盆底功能障礙性疾病的病因學研究進展

盆底功能障礙性疾病的病因學研究進展

女性土壤功能障礙（pfd）是老年人常見的疾病，包括骨盆松弛（pop）和壓力性尿失禁（iu）。據(jù)統(tǒng)計,全世界已有數(shù)千萬婦女罹患尿失禁,雖然不像心、腦血管疾病和癌癥等嚴重威脅人們的健康和生命,但卻對患者的日常生活造成很大的影響,生活質量明顯下降。SUI的病因多與妊娠分娩和年齡等有關。絕經期婦女增加了SUI的患病風險,雌激素低落是SUI伴隨和相關的因素。目前SUI的基礎病因學研究的熱點集中在雌激素受體亞型和膠原蛋白上。本文著重從膠原蛋白、雌激素受體亞型等方面分析SUI的病因學。一、盆底肌肉支持組織缺失與睪丸中腸道膨出的關系當盆底肌肉、筋膜以及子宮韌帶因損傷而撕裂或張力減低時,子宮及其相鄰的膀胱和直腸可發(fā)生移位,臨床上分別稱為子宮脫垂、膀胱膨出和直腸膨出。由于盆底支持組織缺失的部位和程度不同,其表現(xiàn)各異。絕經后雌激素水平低落導致盆底筋膜和肌肉支持組織變薄,膀胱膨出,膀胱尿道角度消失,尿道內括約肌受牽拉而關閉不全導致SUI。因而膀胱膨出和尿道膨出可能與SUI有明顯相關性。據(jù)統(tǒng)計75%的SUI有膀胱或尿道膨出。因此,有些學者提出,膀胱膨出與SUI可能有共同的發(fā)生機制。研究表明,盆底膠原組織的異常與膀胱膨出和SUI關系密切。二、陰道壁階段膠原向膠原的轉化1.膠原纖維的含量:Chen等和Ulmsten等分別對SUI患者陰道筋膜和恥骨宮頸筋膜研究發(fā)現(xiàn),其總膠原蛋白含量減少。Jackson等分析了生殖泌尿器官脫垂患者陰道上皮的膠原情況,發(fā)現(xiàn)患者膠原含量較正常女性低20%,提出膠原的分解增強可能是導致盆腔器官脫垂的原因。然而目前對膠原亞型的看法不盡相同。Liapis等在其研究中發(fā)現(xiàn)POP伴SUI患者Ⅲ型膠原含量顯著下降,而單純POP組與正常對照無差異,子宮脫垂婦女主韌帶中Ⅰ型膠原含量與正常對照并無顯著不同。Bakas等的研究表明Ⅰ、Ⅲ型膠原含量減少,而Ⅰ、Ⅲ型前膠原蛋白基因表達量并未發(fā)生明顯改變,故考慮盆底組織膠原含量減少可能是由于前膠原向膠原的轉化出現(xiàn)問題或是膠原酶的降解增多所致。Goepel等發(fā)現(xiàn)盆腔臟器脫垂合并SUI患者的尿道周圍組織中Ⅰ型和Ⅲ型膠原蛋白含量均比單純盆腔器官脫垂患者明顯減少,可能為SUI對Ⅰ、Ⅲ型膠原的減少更敏感。謝飛等對絕經前SUI患者陰道壁筋膜組織中Ⅰ型膠原a1多肽mRNA表達水平進行定量分析,發(fā)現(xiàn)SUI患者Ⅰ型膠原合成沒有改變,表明絕經前SUI患者膠原減少與合成無關,可能是膠原分解加速所致,這提示了控制膠原分解可能是未來SUI防治的方向。2.膠原纖維分子間交聯(lián):Keane等分析了36例絕經前SUI患者尿道旁陰道結締組織的膠原,表明SUI患者的膠原含量、Ⅰ型與Ⅲ型膠原的比值及膠原分子之間的交聯(lián)都明顯低于正常對照組。Ⅰ型膠原多存在于肌腱、骨等組織,與支持作用有關;Ⅲ型膠原多存在于對強度要求較低而彈性大的血管和小腸。SUI患者Ⅰ型膠原與Ⅲ型膠原比值的降低,尿道周圍支持作用降低。成熟的膠原分子間共價的形成,增加了膠原纖維的力量和強度,SUI患者膠原分子間交聯(lián)的降低可能使膠原纖維結構松散、力量薄弱、抗張力減弱,進而導致盆底支持組織力量薄弱,造成SUI。3.膠原形態(tài):盡管Ⅰ型膠原的含量在POP中并沒有顯著不同,但膠原纖維形態(tài)有明顯改變,纖維更短、更細、普遍存在粘液變性。有研究證實該類患者尿道旁組織、子宮主骶韌帶中膠原纖維直徑顯著增粗,彈性減小而易于斷裂,使膠原代謝處于活躍的修復狀態(tài),在這一修復過程中膠原的合成和分解都增強,但以分解為主,引起膠原含量下降,導致疾病的發(fā)生。4.核心蛋白聚糖的含量:Chen等研究發(fā)現(xiàn)SUI患者陰道筋膜組織核心蛋白聚糖(DCN)的基因表達水平增加。Nakamura等發(fā)現(xiàn)在兔子韌帶的損傷修復過程中,若抑制DCN的基因表達,可促進組織膠原蛋白的合成。林益彬研究中觀察到,絕經前后SUI患者尿道周圍結締組織中DCNmRNA表達水平顯著升高,而且與Ⅲ型膠原含量減少呈顯著負相關,提示SUI尿道周圍結締組織中III型膠原含量減少,可能是由于組織中DCNmRNA表達增強所致,進而提示DCNmRNA表達增強可能是SUI發(fā)生的原因之一。三、降解酶及i-iii型膠原基質金屬蛋白酶(MMP)是一種重要的細胞外基質降解酶,主要降解I-III型膠原。組織金屬蛋白酶抑制劑(TIMP)可以與活化的MMP結合,抑制其活性,從而抑制其對I、III型膠原的降解。1.金屬離子檢測目前國內研究SUI與MMP、TIMP的較少。張萍等研究發(fā)現(xiàn)雌二醇、孕激素都可以抑制MMP-2并呈劑量依賴性,提示絕經后雌激素水平降低,不僅影響Ⅰ型膠原基因的轉錄,同時削減了其對基質金屬蛋白酶的抑制作用,從而提高基質金屬蛋白酶,特別是MMP-2的活性,增加Ⅰ型膠原蛋白的降解,這與謝飛等研究相似。Chen等發(fā)現(xiàn)患者盆底筋膜組織中膠原蛋白含量減少,但并不是由于其合成減少引起,而是膠原降解增多所致,提示膠原降解加速是絕經后SUI患者膠原總含量降低的原因。Moalli等研究表明尿失禁和脫垂患者的MMP-1mRNA表達增強,TIMP-1mRNA的表達減少。一項從4例尿失禁患者和3例正常對照婦女尿道周圍組織獲得纖維母細胞,在加入不同濃度雌二醇的培養(yǎng)液中進行的體外培養(yǎng)研究發(fā)現(xiàn),SUI組TIMP-1含量顯著下降。在對照組,隨雌二醇濃度增加,纖維母細胞TIMP-1表達增強,而SUI未發(fā)現(xiàn)明顯的劑量效應。說明在正常婦女,雌激素可以通過增加纖維母細胞TIMP-1的分泌而抑制膠原降解,但SUI婦女纖維母細胞失去了對雌激素的反應,導致膠原分解增多。絕經、衰老導致的雌激素水平低下可通過同樣的途徑影響膠原代謝。2.患者主韌帶p33mrna的表達體外培養(yǎng)證明,SUI患者纖維母細胞合成膠原的能力較正常下降30%。Yamamoto等的研究表明:子宮脫垂患者主韌帶p53mRNA含量減少,p53蛋白表達減少,導致纖維母細胞較高的增生活動,纖維母細胞進入靜止狀態(tài)失敗,彈性蛋白合成和沉積減少,減弱了主韌帶彈性纖維的力量和強度,參與SUI的發(fā)生。四、hrt和前肌中全細胞er表達變化雌激素受體(ER)在PFD患者中的表達,研究結果并不一致。Rechberger等報道SUI組陰道膀胱筋膜ER含量高于對照組,Coaps等也報道SUI婦女肛提肌及周圍組織ER含量高于正常對照組,認為這是對SUI患者給予HRT的理論依據(jù)。同時在SUI患者中,進行HRT者ER表達低于未進行HRT者,提示HRT導致ER下調。朱蘭等對肛提肌及周圍組織中各種細胞ER表達結果發(fā)現(xiàn),SUI患者ER表達的陽性率均明顯低于對照組,提示肛提肌及其周圍組織ER表達的陽性率在SUI患者降低,雌激素不能對肛提肌及其周圍組織發(fā)生作用。因此激素替代治療對SUI治療效果不佳其重要原因可能是相關組織中ER的缺乏,這是他首次發(fā)現(xiàn)SUI患者ER陽性率比POP患者低。Ewies等通過免疫組化的方法對主韌帶上性激素的檢測表明:絕經后婦女中ER-α的表達較對照組高1.5~2.5倍,雄激素受體(AR)的表達較對照組高3~4倍,絕經前婦女中PR表達高于對照組2倍,絕經前對照組ER-β表達高于病例組2倍,而在絕經后兩組表達沒有區(qū)別。五、陰道黏膜絲蛋白nf表達陳娟等從神經末梢較為豐富的陰道前壁尿道口周圍取材,觀察到SUI和POP組固有層淺層的神經末梢減少,其意義可能在于使平滑肌失神經支配,從而影響陰道壁的彈性和韌性,其研究表明,SUI組陰道粘膜絲蛋白(NF)表達低于對照組,說明神經纖維的分布減少可能是SUI的發(fā)病原因之一,但是與尿動力學指標LPP及SUI的程度無相關性,說明陰道粘膜絲蛋白的表達強度不代表疾病的嚴重程度,原因不出外與神經分布的個體差異有關。六、土壤功能障礙與依賴的內毒酶、彈性蛋白和添加劑1.性纖維發(fā)育Kobak等研究發(fā)現(xiàn),盆底功能障礙患者子宮骶韌帶上賴氨酰氧化酶mRNA的表達水平下降,導致膠原蛋白和彈性纖維發(fā)育不成熟,易于斷裂,使盆底組織支持作用減弱。張師前等研究發(fā)現(xiàn),盆底功能障礙患者子宮主韌帶中賴氨酰氧化酶的表達較對照組明顯降低,同時發(fā)現(xiàn)賴氨酰氧化酶的表達受體內雌激素水平的影響,低雌激素水平可能是賴氨酰氧化酶表達水平降低,從而影響細胞外基質中膠原及彈性纖維的形成,導致盆底功能障礙及張力性尿失禁的發(fā)生發(fā)展。2.評估盆底彈性Chen等發(fā)現(xiàn)與彈性蛋白有關的基因在張力性尿失禁女性患者陰道組織中表達各有不同,提示彈性蛋白重塑對于維持女性盆底結構和功能完整性發(fā)揮非常重要的作用,彈性蛋白合成減少或其他影響其合成及交聯(lián)的因素,均可能導致子宮主韌帶等盆底組織的彈性減弱,從而使其彈性機能減退,致使維持彈性纖維的自身穩(wěn)定狀態(tài)失衡,參與盆底功能障礙的發(fā)生。張師前等發(fā)現(xiàn)彈性蛋白抑制劑在某中程度上可以保護彈性蛋白免受水解,表達過多會使的老化的彈性蛋白不能被及時分解,從而導致盆底結締組織的彈性機能減退和盆底功能障礙的發(fā)生。七、環(huán)磷酸鳥苷和環(huán)磷鳥苷的作用機制另外,研究人員在SUI大鼠模型中發(fā)現(xiàn)盆底恥骨肌中存在血管活性腸肽(VIP)和神經肽Y(NPY),NPY和VIP的減少可能引起盆底肌肉收縮力量減弱,結締組織血管形成減少和供血不足,導致盆底支持組織薄弱及功能障礙,從而導致SUI的發(fā)生。近年來,對內皮源性的血管舒張因子一氧化氮(nitricoxide,NO)的研究跨入了快速發(fā)展的階段。絕經后體內雌激素水平下降,系抑制因子含量下降,神經型一氧化氮合酶(nNOS)活性增強,從而使局部NO水平上升,NO從細胞中釋放出來,作用于平滑肌,與環(huán)磷酸環(huán)化酶內血紅蛋白中的鐵離子結合后,活性升高,催化三磷酸鳥苷轉變成環(huán)磷鳥苷(cGMP);細胞內cGMP含量升高,激活依賴于cGMP的蛋白激