肺真菌病診斷治療與病例分析-1113河澤年會

肺真菌病Pulmonarymycosis診斷、治療與病例分析首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京朝陽醫(yī)院-北京呼吸疾病研究所呼吸與危重癥醫(yī)學(xué)科王臻

真菌分類肺真菌病的概念及相關(guān)定義侵襲性肺部真菌感染的診治-深部真菌感染的診治-國內(nèi)外指南推薦意見大扶康早期經(jīng)驗性治療和足劑量使用內(nèi)容提要真菌〔Fungus〕真菌的種類繁多，估計自然界中有150萬種以上，但已被人類發(fā)現(xiàn)和描述過的的真菌只有7萬種左右對人類具有致病性的約300種是一種具有真正的細胞核和細胞器的真核生物無性和有性繁殖方式菌體根本結(jié)構(gòu)為絲狀的菌絲體和/或孢子，其細胞壁含有甲殼質(zhì)和-葡聚糖選自?臨床真菌學(xué)?真菌在生長發(fā)育過程中,表現(xiàn)有多種形態(tài)特征，主要為營養(yǎng)功能的營養(yǎng)體(菌體)及由營養(yǎng)體轉(zhuǎn)變成的繁殖體菌絲是由成熟的孢子在基質(zhì)上萌發(fā)產(chǎn)出的芽管,進一步伸長,并產(chǎn)生分支而生長形成的,它們是真菌的營養(yǎng)器官,功能是吸收水分和養(yǎng)料菌絲的結(jié)構(gòu)和組成是真菌形態(tài)的重要特征真菌的形態(tài)酵母菌念珠菌白色念珠菌念珠菌屬的定植近平滑念珠菌白色念珠菌白色念珠菌熱帶念珠菌白色念珠菌光滑念珠菌克柔念珠菌曲霉菌煙曲霉黃曲霉雙相型真菌-組織胞漿菌類真菌-肺孢子菌bronchoalveolarlavageshowsalveolarexudatesthatcontaincysticformsofPcarinii

真菌的分類1菌類菌屬代表菌種酵母菌念珠菌白色念珠菌、光滑~、克柔~

、熱帶~

、近平滑~

、葡萄牙~

、季也蒙~非念珠菌隱球菌屬、毛孢子菌屬、釀酒酵母菌等霉菌曲霉菌煙曲霉菌、黃~、土~、構(gòu)巢~

、白~非曲霉菌結(jié)合菌：毛霉菌、根霉菌、根毛霉菌、犁頭霉菌；青霉菌屬：馬爾尼菲青霉菌；暗色孢霉菌屬；鐮刀霉菌屬；賽多孢霉菌屬；鏈格孢霉菌屬；擬青霉菌屬雙相型真菌球孢子菌

粗球孢子菌、厭酷球孢子菌副球孢子菌副球孢子菌組織胞漿菌組織胞漿菌孢子絲菌申克孢子絲菌芽生菌皮炎芽生菌地霉菌白色地霉菌類真菌肺孢子菌、奴卡氏菌、放線菌、葡萄狀菌致病性真菌：原發(fā)性病原菌-原發(fā)性外源感染-組織胞漿菌、球孢子菌、類球孢子菌、皮炎芽生菌、著色真菌、足分支菌、孢子絲菌等-多呈地區(qū)性流行——南北美洲條件致病性真菌：時機性真菌-念珠菌屬、隱球菌、曲霉、毛霉菌、肺孢子菌、奴卡菌屬等存在宿主因素時可致深部真菌感染，也可無宿主因素毒力低，對正常人群不致病誘發(fā)因素存在時，人體內(nèi)和外界的真菌均可引起感染在深部真菌病中，條件致病性真菌占重要地位

真菌的分類2重要醫(yī)學(xué)酵母菌分類條件致病酵母菌念珠菌屬非念珠菌屬白念珠菌非白念珠菌隱球菌屬毛孢子菌屬克柔念珠菌光滑念珠菌其它念珠菌熱帶念珠菌近平滑念珠菌季也蒙念珠菌葡萄牙念珠菌酵母屬紅酵母屬酵母屬紅酵母屬醫(yī)學(xué)重要的霉菌分類霉菌曲霉屬非曲霉屬煙曲霉非煙曲霉黃曲霉黑曲霉土曲霉構(gòu)巢曲霉鐮刀菌屬暗色孢霉賽多孢屬接合菌鏈格孢霉屬雙極菌屬萬氏霉屬彎孢屬茄病鐮刀菌尖孢鐮刀菌尖端賽多孢多育賽多孢根霉屬毛霉屬根毛霉屬梨頭霉屬小克銀漢霉屬真菌感染的分類根據(jù)真菌侵犯人體的部位分為：淺表真菌病皮膚真菌病皮下組織真菌病系統(tǒng)性真菌病淺部真菌感染深部真菌病感染念珠菌病曲霉病隱球菌病接合菌病雙相真菌感染深部真菌感染具有：兩高、兩低、一快的特點美國院內(nèi)血液感染前4位病原體的發(fā)病率和病死率發(fā)病率/病死率(%)凝固酶陰性葡萄球菌金黃色葡萄球菌腸球菌念珠菌

EdmondMBetal.ClinInfectDis.1999;29:239-244.一項美國院內(nèi)血液感染3年分析結(jié)果

念珠菌血癥的發(fā)病率高和病死率高深部真菌感染：兩低一快實驗室陽性率低：約有50％的侵入性念珠菌病患者，其血培養(yǎng)呈陰性，通常是在尸檢后才被診斷出來。臨床診斷率低：因臨床診斷困難，發(fā)現(xiàn)不及時。約有高達85％的侵入性念珠菌病患者，無法獲得及時和正確的診斷，并給予適當(dāng)?shù)目拐婢幬镏委?。病情惡化?念珠菌血癥患者在作出診斷后48小時內(nèi)的死亡率為40%，患念珠菌血癥兩天以上的死亡率為78％真菌分類肺真菌病的概念及相關(guān)定義侵襲性肺部真菌感染的診治-深部真菌感染的診治-國內(nèi)外指南推薦意見4.大扶康早期經(jīng)驗性治療和足劑量使用內(nèi)容提要肺真菌病〔pulmonarymycosis〕肺真菌病〔pulmonarymycosis〕：由真菌引起的肺部疾病，主要指肺和支氣管的真菌性炎癥或相關(guān)病變〔寄生、過敏或毒素中毒〕，可累及胸膜/縱隔侵襲性肺真菌病〔invasionpulmonarymycosis〕：指真菌直接侵犯〔非寄生、過敏或毒素中毒〕肺或支氣管引起的急慢性組織病理損害所導(dǎo)致的臨床疾病原發(fā)性：宿主免疫功能正常，肺部無根底疾病的肺部真菌感染繼發(fā)性：宿主免疫功能受損，存在危險因素的肺部真菌感染播散性肺真菌病〔disseminatedpulmonarymycosis〕：指侵襲性肺真菌病擴散和累及肺外器官，或發(fā)生真菌血癥。同系統(tǒng)性真菌病肺真菌病〔pulmonarymycosis〕真菌寄生：患有慢性肺部疾病的免疫功能相對正常者，真菌在呼吸道寄生，如肺空洞的曲菌球真菌過敏：真菌作為過敏原引起支氣管哮喘發(fā)作，肺部游走性陰影等，如變應(yīng)性支氣管肺曲霉病肺真菌病〔pulmonarymycosis〕感染〔infection〕：微生物成功傳播至宿主，并隨之復(fù)制、定植〔繁殖〕和入侵定植〔colonization〕：微生物在宿主身體一處或多處部位復(fù)制而沒有感染證據(jù)。是病原體傳播的潛在來源寄生〔parasitism〕：一種微生物寄生在另一種生物體上，并從宿主獲得營養(yǎng)共生〔commensnlism〕：也稱共棲。指兩個種群微生物共同存在于一個棲息場所〔habitat〕中攜帶者〔carrier〕：指隱藏病原微生物而無疾病證據(jù)甚至沒有宿主免疫反響證據(jù)的個體。病原體攜帶可以是潛伏期或恢復(fù)期的一種狀態(tài)，可為感〔傳〕染源國外指南2021美國感染性疾病學(xué)會〔IDSA〕“曲霉病診治指南〞2021美國感染性疾病學(xué)會〔IDSA〕“念珠菌病診治指南〞2021美國感染性疾病學(xué)會〔IDSA〕“隱球菌病診治指南〞中華醫(yī)學(xué)會呼吸病學(xué)分會感染學(xué)組肺真菌病診斷和治療專家共識?中華結(jié)核和呼吸雜志?2007，30：821-834國內(nèi)指南真菌分類肺真菌病的分類侵襲性肺部真菌感染的診治-深部真菌感染的診治-國內(nèi)外指南推薦意見大扶康早期經(jīng)驗性治療和足劑量使用內(nèi)容提要高?；颊咴龆?/p>

廣譜抗生素的應(yīng)用

患者年齡增高

更多、更復(fù)雜的醫(yī)療干預(yù)措施(如移植等)

高強度細胞毒性治療的應(yīng)用

免疫抑制治療的應(yīng)用

其他病因死亡率的下降

認識的提高

診斷技術(shù)提高真菌感染逐漸增多流行病學(xué)變遷真菌感染發(fā)生率呈顯著增多趨勢白念珠菌仍然是最常見臨床別離致病菌

非白念珠菌如熱帶念珠菌、近平滑念珠菌、光滑念珠菌、克柔念珠菌增多曲霉已成為致死的重要病原真菌肺孢子菌肺炎、肺隱球菌肺炎并不少見1997-199819992000200120022003年69.8%66.9%66.0%63.0%58.5%59.6%臨床分離菌株數(shù)占酵母菌的百分比(%)白色念珠菌是臨床最主要的致病真菌全球ARTEMISDisk1997-2003年研究顯示：白色念珠菌的臨床別離率持續(xù)居高不下11997至2003年，全球127個研究機構(gòu)對140767株酵母菌菌株進行的監(jiān)測；同時應(yīng)用CLSI(曾為NCCLS)M44-A擴散法進行藥物敏感性試驗。1、PallerMAetal.JClinMicrob.

2005;43(12):5848-5859.2、Dateonfile.2001至2007年，我國5所醫(yī)院對所別離到的酵母菌進行監(jiān)測的結(jié)果。并按CLSIM44-A紙片擴散法進行氟康唑的藥敏實驗。200120022003200420052006年46.7%(n=93)60.1%(n=459)54.2%(n=559)62.0%(n=1938)59.4%(n=1711)57.9%(n=2202)57.7%(n=2004)2007臨床分離菌株數(shù)占酵母菌的百分比(%)2001-2007年期間，我國5所醫(yī)院監(jiān)測結(jié)果同樣顯示：白色念珠菌的臨床分離率持續(xù)較高2國內(nèi)文獻多數(shù)以3次痰培養(yǎng)陽性作為肺部真菌感染標準照此，念珠菌為第一位，其次曲霉菌如把血培養(yǎng)/肺組織作為診斷標準的補充〔PUMCH〕念珠菌比例下降，曲霉比例上升國外文獻資料1988-1997年回憶性研究140例肺部真菌感染診斷標準：胸部影像學(xué)+任一條肺組織病理或培養(yǎng)陽性胸水或血培養(yǎng)陽性，無肺外感染證據(jù)肺部真菌感染種類曲霉菌57%隱球菌21%念珠菌14%Chen,etal.Chest2001,差異?診斷標準不同國內(nèi):3次痰培養(yǎng)同一種真菌國外:肺組織病理或培養(yǎng)陽性國內(nèi)文獻-病理PUMCH：1953-1993年3447例尸檢85例深部真菌感染，70%〔60/85〕為肺部真菌感染霉菌〔毛霉菌+曲霉菌〕占85%類酵母菌〔念珠菌+隱球菌〕占15%301：1954-1991年2780例尸檢深部真菌感染75例曲霉菌感染最高53.49%，其次是念珠菌33.27%新型隱球菌和毛霉菌各占6.98%和5.81%中華醫(yī)學(xué)雜志，1996，76〔5〕：352-354北京醫(yī)學(xué)，1994，16〔1〕：47-48國內(nèi)：152例肺部真菌感染-確診38例曲霉菌15例39.5%隱球菌13例34.2%毛霉菌4例10.5%其他霉菌4例10.5%——枝頂孢霉、尖端賽多孢、皮炎牙生菌、毛孢子菌念珠菌2例5.3%曹彬，等.中華結(jié)核和呼吸雜志，2007侵襲性肺部真菌感染的常見致病菌念珠菌曲霉菌隱球菌肺孢子菌接合菌〔主要指毛霉〕CandidaAspergillus嗨

嗨主要致病菌時機感染念珠菌曲霉菌宿主因素臨床特征組織病理學(xué)微生物學(xué)檢查+++

IPFI草案中華內(nèi)科雜志2006;45:697-700診斷臨床診斷時要充分結(jié)合宿主因素，在恰當(dāng)?shù)臅r機，選擇恰當(dāng)?shù)乃幬镏委?。侵襲性肺真菌病的分級診斷標準診斷級別危險因素臨床特征*微生物學(xué)組織病理學(xué)確診（proven）＋＋＋△＋臨床診斷（probable）＋＋＋#－擬診（possible）＋＋－－注：*包括影像學(xué)；＋：有，－：無；△肺組織、胸液、血液真菌培養(yǎng)陽性；#除確診標準外，也包括特異性真菌抗原檢測陽性及合格的深部痰標本連續(xù)≥2次別離到同種真菌——不同的治療：靶向治療、先發(fā)治療、經(jīng)驗性治療宿主因素〔危險因素〕外周血中性粒細胞減少，<0.5×109/L，持續(xù)>10d體溫>38℃或<36℃，并伴有以下情況之一①此前60d內(nèi)出現(xiàn)過持續(xù)的中性粒細胞減少〔≥10d〕②此前30d內(nèi)曾接受或正在接受免疫抑制劑治療；③有侵襲性真菌感染病史；④患有獲得性免疫缺陷綜合征〔AIDS〕；⑤存在移植物抗宿主病；⑥持續(xù)應(yīng)用糖皮質(zhì)激素3周以上；⑦有慢性根底疾病；⑧創(chuàng)傷、大手術(shù)、長期住ICU、長時間機械通氣、體內(nèi)留置導(dǎo)管、全胃腸外營養(yǎng)和長期使用廣譜抗生素等〔任何一項〕臨床特征持續(xù)發(fā)熱>96h，經(jīng)積極的抗生素治療無效咳嗽、咳痰、咯血、胸痛和呼吸困難等，肺部羅音或胸膜摩擦音等無特異性影像學(xué)：一般顯示肺實質(zhì)炎癥性病變，無特異性侵襲性肺曲霉病隱球菌病的影像學(xué)表現(xiàn)具有某些特征——有診斷參考價值侵襲性肺曲霉病的CT表現(xiàn)-光暈征〔halosign〕

侵襲性肺曲霉菌感染CT演變肺部CT表現(xiàn)的演變圖1d0圖2d3圖3d10Caillotetal.JClinOncol2001;19:253-9光暈征〔halosign〕的本質(zhì)CT表現(xiàn)實性結(jié)節(jié)：直徑>1cm＋結(jié)節(jié)周圍毛玻璃樣“光暈〞病理特點嚴重粒細胞缺乏，結(jié)節(jié)內(nèi)無白細胞浸潤中心凝固性壞死中心缺乏血運，外周出血本質(zhì)曲霉菌侵犯局部血管曲霉菌肺炎早期改變JClinOncol1997;15:139侵襲性肺曲霉病的病理表現(xiàn)

光暈征〔halosign〕急性出血凝固性壞死肺孢子菌肺炎Pcariniipneumoniaina32-year-oldmanwithacquiredimmunodeficiencysyndrome.Histologicfeaturescontributingtotheground-glassattenuationincludethefoamynatureofthealveolarexudatesandthickeningofthealveolarwallsbyedemaandcellularinfiltratesbronchoalveolarlavageshowsalveolarexudatesthatcontaincysticformsofPcarinii微生物學(xué)檢查合格深部咳痰培養(yǎng)連續(xù)≥2次別離到同種真菌氣管內(nèi)吸引物、支氣管肺泡灌洗液〔BALF〕或胸液別離到真菌真菌抗原檢測呈陽性結(jié)果乳膠凝集法檢測隱球菌莢膜多糖抗原〔LA〕G-試驗檢測〔1-3〕-β-D-葡聚糖〔G〕夾心ELISA法檢測半乳甘露聚糖〔GM〕微生物依據(jù)-2006中華內(nèi)科組織病理學(xué)肺組織標本病理學(xué)檢查真菌所致炎癥和肉芽腫鏡下發(fā)現(xiàn)真菌據(jù)其形態(tài)特征大體區(qū)分其種屬組織標本研磨后真菌培養(yǎng)，作出菌種鑒定

鏡下發(fā)現(xiàn)真菌直接用熒光顯微鏡快速而特異地查出真菌并分類隱球菌呈厚莢膜圓形酵母菌念珠菌為發(fā)芽的酵母和假菌絲曲霉菌及很多其他真菌呈不相連的菌絲接合菌的菌絲相連活檢組織不同染色法選擇-特殊染色確診侵襲性肺部真菌感染臨床診斷侵襲性肺部真菌感染

擬診侵襲性肺部真菌感染

病原學(xué)診斷方法痰〔連續(xù)2次〕、BAL、胸液、CSF、組織等涂片直接鏡檢、培養(yǎng)真菌抗原檢測：乳膠凝集試驗：隱球菌莢膜多糖抗原GM：夾心ELISA法檢測半乳甘露聚糖G：檢測〔1-3〕-β-D-葡聚糖抗原檢測的意義GM試驗:曲霉G試驗:用于曲霉、念珠菌檢測，對隱球菌、接合菌無意義乳膠凝集試驗:隱球菌的檢測；血液、組織、BAL等標本PCR陽性結(jié)果目前尚不能作為診斷標準病原學(xué)涂片-診斷病原學(xué)診斷：培養(yǎng)擬診IPFI至少符合1項宿主因素肺部感染的1項主要或2項次要臨床特征？61血清GM作為診斷的早期標志物MarrandLeisenringClinInfectDis2005;41:S381在BAL中檢測GM作為早期診斷標志Musheretal.JClinMicrobiol2004:42(12):5517-22敏感性(%)特異性(%)陽性預(yù)測(%)陰性預(yù)測(%)血清47937382BAL8510010088Beckeretal.BrJHaematol2003;121:44863解讀GM試驗與G試驗GM檢測半乳甘露聚糖，對曲霉感染診斷特異性強，但假陽性反響可以在青霉菌屬中出現(xiàn)；局部含青霉烷砜衍生物的抗菌藥物可以誘發(fā)陽性反響；G試驗檢測(1,3)-?-D-葡聚糖，在很多真菌中都可以出現(xiàn)陽性反響，但在隱球菌、接合菌、毛霉、根霉呈陰性反響；解讀GM試驗與G試驗GM檢測：GM檢測可在臨床病癥和影像學(xué)尚未出現(xiàn)前數(shù)天表達陽性，對高危患者連續(xù)動態(tài)監(jiān)測〔每周2次〕具有早期診斷價值假陽性：使用半合成青霉素或食用牛奶制品等新生隱球菌的莢膜抗原與曲霉的GM具有交叉抗原性，因此隱球菌感染時，GM檢測假陽性高滴度LA(+)時,GM可以陽性,但曲霉感染時不會出現(xiàn)LA(+),所以當(dāng)LA(+)GM(+)提示隱球菌感染,非混合感染1，3-β-D葡聚糖存在于念珠菌曲霉菌等真菌細胞壁中,又稱G試驗G試驗陽性：可為念珠或曲霉感染，一般在臨床和影像出現(xiàn)數(shù)天后才表達陽性假陰性：新生隱球菌細胞壁含1，3-β-D葡聚糖成分較念珠菌和曲霉少且外面包裹一層厚莢膜，很難釋放入血,故呈陰性假陽性：靜脈使用白蛋白或ｒ－球蛋白文獻報道：口咽念珠菌或真菌定植時，G試驗呈陰性，因此陽性對診斷IPFI有意義念珠菌在深部組織內(nèi)形成侵襲性感染時可釋放入血,而淺表念珠菌感染或定植時極少入血.因此連續(xù)2次大于20ng/L,結(jié)合念珠菌培養(yǎng)陽性和相應(yīng)的臨床表現(xiàn),可診斷念珠菌侵襲性感染.解讀GM試驗與G試驗IFI經(jīng)驗治療多見IFI診斷困難、需要時間長很難獲得組織學(xué)依據(jù)治療越及時，越能改善預(yù)后IFI對抗真菌藥物的需求需要廣譜抗真菌劑，可滿足經(jīng)驗和一線治療各種念珠菌感染的需求；可治療曲霉菌感染；平安性好；作用機理分類類別代表性品種作用于細胞膜麥角固醇結(jié)合劑多烯類兩性霉素B作用于細胞壁β-1，3葡聚糖合成酶抑制劑棘白菌素類卡泊芬凈米卡芬凈作用于細胞膜固醇14-α去甲基酶抑制劑唑類氟康唑伊曲康唑伏立康唑作用于細胞核抑制RNA、DNA合成氟胞嘧啶類5-氟胞嘧啶適應(yīng)證兩性霉素B卡泊芬凈伊曲康唑氟康唑伏立康唑念珠菌病√√√√√曲霉菌√√√√隱球菌√√√√毛霉菌√足放線病菌√鐮刀菌√多烯類兩性霉素B及含脂制劑制霉菌素脂質(zhì)體〔Liposomalnystatin〕吡咯類〔azole〕(三唑類,triazole〕氟康唑伊曲康唑伏立康唑泊沙康唑(Posaconazole)棘白菌素類〔Echinocandins〕卡泊芬凈米卡芬凈(Micafungin,)阿尼芬凈(Anidulafungin)氟胞嘧啶常用抗真菌藥物IDSA推薦使用藥物FDA批準的抗侵襲性曲霉病首選藥物：伏立康唑和兩性霉素，伏立康唑優(yōu)于兩性霉素；LFABs、伊曲康唑、卡泊芬凈作為抗侵襲性曲霉的挽救治療用藥；泊沙康唑用于抗侵襲性曲霉的預(yù)防用藥〔歐洲已批準〕；氟康唑抗真菌譜不廣：念珠菌、隱球菌藥動學(xué)特點多：口服吸收快而完全、濃度與劑量根本平行，進食影響小;分布好、能入CSF;蛋白結(jié)合率低;經(jīng)腎排泄;T1/2-20-30h;血透可去除;不良反響少;2021年IDSA念珠菌病指南和2021年IDSA隱球菌病指南推薦使用氟胞嘧啶抗真菌譜窄：念珠菌、隱球菌、著色芽生菌藥動學(xué)特點多：口服吸收快而完全血藥濃度與注射給藥相同蛋白結(jié)合率低分布廣、能入CSFT1/225-50腎排泄為主不良反響少：過敏、肝酶白細胞、血小板減少聯(lián)合用藥，很少單獨使用兩性霉素B脂質(zhì)體LFABs在美國及歐洲批準的三種劑型：ABCD、ABLC和L-AMB;同等療效下，LFABs的使用劑量較其普通劑型大〔LFABs較多的被網(wǎng)狀內(nèi)皮系統(tǒng)細胞吞噬〕；LFABs較普通劑型腎毒性小〔LFABs與腎小管上皮細胞的親附性低〕；不良反響：胸部不適、季肋部疼痛及氣促；劑量：3～5mg/kg/d，但一項關(guān)于L-AMB前瞻性、隨機性臨床試驗證實3mg/kg/d與10mg/kg/d的療效相同，目前推薦使用劑量3mg/kg/d。兩性霉素B脂質(zhì)體的不同制劑脂質(zhì)體脂質(zhì)分散體普通兩性霉素B脂質(zhì)復(fù)合體劑量(mg/kg)31.515血藥峰濃度292.53.61.7(μg/ml)曲線下面積42356.834.29.5(μg/ml·h)去除(ml/h·kg)22.228.440.2211分布容積25.95531112286〔去除〕2323534173.4半衰期(h)伊曲康唑為一種高分子量、脂溶性藥物；低PH及脂類飲食有利于藥物吸收；危重病人不推薦使用；劑量：200mg靜脈滴注bid×2天，繼之以200mg靜脈滴注qd×12天泊沙康唑僅有口服制劑；起效慢，線性代謝動力學(xué)和飽和吸收特性，服藥至少1周才到達藥物穩(wěn)態(tài)；血藥濃度監(jiān)測相當(dāng)重要；劑量：200mgtidpo棘白菌素抗真菌靜脈制劑，作為全身抗侵襲性真菌的藥物；卡泊芬凈適用于確診和對其他藥物耐藥的侵襲性念珠菌,曲霉菌感染或聯(lián)合治療；補救治療推薦劑量：70mg靜脈滴注D1,繼之50mg/d靜脈滴注目前國內(nèi)有卡泊芬凈和米卡芬凈伏立康唑靜脈使用時由于環(huán)糊精在腎臟的累積而對腎功能產(chǎn)生影響，口服無此效應(yīng)；CYP2C19單基因多態(tài)性可能造成代謝減慢，形成肝臟毒副作用；推薦劑量：6mg/kg/12h，以后4mg/kg/12h,擇期口服序貫治療副作用：視覺障礙、肝毒性、皮疹。伏立康唑組織濃度腦9X眼5X腎

6X肝11X肺

4-12XCSF1.7X心4X脾6XIDSA曲霉病治療指南(2021)IDSA-臨床指南推薦分級系統(tǒng)分級定義推薦強度A使用依據(jù)充足B使用依據(jù)中等C使用依據(jù)不足依據(jù)可靠度I來源于≥1個恰當(dāng)?shù)碾S即對照試驗II來源于：≥1設(shè)計良好的非隨機臨床試驗；隊列研究或病例對照研究（最好>1個中心）；多時間序列；非對照試驗的有趣結(jié)果III來源于權(quán)威專家的臨床經(jīng)驗，或描述性研究，或?qū)＜椅瘑T會報道感染類型治療a首選備選b侵襲性肺曲霉病伏立康唑（第一天6mg/kgIVq12h,隨后4mg/kgIVq12h；口服劑量為200mgq12h一次）L-AMB(3-5mg/kg/dIV),ABLC(5mg/kg/dIV),卡泊芬凈（第一天70mgIV,隨后50mg/dIV),米卡芬凈（100－150mg/dIV；尚未確定標準劑量c)泊沙康唑（初始劑量200mgQID,病情穩(wěn)定后改為400mgBIDpo.d)伊曲康唑（劑量根據(jù)不同的劑型來確定)ea大局部類型曲霉病的最正確療程尚未確定。治療肺部曲霉感染時，治療至所有的臨床和影像學(xué)表現(xiàn)消失或穩(wěn)定。b備選〔補救〕治療用于首選治療無效或不能耐受的患者c已評價了米卡芬凈作為侵襲性曲霉病補救治療的療效，但這一適應(yīng)癥尚需進一步研究，而且劑量尚未確定。d泊沙康唑已得到歐盟批準可用于侵襲性曲霉病的補救治療，但對其是否可作為曲霉病的首選治療尚未進行評價。e伊曲康唑治療侵襲性肺曲霉病的劑量決定于其劑型。片劑劑量為600mg/dX3天，隨后400mg/d。雖然有一些病例報道中應(yīng)用了伊曲康唑口服液，但其實口服液尚未被批準用于侵襲性曲霉病。侵襲性肺曲霉病治療指南在高度疑心侵襲性曲霉病的患者中,應(yīng)在診斷評價的同時及早進行抗真菌治療(A-I).推薦靜脈或口服伏立康唑作為大局部侵襲性肺曲霉病患者的首選初始治療(A-I).

補救治療的藥物包括LFABs(A-II)、帕沙康唑(B-II)、伊曲康唑(B-II)、卡泊芬凈(B-II)或米卡芬凈(B-II).需在明確診斷的情況下進行補救治療.然而在伏立康唑初始治療失敗的侵襲性肺曲霉病患者中不推薦使用伊曲康唑作為補救治療.由于缺乏嚴格的前瞻性對照試驗,不推薦常規(guī)進行初始聯(lián)合治療(B-II).對于侵襲性肺肺曲霉病治療成功至關(guān)重要的一點是逆轉(zhuǎn)免疫缺陷狀態(tài)(如減少皮質(zhì)激素的劑量)或從粒缺中恢復(fù).侵襲性肺曲霉病治療指南通常推薦侵襲性肺曲霉病的療程最短為6-12周;在免疫缺陷患者,應(yīng)在免疫缺陷時期持續(xù)治療直至病灶消散.在病情穩(wěn)定的患者中,口服伏立康唑使長期治療變得更加方便.在已治療成功的侵襲性曲霉病患者中,假設(shè)預(yù)期將發(fā)生免疫抑制,重新應(yīng)用抗真菌治療能預(yù)防感染復(fù)發(fā)(A-III).侵襲性肺曲霉病治療指南侵襲性肺曲霉病的治療監(jiān)測包括1.連續(xù)的臨床評價(病癥和體征)2.影像學(xué)評價(通常是定期肺CT檢查).肺CT檢查的頻率應(yīng)個體化,視肺部炎癥浸潤速度而定.在治療的最初7-10天,尤其是在粒缺恢復(fù)的情況下,肺部炎性滲出的范圍有可能增大.3.連續(xù)的血清GM在治療監(jiān)測中很有應(yīng)用前景.雖然半乳甘露聚糖隨時間不斷升高提示預(yù)后不良,但半乳甘露聚糖恢復(fù)至正常水平并不能作為停止抗真菌治療的惟一標準(B-III).侵襲性肺曲霉病治療指南曲霉種類的影響在治療曲霉病時也需要考慮不同曲霉種的影響.大局部土曲霉在體外體內(nèi)均顯示對兩性霉素B耐藥,所以推薦三唑類抗真菌藥物而不是兩性霉素B作為土曲霉感染的初始治療(A-II).侵襲性肺曲霉病治療指南

在肺移植受者中,早期治療氣管支氣管曲霉病可預(yù)防吻合口破裂和移植肺損傷,也可緩解氣管支氣管的潰瘍性損傷.推薦伏立康唑作為氣管支氣管曲霉病的初始治療B-II關(guān)于卡泊芬凈或其它棘白菌素類藥物治療這一類感染的經(jīng)驗?zāi)壳皫缀鯖]有侵襲性肺曲霉病治療指南慢性壞死性肺曲霉病(CPNA:亞急性侵襲性肺曲霉病)口服伊曲康唑治療(B-III).伏立康唑(和推測泊沙康唑)可能也有效,但應(yīng)用于CNPA的資料較少(B-III).需要長療程的治療,口服抗真菌治療優(yōu)于靜脈治療.免疫抑制減量應(yīng)用是提高治療效果的重要舉措.氣管支氣管曲霉病在早期通常不表現(xiàn)為肺部滲出,此時的影像學(xué)檢查不能發(fā)現(xiàn)感染,而支氣管鏡檢查那么對發(fā)現(xiàn)感染一目了然.因此支氣管鏡檢查是氣管支氣管曲霉病最重要的早期診斷方法,而CT可以幫助評價其它肺組織有無受到侵犯.侵襲性肺曲霉病治療指南感染類型治療a首選備選b侵襲性鼻竇曲霉病與侵襲性肺曲霉病相似與侵襲性肺曲霉病相似支氣管曲霉病與侵襲性肺曲霉病相似與侵襲性肺曲霉病相似慢性壞死性肺曲霉?。▉喖毙郧忠u性鼻竇曲霉?。┡c侵襲性肺曲霉病相似與侵襲性肺曲霉病相似中樞神經(jīng)系統(tǒng)曲霉病與侵襲性肺曲霉病相似與侵襲性肺曲霉病相似心臟曲霉感染（心內(nèi)膜炎，心包炎和心肌炎）……f與侵襲性肺曲霉病相似f在病例報告中大局部病例以兩性霉素B脫氧膽酸鹽為初始治療。雖然在隨機試驗中以伏立康唑治療的大局部病例由肺部侵襲性曲霉病構(gòu)成，但伏立康唑在肺外或播散性曲霉感染中的成功治療經(jīng)驗使我們推斷伏立康唑在這些感染中同樣有效，因此對這些感染的大局部患者推薦伏立康唑作為首選治療。曲霉病治療指南感染類型治療a首選備選b曲霉性骨髓炎和膿毒性關(guān)節(jié)炎……f與侵襲性肺曲霉病相似曲霉性眼炎（眼內(nèi)炎和角膜炎）AMB眼曲霉性球內(nèi)注射聯(lián)合部分平面玻璃體切割術(shù)與侵襲性肺曲霉病相似;棘白菌素的臨床應(yīng)用數(shù)據(jù)很少皮膚曲霉病……f與侵襲性肺曲霉病相似曲霉性腹膜炎……f與侵襲性肺曲霉病相似曲霉病治療指南感染類型治療a首選備選b經(jīng)驗性抗真菌治療和搶先抗真菌治療經(jīng)驗性抗真菌治療用藥如下L-AMB(3-5mg/kg/dIV),卡泊芬凈（第一天70mgIV,隨后50mg/dIV)伊曲康唑（200mg/dIV或200mgbid口服）伏立康唑（第一天6mg/kgIVq12h,隨后3mg/kgIVq12h；口服劑量為200mgq12h）

......侵襲性曲霉病的預(yù)防用藥泊沙康唑（200mgq8h)伊曲康唑(最初2天200mgq12hIV,然后200mgq24hiv)或伊曲康唑200mg口服q12);米卡芬凈（50mg/d)曲霉病治療指南感染類型治療a首選備選b曲霉球g不需要藥物治療或外科切除伊曲康唑或伏立康唑；與侵襲性肺曲霉病相似慢性空洞性肺曲霉病g伊曲康唑或伏立康唑與侵襲性肺曲霉病相似過敏性（變應(yīng)性）支氣管肺曲霉?。ˋBPA）伊曲康唑（口服液）口服伏立康唑（200mgq12h）或泊沙康唑（400mgBID）過敏性鼻竇曲霉病無需治療或伊曲康唑治療缺乏其它藥物的資料g新近的分類將曲霉球分為兩類：慢性空洞型和單純曲霉球。后者不需要抗真菌治療，但在某些情況下需要外科治療，而前者需要長期抗真菌治療。曲霉病治療指南

局灶性肺外侵襲性曲霉病可以是單個器官感染或者是散播性感染中的一個器官受累.

推薦伏立康唑作為首選治療(B-III).曲霉病治療指南伏立康唑作為中樞神經(jīng)系統(tǒng)曲霉病的初始系統(tǒng)性治療(A-II).對伏立康唑不能耐受或治療無效的患者,推薦伊曲康唑、泊沙康唑或LFAB(B-III).有聯(lián)合應(yīng)用伏立康唑和卡泊芬凈治療中樞神經(jīng)系統(tǒng)曲霉病的,但至今為止只有很少數(shù)據(jù).外科切除病灶可以改善預(yù)后.積極處理鄰近組織的感染如鼻竇或椎體感染也是治療的一個重要局部.對CNS曲霉病不推薦鞘內(nèi)注射或病灶內(nèi)注射抗真菌藥物(B-III).因為鞘內(nèi)注射兩性霉素B不能穿透軟腦膜而且易引起化學(xué)性蛛網(wǎng)膜炎、癲癇、劇烈頭痛等。硬膜外曲霉是CNS曲霉病的一種少見表現(xiàn),通常起源于椎體膿腫向硬腦膜侵犯.它的標準治療方案為系統(tǒng)性抗真菌治療和外科引流.曲霉病治療指南初始應(yīng)以伏立康唑治療(B-III).鼻竇曲霉病分為侵襲性和非侵襲性兩種.對侵襲性鼻腔鼻竇曲霉病的治療原那么主要采取藥物治療和外科干預(yù)聯(lián)合應(yīng)用.但在粒缺患者中行大范圍切除或反復(fù)切除可增加病死率.在切除感染病灶后,兩性霉素B局部沖洗常被用來作為系統(tǒng)性抗真菌治療的輔助治療.免疫抑制狀態(tài)的逆轉(zhuǎn)對于成功治療這種感染以及防止向中樞侵犯和散播至關(guān)重要.曲霉病治療指南伏立康唑可作為治療首選藥物(B-III).在人工瓣膜感染瓣膜置換術(shù)后由于存在感染復(fù)發(fā)的可能,強烈建議應(yīng)用三唑類藥物進行終生抗真菌治療,如口服伏立康唑或泊沙康唑(C-III).曲霉性心臟感染的預(yù)后很差.曲霉性心內(nèi)膜炎的治療基石是抗真菌治療聯(lián)合外科切除感染瓣膜或病灶.曲霉病治療指南推薦盡可能聯(lián)合應(yīng)用藥物和外科治療(B-II).CT和/或MRI檢查對疾病分期和指導(dǎo)外科(矯形外科和/或神經(jīng)外科)治療非常重要.目前關(guān)于伏立康唑治療曲霉性骨髓炎的經(jīng)驗很少,但伏立康唑看起來對這一適應(yīng)證有效(B-II).以往,AMB是曲霉性骨髓炎的適宜治療(B-II).在免疫正?；颊咧兄辽賾?yīng)治療6-8周.對免疫缺陷患者,那么應(yīng)在免疫缺陷時期進行長期抑菌治療.曲霉病治療指南肝曲霉病肝曲霉病應(yīng)首先選擇藥物治療(C-III)腎曲霉病重要建議藥物治療聯(lián)合泌尿外科治療.曲霉病治療指南經(jīng)驗性抗真菌治療----已應(yīng)用抗真菌治療的粒缺持續(xù)發(fā)熱患者中假定存在侵襲性曲霉病長時間粒缺的高危患者中,假設(shè)已應(yīng)用廣譜抗細菌治療但仍持續(xù)發(fā)熱,那么推薦經(jīng)驗性抗真菌治療,可選擇AMB、LFAB、伊曲康唑、伏立康唑或卡泊芬凈(A-I).曲霉病治療指南在有侵襲性曲霉病高危因素的造血干細胞移植受者(同時發(fā)生移植物抗宿主病)、急性髓性白血病以及骨髓增生異常綜合征患者中,推薦應(yīng)用泊沙康唑預(yù)防性抗真菌治療.伊曲康唑可能有效，但患者的低耐受性限制了應(yīng)用〔B-I)曲霉病治療指南1.曲霉球和慢性肺曲霉病抗真菌治療(包括伊曲康唑、伏立康唑、或假定泊沙康唑)可能有益且相對風(fēng)險極小(B-III).慢性空洞性肺曲霉病(CCPA)患者需要長期抗真菌治療,有可能需要終生治療(B-III).2.耳曲霉病以硼酸、醋酸或唑類乳劑局部沖洗耳道可有效鏟除耳曲霉病(C-III).對于難治性或鼓膜穿孔的患者,伏立康唑、泊沙康唑或伊曲康唑是適宜的治療(C-III).慢性和寄生性曲霉病是是“臨床診斷〞IFDIFD的臨床證據(jù)患者高?；颊叩闹委煼桨阜穹瘛皵M診〞IFD培養(yǎng)+半乳甘露聚糖+“不太可能〞IFD是否IFD的微生物學(xué)證據(jù)是是“臨床診斷〞IFDIFD的臨床證據(jù)患者高?；颊叩闹委煼桨阜穹瘛皵M診〞IFD培養(yǎng)+半乳甘露聚糖+“不太可能〞IFD是否IFD的微生物學(xué)證據(jù)積極治療是是“臨床診斷〞IFDIFD的臨床證據(jù)患者高?；颊叩闹委煼桨阜穹瘛皵M診〞IFD培養(yǎng)+半乳甘露聚糖+“不太可能〞IFD是否IFD的微生物學(xué)證據(jù)觀察積極治療決定侵襲性真菌感染治療結(jié)果的根本要素

抗真菌治療宿主免疫系統(tǒng)功能感染階段恰當(dāng)恢復(fù)

早期

不恰當(dāng)

惡化完全爆發(fā)IDSA2021

念珠菌病治療指南介紹

IDSA:InfectiousDiseasesSocietyofAmerica,美國感染疾病協(xié)會IDSA新念珠菌病指南公布IDSA〔美國感染疾病學(xué)會〕于2021年1月公布了2021年版念珠菌病實用治療指南，總結(jié)微生物學(xué)、流行病學(xué)、診斷根據(jù)循證醫(yī)學(xué)對不同的念珠菌病推薦治療藥物全文下載網(wǎng)址常用抗真菌藥體外抗念珠菌活性念珠菌種類氟康唑伊曲康唑伏立康唑泊沙康唑氟胞嘧啶兩性霉素B棘白菌素白色念珠菌SSSSSSS熱帶念珠菌SSSSSSS近平滑念珠菌SSSSSSS

toR光滑念珠菌S-DDtoRS-DDtoRS-DDtoRS-DDtoRSStoIS克柔念珠菌RS-DDtoRSSItoRStoIS葡萄牙念珠菌SSSSSStoRSS：susceptible敏感；I：intermediatelysusceptible中度敏感

R：resistant耐藥；S-DD：susceptibledose-dependent劑量依賴性敏感；氟康唑

在2021年IDSA念珠菌病指南中的地位非粒缺念珠菌血癥非粒缺念珠菌病經(jīng)驗性抗真菌治療慢性播散性念珠菌病病情穩(wěn)定者首選氟康唑泌尿系統(tǒng)、骨關(guān)節(jié)念珠菌感染皮膚粘膜念珠菌感染兩性霉素B或棘白菌素治療穩(wěn)定后的序貫用藥2021IDSA指南念珠菌病的推薦治療-念珠菌血癥

首選治療備選治療評論念珠菌血癥(非中性粒細胞缺乏)(1)氟康唑

(A-I)800mg(12mg/kg)+400mg(6mg/kg)Qd(2)棘白菌素*(A-I)(1)兩性霉素B脂質(zhì)體(A-I)3–5mg/kgQd(2)兩性霉素B(A-I)0.5–1mg/kgQd(3)伏立康唑(A-I)400mg(6mg/kg)X2+200mg(3mg/kg)Bid(1)對于近期使用過唑類藥物的中重度患者推薦選擇棘白菌素(2)棘白菌素初始治療的患者,如癥狀穩(wěn)定且對氟康唑敏感建議轉(zhuǎn)換為氟康唑治療(3)盡可能拔去所有靜脈內(nèi)導(dǎo)管(4)療程：至初次血培養(yǎng)陰性且相關(guān)癥狀體征消失后14天念珠菌血癥(中性粒細胞缺乏)(1)棘白菌素(A-II)(2)兩性霉素B脂質(zhì)體

(A-II)3–5mg/kgQd(1)氟康唑(B-III)800mg(12mg/kg)+400mg(6mg/kg)Qd(2)伏立康唑(B-III)400mg(6mg/kg)X2+200mg(3mg/kg)Bid(1)對于多數(shù)患者推薦棘白菌素或兩性霉素B脂質(zhì)體(2)氟康唑推薦用于近期未使用過唑類藥物且病情較輕的患者(3)當(dāng)需要覆蓋霉菌時,推薦使用伏立康唑(4)可考慮拔去靜脈內(nèi)導(dǎo)管(5)療程：至初次血培養(yǎng)陰性、相關(guān)癥狀體征消失且中性粒細胞計數(shù)恢復(fù)后14天*棘白菌素成人治療劑量:阿尼芬凈200mg+100mgQd;卡泊芬凈70mg+50mgQd;米卡芬凈100mgQd2021IDSA指南念珠菌病的推薦治療

疑似為念珠菌病的經(jīng)驗性抗真菌治療首選治療備選治療評論疑似為念珠菌病的經(jīng)驗性抗真菌治療(非中性粒細胞缺乏)(1)氟康唑

(B-III)800mg(12mg/kg)+400mg(6mg/kg)Qd(2)棘白菌素(B-III)(1)兩性霉素B脂質(zhì)體

(B-III)3–5mg/kgQd(2)兩性霉素B(B-III)0.5–1mg/kgQd(1)對于中重度患者和/或近期使用過唑類藥物者推薦選擇棘白菌素(2)患者選擇需基于臨床高危因素、血清學(xué)試驗和培養(yǎng)結(jié)果(3)療程尚無定論，但當(dāng)培養(yǎng)和/或血清學(xué)試驗結(jié)果陰性時應(yīng)停止治療疑似為念珠菌病的經(jīng)驗性抗真菌治療(中性粒細胞缺乏)(1)兩性霉素B脂質(zhì)體(A-I)3–5mg/kgQd(2)卡泊芬凈(A-I)70mg+50mgQd(3)伏立康唑

(B-I)400mg(6mg/kg)X2+200mg(3mg/kg)Q12h(1)氟康唑(B-I)800mg(12mg/kg)+400mg(6mg/kg)Qd(2)伊曲康唑(B-I)200mg(3mg/kg)Bid(1)對于多數(shù)中性粒細胞缺乏患者,建議在持續(xù)發(fā)熱4天且抗生素治療無效時開始經(jīng)驗性抗真菌治療(2)血清學(xué)診斷試驗和CT有助于診斷(3)若先前已使用唑類藥物進行預(yù)防治療,則不推薦使用唑類藥物進行經(jīng)驗治療2021IDSA指南念珠菌病的推薦治療

慢性播散性念珠菌病首選治療備選治療評論慢性播散性念珠菌病(1)病情穩(wěn)定患者:氟康唑400mg(6mg/kg)Qd(A-III)(2)病情嚴重患者:兩性霉素B脂質(zhì)體3-5mg/kgQd(A-III)或兩性霉素B0.5-0.7mg/kgQd(A-III)待病情穩(wěn)定后換為氟康唑治療

(B-III)棘白菌素治療數(shù)周后轉(zhuǎn)換為氟康唑(B-III)(1)兩性霉素B脂質(zhì)體或兩性霉素B治療數(shù)周后病情穩(wěn)定時推薦轉(zhuǎn)換為氟康唑治療(2)療程:持續(xù)至病變消失(通常需要幾個月)并且應(yīng)在免疫抑制階段(如化療、移植)維持治療2021IDSA指南念珠菌病的推薦治療

尿路念珠菌感染首選治療備選治療評論無癥狀膀胱炎通常不需治療,除非患者具有高危因素(如新生兒或中性粒細胞缺乏成人)或接受泌尿外科操作(A-III)(1)排除致病易感因素(2)具有高危因素患者,治療同播散性念珠菌病(3)接受泌尿外科操作患者,推薦在操作前后分別使用氟康唑200-400mg(3-6mg/kg)Qd

或兩性霉素B0.3–0.5mg/kgQd治療7天有癥狀膀胱炎氟康唑

(A-III)200mg(3mg/kg)X14天(1)兩性霉素B(B-III)0.3-0.5mg/kgQd1-7天(2)氟胞嘧啶(B-III)25mgQid7-10天(1)備選治療在氟康唑耐藥時使用(2)兩性霉素B膀胱沖洗僅推薦用于治療氟康唑耐藥的念珠菌膀胱炎（如克柔念珠菌或耐氟康唑光滑念珠菌）腎盂腎炎氟康唑

(B-III)200-400mg(3-6mg/kg)X14天(1)兩性霉素B0.5-0.7mg/kgQd±氟胞嘧啶25mgQid14天(B-III)(2)氟胞嘧啶14天(B-III)對患有念珠菌腎盂腎炎并懷疑播散性念珠菌病的患者，治療同念珠菌血癥尿路真菌球(1)首先考慮手術(shù)切除(B-III)(2)氟康唑

(B-III)200-400mg(3-6mg/kg)Qd(3)兩性霉素B0.5-0.7mg/kgQd±氟胞嘧啶25mgQid(B-III)對患有念珠菌腎盂腎炎并懷疑播散性念珠菌病的患者，治療同念珠菌血癥2021IDSA指南念珠菌病的推薦治療

骨關(guān)節(jié)念珠菌感染首選治療備選治療評論骨髓炎(1)氟康唑

400mg(6mg/kg)Qd

治療6-12個月(B-III)(2)兩性霉素B脂質(zhì)體

3-5mg/kgQd治療數(shù)周后轉(zhuǎn)換為氟康唑繼續(xù)治療

6-12個月(B-III)棘白菌素或兩性霉素B0.5-1mg/kgQd治療數(shù)周后轉(zhuǎn)換為氟康唑繼續(xù)治療6-12個月(B-III)(1)療程通常會延長(6-12個月)(2)常常需要行外科清創(chuàng)術(shù)化膿性關(guān)節(jié)炎

(1)氟康唑

400mg(6mg/kg)Qd

至少治療6周(B-III)(2)兩性霉素B脂質(zhì)體

3-5mg/kgQd治療數(shù)周后轉(zhuǎn)換為氟康唑繼續(xù)治療至痊愈(B-III)棘白菌素或兩性霉素B0.5-1mg/kgQd治療數(shù)周后轉(zhuǎn)換為氟康唑繼續(xù)治療至痊愈(B-III)(1)療程通常需要6周以上(2)所有病例均推薦行外科清創(chuàng)術(shù)(3)對于人工關(guān)節(jié)感染，絕大多數(shù)病例需手術(shù)移除人工關(guān)節(jié)2021IDSA指南念珠菌病的推薦治療

心血管系統(tǒng)念珠菌感染〔1〕首選治療備選治療評論心內(nèi)膜炎(1)兩性霉素B脂質(zhì)體3-5mg/kgQd±氟胞嘧啶25mgQid(B-III)(2)兩性霉素B0.6-1mg/kgQd±氟胞嘧啶25mgQid(B-III)(3)棘白菌素#(B-III)對氟康唑敏感的念珠菌心內(nèi)膜炎,在首選治療病情穩(wěn)定且血培養(yǎng)陰性后,轉(zhuǎn)換為氟康唑400-800mg(6-12mg/kg)Qd(B-III)(1)推薦行瓣膜置換術(shù)(2)無法行瓣膜置換術(shù)者,推薦氟康唑400-800mg(6-12mg/kg)Qd持續(xù)抑制治療(3)人工瓣膜心內(nèi)膜感染,若無法置換,需終生使用抑制治療心包炎或心肌炎(1)兩性霉素B脂質(zhì)體(B-III)3-5mg/kgQd(2)氟康唑

(B-III)400-800mg(6-12mg/kg)Qd(3)棘白菌素#(B-III)病情穩(wěn)定后,轉(zhuǎn)換為氟康唑400-800mg(6-12mg/kg)Qd(B-III)(1)療程通常需要數(shù)個月(2)推薦行心包開窗或心包切除術(shù)#棘白菌素治療心血管系統(tǒng)念珠菌感染需要高劑量:阿尼芬凈100-200mgQd;卡泊芬凈50-150mgQd;米卡芬凈100-150mgQd2021IDSA指南念珠菌病的推薦治療

心血管系統(tǒng)念珠菌感染〔2〕首選治療備選治療評論化膿性血栓靜脈炎(1)兩性霉素B脂質(zhì)體(B-III)3-5mg/kgQd(2)氟康唑

(B-III)400-800mg(6-12mg/kg)Qd(3)棘白菌素#(B-III)病情穩(wěn)定后,轉(zhuǎn)換為氟康唑400-800mg(6-12mg/kg)Qd(B-III)(1)如果可行,

推薦行外科切開引流或靜脈切除(2)療程:持續(xù)至念珠菌血癥清除后2周起搏器、植入式心臟除顫器、心室輔助裝置感染(1)兩性霉素B脂質(zhì)體3-5mg/kgQd±氟胞嘧啶25mgQid(B-III)(2)兩性霉素B0.6-1mg/kgQd±氟胞嘧啶25mgQid(B-III)(3)棘白菌素#(B-III)對氟康唑敏感的念珠菌感染,在首選治療病情穩(wěn)定且血培養(yǎng)陰性后,轉(zhuǎn)換為氟康唑400-800mg(6-12mg/kg)Qd(B-III)(1)推薦移除起搏器和植入式心臟除顫器(2)療程:至上述裝置移除后4-6周(3)心室輔助裝置無法移除,推薦使用氟康唑進行持續(xù)抑制治療#棘白菌素治療心血管系統(tǒng)念珠菌感染需要高劑量:阿尼芬凈100-200mgQd;卡泊芬凈50-150mgQd;米卡芬凈100-150mgQd2021IDSA指南念珠菌病的推薦治療

中樞神經(jīng)系統(tǒng)念珠菌病首選治療備選治療評論中樞神經(jīng)系統(tǒng)念珠菌病兩性霉素B脂質(zhì)體3-5mg/kgQd±氟胞嘧啶25mgQid數(shù)周后轉(zhuǎn)換為氟康唑400-800mg

(6-12mg/kg)Qd(B-III)無法耐受兩性霉素B脂質(zhì)體的患者:氟康唑400-800mg(6-12mg/kg)Qd(1)療程:持續(xù)至所有相關(guān)癥狀體征、腦脊液異常和影像學(xué)異常消失(2)推薦去除腦室內(nèi)導(dǎo)管2021IDSA指南念珠菌病的推薦治療

念珠菌性眼內(nèi)炎首選治療備選治療評論念珠菌性眼內(nèi)炎(1)兩性霉素B0.7-1mg/kgQd±氟胞嘧啶25mgQid(A-III)(2)氟康唑400-800mg(6-12mg/kg)Qd(B-III)(3)重度眼內(nèi)炎或玻璃體炎需外科手術(shù)治療(B-III)(1)兩性霉素B脂質(zhì)體(B-III)3-5mg/kgQd(2)伏立康唑(B-III)6mg/kgX2+3～4mg/kgQ12h(3)棘白菌素(B-III)(1)備選治療用于兩性霉素B+氟胞嘧啶不能耐受或治療失敗(2)療程:至少4-6周,持續(xù)至反復(fù)檢查證實感染消失后(3)若病因不清需行診斷性玻璃體抽吸2021IDSA指南念珠菌病的推薦治療

新生兒念珠菌病首選治療備選治療評論新生兒念珠菌病(1)兩性霉素B1mg/kgQd治療3周(A-II)(2)氟康唑

12mg/kgQd治療3周(B-II)兩性霉素B脂質(zhì)體Qd(B-III)(1)懷疑侵襲性念珠菌病的患兒均需行腰椎穿刺和散瞳視網(wǎng)膜檢查(2)強烈推薦去除靜脈內(nèi)導(dǎo)管(3)療程至少3周(4)兩性霉素B脂質(zhì)體僅用于無腎臟受累患兒(5)棘白菌素需謹慎使用,其應(yīng)用僅限于氟康唑或兩性霉素B無效或不能耐受時2021IDSA指南念珠菌病的推薦治療

呼吸道分泌物中別離出念珠菌首選治療備選治療評論呼吸道分泌物中分離出念珠菌不推薦治療(A-III)下呼吸道念珠菌感染罕見,確診需要組織病理學(xué)證據(jù)2021IDSA指南念珠菌病的推薦治療

生殖道念珠菌病首選治療備選治療評論外陰陰道念珠菌病單純性外陰陰道念珠菌病:局部外用抗真菌藥或氟康唑150mg單劑口服(A-I)(1)復(fù)發(fā)的外陰陰道念珠菌病:局部外用抗真菌藥或氟康唑初始治療10-14后,維持治療用氟康唑150mg口服每周1次治療6個月(2)復(fù)雜性外陰陰道念珠菌病:抗真菌療程≥7天,可每日局部用藥,或氟康唑150mg每3日1次。非白念珠菌吡咯類療效不佳,可局部用硼酸明膠膠囊(600mg/d,共14天),或局部用氟胞嘧啶+兩性霉素B治療14天2021IDSA指南念珠菌病的推薦治療

非生殖道皮膚粘膜念珠菌病首選治療備選治療評論口咽部念珠菌病(1)克霉唑10mg,每日5次(B-II)(2)制霉菌素

每日4次

(B-II)(3)氟康唑100-200mg/d(A-I)(1)伊曲康唑200mgQd(A-II)(2)泊沙康唑400mgQd(A-II)(3)伏立康唑200mgBid(B-II)(4)兩性霉素B口服混懸液(B-II)(5)兩性霉素B0.3mg/kgQd(B-II)(6)棘白菌素(B-II)(1)氟康唑推薦用于中-重度患者(2)外用克霉唑或制霉菌素推薦用于輕度患者(3)單純性口咽部念珠菌病療程7-14天(4)復(fù)發(fā)性口咽部念珠菌病建議使用伊曲康唑、伏立康唑、泊沙康唑或兩性霉素B口服混懸液治療食道念珠菌病(1)氟康唑

(A-I)200-400mg(3-6mg/kg)Qd(2)棘白菌素(B-II)(3)兩性霉素B0.3-0.7mg/kgQd(1)伊曲康唑口服液

200mgQd(A-III)(2)泊沙康唑400mgQd(A-III)(3)伏立康唑200mgBid(A-III)(1)首選口服氟康唑(2)若患者不能耐受口服劑型,可選擇氟康唑注射液、棘白菌素或兩性霉素B(3)療程14-21天(4)復(fù)發(fā)性食道念珠菌病可選用備選治療中列舉的治療方式、兩性霉素B或棘白菌素真菌分類肺真菌病的分類侵襲性肺部真菌感染的診治-深部真菌感染的診治-國內(nèi)外指南推薦意見

大扶康早期經(jīng)驗性治療和足劑量使用內(nèi)容提要早期治療侵襲性念珠菌感染可降低患者死亡率一項對念珠菌血流感染患者進行的回憶性研究結(jié)果*自首次陽性血培養(yǎng)的血標本采集后開始計時一項自2001年至2004年對157例念珠菌血流感染患者進行的回憶性、隊列研究，比較分析開始抗真菌治療時間與患者死亡率的關(guān)系。11.1％<12小時12-24小時24-48小時>48小時12*小時后平均死亡率為33.1%P=0.169院內(nèi)死亡率(％)MorrellMetal.AntimicrobAgentsChemother.2005;49:3640-3645.大扶康?對常見念珠菌保持強大抗菌活性8975016152106479371敏感率(%)全球ARTEMISDisk研究結(jié)果顯示：大扶康?對白念珠菌的敏感率達97.9%1我國5所醫(yī)院的監(jiān)測結(jié)果顯示：大扶康?對白色念珠菌的敏感率同樣較高，達97.6%22001至2005年，全球134個研究機構(gòu)對205329株念珠菌菌株進行的監(jiān)測；并應(yīng)用CLSI(曾為NCCLS)M44-A擴散法進行氟康唑的敏感性試驗。896624112249214敏感率(%)PallerMAetal.JClinMicrob.

2005;43(12):5848-5859.2、Dateonfile.2001至2007年，我國5所醫(yī)院對所別離到的酵母菌進行監(jiān)測的結(jié)果。并按CLSIM44-A紙片擴散法進行氟康唑的藥敏實驗。常用抗真菌藥體外抗念珠菌活性念珠菌種類氟康唑伊曲康唑伏立康唑泊沙康唑氟胞嘧啶兩性霉素B棘白菌素白色念珠菌SSSSSSS熱帶念珠菌SSSSSSS近平滑念珠菌SSSSSSS

toR光滑念珠菌S-DDtoRS-DDtoRS-DDtoRS-DDtoRSStoIS克柔念珠菌RS-DDtoRSSItoRStoIS葡萄牙念珠菌SSSSSStoRSS：susceptible敏感；I：intermediatelysusceptible中度敏感

R：resistant耐藥；S-DD：susceptibledose-dependent劑量依賴性敏感；大扶康?可有效穿透機體感染組織組織氟康唑組織濃度與血漿濃度比%腦脊液50-90%唾液100%水皰液100%尿1000%陰道組織100%陰道液40-70%痰100%正常皮膚1000%水皰皮膚200%眼80%CharlierCetal.JAntimicrobChemothe.2006;57:384-410.抗真菌藥物的組織分布藥物名稱氟康唑伊曲康唑伏立康唑卡泊芬凈兩性霉素B肺泡組織濃度/血藥濃度1211NA<0.5CSF穿透力0.6<0.051.7NA<0.04蛋白結(jié)和率11-12%99%58%97%91-95%MattiuzziG.BRJHeamatol2005131:287僅限內(nèi)部使用抗真菌藥物口服劑型比較藥物名稱氟康唑伊曲康唑卡泊芬凈伏立康唑口服劑型有有無有生物利用度>80%36％（膠囊）餐后立即給藥55％（口服液）空腹給藥無96％達到穩(wěn)態(tài)血藥濃度時間第2天15天（膠囊）1－2周（口服液）無24h(1-2h達峰)*產(chǎn)品說明書僅限內(nèi)部使用藥動學(xué)特性保證臨床充分獲益

出色的藥動學(xué)特性線性藥代動力學(xué)給藥后小時達血藥峰濃度首劑負荷劑量第2天即達穩(wěn)態(tài)濃度蛋白結(jié)合率11-12%，表觀分布容積接近體內(nèi)水分總量半衰期為30小時口服絕對生物利用度超過90%口服不受進食或胃酸影響80%藥物原型從腎臟排出

臨床充分獲益增加劑量可提高療效起效迅速及時挽救生命藥效穩(wěn)定藥效發(fā)揮充分組織穿透率高藥效持久每日一次，給藥方便可采用序貫療法服藥依從性好肝毒性較低大扶康?產(chǎn)品說明書。大扶康?治療念珠菌血癥療效卓越作者及時間治療方法治療時間患者(例)評價指標有效率Phillipsetal.1997年氟康唑400mg/日iv4-8周50臨床微生物學(xué)6個月生存率57%兩性霉素B0.6mg/kg/日iv5362%Anaissieetal.1996年氟康唑200-600mg/日13天45治療當(dāng)天、治療第5天及治療結(jié)束時臨床/微生物學(xué)評估73%兩性霉素B0.3-1.2mg/kg/日10天4571%Nguyenetal.1995年氟康唑100-800mg/日13天67死亡/治療結(jié)束時第7、14、21天的死亡率無差異兩性霉素B227Rexetal.1994年氟康唑400mg/日iv4-8周10312周時臨床/微生物學(xué)評估70%兩性霉素B0.6mg/kg/日iv10379%回憶分析大扶康?研發(fā)上市以來的多項研究結(jié)果回憶分析大扶康?上市15年來關(guān)于治療念珠菌血癥的研究。CharlierCetal.JAntimicrobChemothe.2006;57:384-410.大扶康?可強效治療侵襲性念珠菌病作者及時間治療方法治療時間患者(例)評價指標有效率Anaissieetal.1996年氟康唑400mg/日iv9天75治療結(jié)束時臨床/微生物學(xué)評估66%兩性霉素B25-50mg/日iv6764%Abele-Hornetal.1996年氟康唑200mg/日iv14天36治療結(jié)束時臨床/微生物學(xué)評估64%兩性霉素B1-1.5mg/kg/隔日+5氟胞嘧啶3X2.5g/day3663%回憶分析大扶康?研發(fā)上市以來的多項研究結(jié)