥物和某些高危人群的一線用藥。吲噠帕胺作為非噻嗪類利尿藥兼有鈣拮抗作用，降血壓溫和，療效確切，對心臟有保護作用，且不影響糖、脂代謝，為一理想的長效降壓藥。27整理ppt1.2

β受體阻滯劑β受體阻斷藥的發(fā)現(xiàn)和臨床應(yīng)用，是20世紀藥理學(xué)和藥物治療學(xué)上重大進展的里程碑之一，主要用于輕、中度高血壓，尤其是靜息時心率快(>80次/min)的中青年患者或合并心絞痛時。降壓機制與抑制交感神經(jīng)，降低心肌收縮力，減少心輸出量有關(guān)，同時降低血漿腎素活性。普萘洛爾，美托洛爾，拉貝洛爾等為脂溶性β受體阻斷藥，在肝臟中代謝，并能透過血腦屏障，可有效降低猝死率。而其他一些β受體阻斷藥為水溶性，他們在腎臟中消除，血漿濃度更加穩(wěn)定。28整理ppt。比索洛爾，思貝洛爾、塞利洛爾等新一代β受體阻斷藥,對β受體具有高度的選擇性,直接擴張血管,同時還兼α2有受體阻滯和內(nèi)源性擬交感活性，其減慢心率作用較輕對老年人及心率偏慢的高血壓患者較為適用。它們還可以擴張支氣管，降低呼吸道阻力，可能與其部分激動β2受體作用有關(guān)，因此對患有支氣管哮喘的高血壓患者也同樣適用。該類藥物可引起血脂代謝異常，長期使用可升高三酰甘油，降低血清高密度脂蛋白，使總膽固醇與HDL的比值升高。29整理ppt1.3

α1受體阻滯劑大多數(shù)情況下，α1受體阻滯劑可安全有效地降低血壓，對妊娠、腎功能不全、合并糖尿病、呼吸道疾病及前列腺肥大的高血壓患者尤為適用。不良反應(yīng)有首劑低血壓(老年人服用時要非常注意)、眩暈、暈厥等，在用藥過程中會逐漸減少。α1受體阻滯藥可作為二線降血壓藥，在其他降血壓藥的基礎(chǔ)上加用本類藥物，?？色@得滿意的血壓控制本類藥物尚可不同程度地緩解前列腺增生患者的排尿困難癥狀。目前常用的α1受體阻滯藥包括哌唑嗪（prazosin）、特拉唑嗪(terrazosin)及近年來上市的多沙唑嗪(doxazosin)、曲馬唑嗪(trimazosin)。30整理ppt1.4鈣拮抗藥鈣拮抗藥可用于各種程度的高血壓，尤其適用高血壓或并發(fā)穩(wěn)定型心絞痛的老年患者。但心臟傳導(dǎo)阻滯和心力衰竭患者禁用非二氫吡啶類鈣拮抗藥;不穩(wěn)定性心絞痛和急性心肌梗死時禁用速效二氫吡啶類鈣拮抗藥。臨床治療高血壓應(yīng)優(yōu)先選擇二氫吡啶類鈣拮抗藥的長效制劑。31整理ppt資料顯示，短效、速效硝苯地平可能引起反射性交感神經(jīng)興奮，心肌耗氧增加和強化心律失常，非但不能有效降低發(fā)病率和病死率，反可使高血壓患者心臟病發(fā)作的危險增高,在改善患者生活質(zhì)量方面也不令人滿意。美國食品藥品管理局(FDA)已對其的使用做出了限制。第二代和第三代鈣拮抗藥如硝苯地平緩釋制劑、氨氯地平等用藥次數(shù)少，血藥濃度較為平穩(wěn)。普遍認為，第二代、第三代鈣拮抗藥比第一代更安全、有效。第三代鈣拮抗藥與鈣通道復(fù)合物具有特異的高親合性結(jié)合位點，本身就有長效作用。氨氯地平半衰期達35～50h，不會因血壓突然下降而引起心臟和外周交感神經(jīng)激活。32整理ppt鈣拮抗藥降血壓療效突出，對代謝無不良作用，尤其適用于老年收縮期高血壓。與其他一線抗高血壓藥物一樣，鈣拮抗藥有利于降低糖尿病患者心血管疾病和腦卒中發(fā)生率。盡管鈣拮抗藥不是慢性腎病的強適應(yīng)證，但這類患者的目標血壓要求更低，特別是合并大量蛋白尿時需聯(lián)合用藥，故鈣拮抗藥仍是治療高血壓合并慢性腎病的常用藥物。33整理ppt1.5血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑(ACEI)ACEI囊括了心力衰竭、心肌梗死后、冠心病危險因素、糖尿病、慢性腎病和預(yù)防腦卒中復(fù)發(fā)6個強適應(yīng)證。腦卒中后，無論患者血壓是否升高，ACEI與利尿劑合用有益于預(yù)防腦卒中復(fù)發(fā)，拓寬了ACEI在心血管疾病預(yù)防中的應(yīng)用范圍。妊娠和腎動脈狹窄、腎衰患者禁用。ACEI在降壓同時，對心、腦、腎具有重要的保護作用，特別對糖尿病腎病及糖尿病伴高血壓患者的療效優(yōu)于其他抗高血壓藥。①防止和逆轉(zhuǎn)心血管重構(gòu);馬國敏等探討高血壓左室肥厚(LVH)藥物逆轉(zhuǎn)治療的進展，證實ACEI為目前最有效的逆轉(zhuǎn)LVH的藥物;34整理ppt②防止動脈粥樣硬化的發(fā)生與發(fā)展:ACEI可減輕血管內(nèi)皮過度增生,抑制血小板釋放生長因子、成纖維因子和轉(zhuǎn)化因,并通過清除氧自由基、抑制低密度脂蛋白的氧化修飾作用等,保護內(nèi)皮細胞,抑制平滑肌增生,并能防止血栓形成。因此長期應(yīng)用ACEI可防止動脈粥樣硬化的發(fā)生與發(fā)展,是防治動脈粥樣硬化的新途徑;③腎臟保護功能:目前ACEI在治療腎性高血壓、慢性腎小球腎炎、慢性腎功能衰竭及治療預(yù)防糖尿病腎病的作用上已得到肯定。Deferrari等認為ACEI是治療糖尿病伴腎功能受損的第一線藥物;④提高胰島素敏感性:近年來國內(nèi)外研究發(fā)現(xiàn),高血壓病患者與高胰島素血癥、胰島素敏感性降低和代謝紊亂關(guān)系密切。胰島素敏感性降低是血壓增高的重要機制之一,是一個獨立的心血管病危險因素。ACEI可增加高血壓患者對胰島素的敏感性,減輕胰島素抵抗。35整理ppt1.6AngⅡ受體拮抗劑(ARB)AngⅡ受體拮抗劑是一類新型的抗高血壓藥物。AngⅠ可通過非轉(zhuǎn)化酶的途徑轉(zhuǎn)變?yōu)锳ngⅡ，提示ACEI并不能有效地阻滯RAAS活性，AngⅡ受體拮抗劑從受體上阻斷AngⅡ的作用，從理論上更特異、更有效地阻滯RAAS。AngⅡ受體拮抗劑可分為肽類和非肽類,每類又可以分為選擇性AT1和AT2受體拮抗劑。肽類拮抗劑由于其性質(zhì)類似于AngⅡ,故對AngⅡ受體特異高，但它對AngⅡ只呈非競爭性抑制作用，并且對AngⅡ受體還有部分激動作用，并且口服無效，作用時間短，所以臨床應(yīng)用大受限制。而非肽類拮抗劑呈競爭性阻斷AngⅡ的作用,對AngⅡ受體沒有部分激動作用。另外，這類拮抗劑還兼有可長期口服和作用時間長的特點。研究表明，此類藥物具有明顯的腎臟保護效應(yīng),特別是對糖尿病性腎病的惡化有逆轉(zhuǎn)作用。具有血管重塑的效應(yīng),改善心臟舒張及心血管內(nèi)皮功能,且不良反應(yīng)小，是治療心血管疾病中一類重要的藥物。常用藥物有氯沙坦、纈沙坦等。36整理ppt1.7血管擴張藥此類藥物具有中等強度的降壓作用，能直接擴張小動脈，降低外周阻力，使血壓下降，舒張壓常比收縮壓降低明顯，降壓同時可反射性興奮交感神經(jīng)，使心率加快，加之有水鈉潴留作用，因而可削弱其降壓作用。本類藥物不宜單獨使用，主要與利尿藥、β受體阻斷藥等合用，治療中、重度高血壓。主要藥物有肼苯噠嗪等。37整理ppt1.8中樞性降壓藥中樞性降壓藥主要是使藥物進入中樞后能抑制α2受體和咪唑啉受體，降低交感神經(jīng)沖動的發(fā)放，從而使心率減慢，心輸出量及外周阻力降低，血壓下降。長期服用無積蓄性，不增加腎素分泌，無明顯體位性低血壓，但可以引起水鈉潴留，故長期使用宜與利尿劑合用,不可突然停藥，以免引起戒斷癥狀，必須逐漸減量后停藥。臨床主要適用于原發(fā)性高血壓，主要代表藥物有可樂定，甲基多巴等。38整理ppt2抗高血壓藥物的聯(lián)合用藥

2.1以利尿藥為基礎(chǔ)的聯(lián)合用藥39整理ppt①利尿藥加ACEI或AT1受體拮抗藥:利尿藥與ACEI或AT1受體拮抗藥聯(lián)合用藥,降壓作用增強，利尿藥激活RAAS可增加ACEI或AT1受體拮抗藥對RAAS的阻斷作用。此外，ACEI可防止由利尿藥或心力衰竭所致的電解質(zhì)紊亂。新型AT1受體拮抗藥如氯沙坦，通過拮抗利尿藥對RAAS激活而產(chǎn)生更強的降壓作用;②利尿藥加β-受體阻斷藥或α-受體阻斷藥:兩者合用后降壓作用增強，不良反應(yīng)相互抵消。利尿藥增快心率的作用可被β-受體阻斷藥所抵消，α-受體阻斷藥促進水鈉潴留作用可被噻嗪類利尿藥抵消。在擴、縮血管作用方面，噻嗪類利尿藥可抵消β-受體阻斷藥的縮血管作用，而使α-受體阻斷藥擴血管作用增強。40整理ppt2.2β-受體阻斷藥加ACEI兩者無明顯協(xié)同作用，高腎素型高血壓患者可選擇兩藥合用，對合并冠心病、心絞痛、室上性心律失常的高血壓患者仍可選用。41整理ppt2.3以鈣拮抗藥（CCB）為基礎(chǔ)的聯(lián)合用藥①CCB加ACEI:兩者為優(yōu)先組合，能更有效地減少高血壓對心、腎等器官的損害[6]。在擴血管方面，CCB有直接擴張動脈作用，而ACEI通過阻斷RAAS降低交感神經(jīng)活性，擴張動、靜脈,因此產(chǎn)生協(xié)同降壓作用。ACEI擴張靜脈作用，可抵消二氫吡啶類鈣拮抗藥常見的足部水腫不良反應(yīng);②CCB加α-受體阻斷藥:兩者合用對外周血管擴張有疊加作用,其中維拉帕米與特拉唑嗪合用，前者抑制α-受體阻斷藥在肝臟的氧化，使其血藥濃度升高，而加強降壓作用，但應(yīng)注意α-受體阻斷藥的首β劑現(xiàn)象;42整理ppt③CCB加β-受體阻斷藥:兩者合用是優(yōu)先推薦的組合,CCB(二氫吡啶類)可引起心率加快,而β-受體阻斷藥可減輕這一不良反應(yīng),亦可減少由血壓下降,心率加快引起反射性交感神經(jīng)緊張的作用。有報道,長期使用硝苯地平加阿羅洛爾治療腎性急進性惡性高血壓,可降低血清肌酐而改善腎功能[7];④CCB加利尿藥:CCB長期應(yīng)用可出現(xiàn)水腫,應(yīng)用小劑量利尿藥可消除或減輕水腫,并有協(xié)同降壓作用。除此之外,CCB還可根據(jù)患者的不同情況與AT1拮抗藥等聯(lián)用,甚至三聯(lián)用藥。43整理ppt2.4降壓藥與低劑量阿司匹林合用在充分降壓的同時，每日服用阿司匹林75mg可以降低心肌梗死的危險性而不增加腦出血，但應(yīng)注意充分降壓是安全使用阿司匹林的前提，并應(yīng)注意腦出血以外的其他部位出血。44整理ppt3高血抗壓新藥的研究進展3.1腎素抑制藥45整理ppt抑制腎素的活性可使RAAS的限速過程受阻,導(dǎo)致體內(nèi)AngⅠ、AngⅡ及醛固酮含量下降,進而引起血管舒張,水鈉排出量增加,血壓下降。近來開發(fā)的選擇性高、口服有效的非肽類腎素抑制藥,如阿利克林(aliskiren)等[8],在動物實驗中已顯示出顯著的降血壓作用。它們的降血壓作用與對腎素的抑制相平行,且克服了肽類腎素抑制藥口服無效或生物利用度低、消除快的缺點。這一類腎素抑制劑有可能成為治療高血壓的理想藥物。46整理ppt3.2中性內(nèi)肽酶-ACE雙重抑制藥中性內(nèi)肽酶(NEP)-ACE雙重抑制藥能同時抑制ACE及NEP活性,降低RAAS活性,增加血管舒張性,能提高體內(nèi)緩激肽和心鈉素(ANP)的濃度及活性,在用于治療高血壓時,比單用ACEI或NEP抑制藥更好的效用和生物利用度。最近研制的該類藥物有奧馬曲拉(omapatrilat)、法西多曲(fasidotrilat)以及山帕曲拉(sampatrilat等。雖然目前NEP-ACE雙重抑制藥的臨床研究資料尚少,但從作用機制來看,這類藥物可能是較理想的抗高血壓藥,在未來抗高血壓治療中將占據(jù)重要地位。47整理ppt3.3醛固酮受體阻滯藥螺內(nèi)酯為一非選擇性的醛固酮受體阻滯藥,可以有效地抑制醛固酮的不利作用,但同時也伴有許多不良反應(yīng),如男性乳腺發(fā)育、陽痿和女性月經(jīng)紊亂等。這主要是因為螺內(nèi)酯可同時作用于其他固類受體。依普利酮（eplerenone）對醛固酮受體具有選擇性作用,對雄激素和孕酮受體的親和力低,能有效地降低收縮壓和舒張壓。對于使用ACEI或AT1受體阻滯藥后血壓未能得到有效控制的高血壓患者,加用依普利酮可以使血壓明顯降低。該藥最近已獲得美國FDA的批準,可單獨應(yīng)用或與其他藥物合并使用以治療高血壓。48整理ppt3.4咪唑啉受體激動藥現(xiàn)在已有一些選擇性比較高的Ι1受體激動藥試用于臨床,如莫索尼定(moxonidine)、利孟尼啶(rilmenidine)等。莫索尼定對Ι1受體的選擇性比對α2受體高40～200倍。莫索尼定口服易吸收,生物利用度高達88%,其消除半衰期為2～3h?？诜髂岫ǖ淖饔脮r間可長達12h,比其半衰期長很多。莫索尼定的不良反應(yīng)輕微,與可樂定比較,口干或眩暈的發(fā)生率較低。莫索尼定亦不影響心率、心排血量和每搏量,且可改善左心室肥大,是良好的降血壓藥物。49整理ppt3.5鉀通道開放藥吡那地爾(pinacidil)、克羅卡林(cromakalim)、尼可地爾(nicorandil)為第一代鉀通道開放藥(P-COs),選擇性作用于心肌細胞和平滑肌細胞KATP通道,可在降低高血壓和治療缺血性心臟病中發(fā)揮作用。50整理ppt3.6內(nèi)皮素(ET)受體阻滯藥目前已有多種ET-1受體阻滯藥問世,有些具有受體亞型選擇性,如ETA受體選擇性阻斷藥塞塔生坦(sitaxsentan)、BQ-123;ETB受體阻滯藥BQ-788;作用于ETA與ETB受體的阻滯藥恩拉生坦(enrasentan)等。其中有些有望成為高血壓和充血性心力衰竭的治療藥物。波生坦(bosentan)是首個可口服的非肽類、非選擇性ETA/ETB受體阻滯藥。臨床研究顯示[10],波生坦能降低高血壓患者的血壓,同時不引起反射性心動過速或影響神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng)的活性;波生坦也可提高肺動脈高壓患者的運動耐力,改善其血流動力學(xué)異常,明顯降低肺血管阻力。51整理ppt3.7作用于5-羥色胺(5-HT)受體的藥物烏拉地爾(urapidil)和酮色林(ketanserin)是作用于5-HT受體的抗高血壓藥,前者是5-HT1A激動藥,后者是5-HT2A拮抗藥。這兩個藥物的共同點是非高度選擇性地作用于5-HT受體,具有外周和中樞降壓雙重作用機制。外周擴張血管主要為阻斷突觸后膜的α1受體,降低外周阻