敏使朗活性藥物成分的研究進(jìn)展

敏使朗活性藥物成分的研究進(jìn)展

1-甲基-2-2-吡啶乙氨基鹽倍他司汀1940年，walter等人首先合成了一種含有糊精素的藥物（烷基）吡啶，并發(fā)現(xiàn)了2-氨基吡啶不同于對(duì)照組的藥物特性的事故。1年后,Hunt等通過(guò)動(dòng)物實(shí)驗(yàn)證實(shí),這種化學(xué)物質(zhì)對(duì)于麻醉后貓和兔子的血流量和離體平滑肌的確具有組胺樣作用。1962年Horton及其同事在Mayo醫(yī)學(xué)中心開始試用2-氨基(烷基)吡啶治療組胺誘導(dǎo)的頭痛和偏頭痛。后來(lái)在1966年,Elia等采用2-[2-甲基-氨基(烷基)]吡啶治療梅尼埃病,結(jié)果發(fā)現(xiàn)它對(duì)眩暈有很好的療效。這一療效后來(lái)經(jīng)眾多的臨床試驗(yàn)證實(shí),確定這種藥物能擴(kuò)張內(nèi)耳的毛細(xì)血管前平滑肌,有效增加耳蝸血流量。從此,N-甲基-2-(2-吡啶)乙氨基鹽(倍他司汀)被常規(guī)用于梅尼埃病。如今倍他司汀在全球被廣泛批準(zhǔn)用于梅尼埃病以及其他原因所致眩暈癥的治療,而且口服給藥最為有效。雖然這種藥物有多種不同的劑型,但患者難以持續(xù)數(shù)周甚至數(shù)月通過(guò)皮膚貼片、注射或者舌下用藥,這些給藥方式也不方便調(diào)整藥物劑量。本文側(cè)重介紹甲磺酸倍他司汀(Merislon,敏使朗)的藥理作用及其作用機(jī)制、臨床研究的結(jié)果,以及應(yīng)用注意事項(xiàng)。2乙氨基二甲磺酸鹽敏使朗的活性藥物成分是甲磺酸倍他司汀,其化學(xué)名稱為N-甲基-2(2-吡啶)乙氨基二甲磺酸鹽,分子式為C8H12N22·2CH4O3S,分子量為328.41。外觀呈無(wú)臭、略帶苦味的吸濕性白色結(jié)晶或結(jié)晶性粉末。極易溶于水、甲醇,略易溶于乙醇,幾乎不溶于乙醚、丙酮或者氯仿。3藥理學(xué)特性3.1對(duì)前觸激素水平常的市場(chǎng)作用倍他司汀的化學(xué)結(jié)構(gòu)和藥理性質(zhì)與組胺相似,是組胺H1受體的弱激動(dòng)劑,H3受體的強(qiáng)拮抗劑。許多研究已經(jīng)證明,組胺在中樞神經(jīng)系統(tǒng)作為局部激素和神經(jīng)遞質(zhì),與激素的分泌、能量產(chǎn)生、睡眠同清醒、腦血流量的調(diào)節(jié)相關(guān)。組胺H1受體與磷酸肌醇通路相耦聯(lián),通過(guò)第二信使使鈣離子動(dòng)員,對(duì)外周及中樞的微血管均有很強(qiáng)的舒張作用。H3受體是存在于突觸前膜的自身受體,對(duì)神經(jīng)末梢組胺的合成和分泌起著負(fù)反饋調(diào)節(jié)的作用,并能對(duì)其他神經(jīng)遞質(zhì)具有潛在的調(diào)控作用。體外實(shí)驗(yàn)證明,組胺能引起前庭核神經(jīng)元去極化,并促進(jìn)這些神經(jīng)元的自發(fā)性放電,而H3受體被認(rèn)為與此作用有關(guān),可能是通過(guò)抑制突觸末梢組胺的釋放,對(duì)前庭神經(jīng)元的放電起下調(diào)作用。倍他司汀通過(guò)抑制H3受體而抑制組胺的自身負(fù)反饋機(jī)制,因而延長(zhǎng)已分泌組胺的作用時(shí)間、加快神經(jīng)傳導(dǎo)速度。腦內(nèi)的組胺在多個(gè)水平對(duì)前庭有代償作用,既可以作為前突觸調(diào)節(jié)劑控制神經(jīng)遞質(zhì)的釋放,從而對(duì)前庭神經(jīng)元有特異刺激作用,也可以放大與前庭代償功能有關(guān)的組胺能促進(jìn)覺醒作用。有人認(rèn)為梅尼埃病的眩暈與壓力反應(yīng)有關(guān),而該反應(yīng)與前庭功能的代償作用有內(nèi)在聯(lián)系。組胺能在小腦和腦干調(diào)節(jié)壓力激素水平,從而可產(chǎn)生調(diào)節(jié)前庭功能的作用。倍他司汀能劑量依賴性地抑制神經(jīng)沖動(dòng)前庭外側(cè)多突觸神經(jīng)元傳導(dǎo),單獨(dú)使用時(shí),對(duì)H1受體的激動(dòng)作用非常微弱,但與組胺合用時(shí),作為一個(gè)部分激動(dòng)劑能競(jìng)爭(zhēng)性抑制病理情況下過(guò)度分泌的組胺對(duì)前庭核H1受體的激動(dòng)作用,而且這種作用不僅發(fā)生在前庭核,也發(fā)生在大腦的其他區(qū)域,包括丘腦及皮質(zhì)等有H1受體分布并受下丘腦組胺能神經(jīng)系統(tǒng)支配的部分。另外,倍他司汀亦對(duì)大腦皮質(zhì)及耳蝸神經(jīng)電生理具有一些非特異作用,最終發(fā)揮對(duì)腦和內(nèi)耳血管的舒張作用以及前庭神經(jīng)核的調(diào)節(jié)作用,產(chǎn)生抗眩暈、抗運(yùn)動(dòng)病的藥效。在雄性豚鼠中,甲磺酸倍他司汀的活性只是組胺的1/80,其組胺拮抗作用只是抗組胺藥-鹽酸苯海拉明的1/85。通過(guò)靜脈用藥時(shí),甲磺酸倍他司汀不會(huì)引起低血壓;口服給藥時(shí),不會(huì)因胃腸道分泌液的影響而失去藥效。3.2輸注甲磺酸倍他司汀對(duì)動(dòng)物的影響甲磺酸倍他司汀對(duì)毛細(xì)血管和小動(dòng)脈具有類似于組胺的擴(kuò)張作用。在一些設(shè)計(jì)嚴(yán)謹(jǐn)?shù)膭?dòng)物實(shí)驗(yàn)中,Saito等證實(shí),這種藥物可以通過(guò)增加豚鼠耳蝸血管紋小動(dòng)脈的血供而使內(nèi)耳的血流增加。此外,停止向?qū)嶒?yàn)動(dòng)物輸注生理鹽水而處于一種病理狀態(tài)后,再輸注倍他司汀溶液時(shí),白細(xì)胞的轉(zhuǎn)移速度可大幅度上升。在輸注生理鹽水期間,白細(xì)胞在零點(diǎn)時(shí)平均移行數(shù)量為25(100%)/分鐘,5分鐘后為28(112%)/分鐘,15分鐘后為28(112%)/分鐘,30分鐘后為26(104%)/分鐘,45分鐘后為23(92%)/分鐘。而當(dāng)動(dòng)物處于病理狀態(tài)后(停止輸注生理鹽水),再輸注倍他司汀溶液時(shí),白細(xì)胞在零點(diǎn)時(shí)平均移行數(shù)量為40(100%)/分鐘,5分鐘后為40(100%)/分鐘,15分鐘后為46(115%)/分鐘,30分鐘后為59(148%)/分鐘,45分鐘后為54(135%)/分鐘。在持續(xù)輸注生理鹽水的狀態(tài)下,由于體溫的影響較小,白細(xì)胞的移行數(shù)量相對(duì)較少,甲磺酸倍他司汀的影響是最小的。當(dāng)停止輸注生理鹽水而使動(dòng)物處于一種病理狀態(tài)時(shí),可能由于體溫的影響,白細(xì)胞移行數(shù)量增加,而在注射倍他司汀后,白細(xì)胞移行數(shù)量增加更為明顯。以上動(dòng)物實(shí)驗(yàn)結(jié)果提示,甲磺酸倍他司汀會(huì)有極大的臨床應(yīng)用價(jià)值。此外,停止輸注生理鹽水也可導(dǎo)致血液流速減慢,并在放射狀小動(dòng)脈區(qū)域出現(xiàn)了血流“淤滯現(xiàn)象”。而在腹膜內(nèi)注射甲磺酸倍他司汀后血循環(huán)有所改善,給藥15分鐘后,實(shí)驗(yàn)動(dòng)物顯示其側(cè)枝循環(huán)開放。由于在耳蝸血管紋的微循環(huán)不受小動(dòng)脈半徑自動(dòng)調(diào)節(jié)的影響,所以存在著能調(diào)節(jié)通過(guò)血管紋血流的毛細(xì)血管前平滑肌,而倍他司汀正是通過(guò)作用于該平滑肌來(lái)增加供應(yīng)耳蝸血管紋的血流。日本九州大學(xué)醫(yī)學(xué)院的Nakajima和Matsumoto進(jìn)行的一些研究證實(shí),甲磺酸倍他司汀能增加內(nèi)耳血流量。在他們的實(shí)驗(yàn)中,先麻醉健康的豚鼠,在前庭階處用微小鉆子進(jìn)行環(huán)鉆,放入不會(huì)引起外淋巴液滲漏的壓力感應(yīng)器。壓力探測(cè)器包括一個(gè)微型操縱器和數(shù)個(gè)電極感應(yīng)器,他們能測(cè)量外淋巴壓力的變化。由于外淋巴液所在的管腔能反映內(nèi)耳血流的變化,所以,通過(guò)測(cè)量外淋巴液的壓力可以研究?jī)?nèi)耳血流動(dòng)力學(xué)的變化。在靜脈注入甲磺酸倍他司汀30~60分鐘后,一些豚鼠的內(nèi)耳靜息壓比注射前降低,而搏動(dòng)振幅增大。這些改變是由于輸注甲磺酸倍他司汀后,進(jìn)入內(nèi)耳的血流增加,同時(shí)內(nèi)淋巴管吸收增加所致。該實(shí)驗(yàn)沒有發(fā)現(xiàn)藥物對(duì)動(dòng)物的全身狀況有任何影響,同時(shí)記錄的心電圖和耳蝸大小也沒有變化。此外,還有研究報(bào)道,在土撥鼠的內(nèi)耳循環(huán)障礙的試驗(yàn)中,腹腔給藥30分鐘后,給藥組的血流比對(duì)照組增加了148%。3.3甲磺酸倍他司汀對(duì)耳淋巴的影響在一項(xiàng)針對(duì)豚鼠的內(nèi)淋巴水腫研究中,日本Shiga大學(xué)醫(yī)學(xué)院耳鼻咽喉科的Kitano采用氫廓清的測(cè)定方法比較使用甲磺酸倍他司汀、鹽酸乙哌利松或甘油以及內(nèi)淋巴囊減壓手術(shù)后對(duì)耳蝸血流的影響。對(duì)實(shí)驗(yàn)動(dòng)物服藥前后進(jìn)行初步檢查后觀察到以下結(jié)果:(1)給予鹽酸乙哌利松期間,蝸管血流量為(9.0±0.7)ml/min/100g;(2)給予甲磺酸倍他司汀期間,該血流量為(8.1±1.0)ml/min/100g;(3)給予甘油期間,該血流量為(5.6±1.2)ml/min/100g;(4)內(nèi)淋巴囊減壓手術(shù)后,該血流量為(6.6±1.3)ml/min/100g。統(tǒng)計(jì)學(xué)分析表明,在使用鹽酸乙哌利松和甲磺酸倍他司汀后,實(shí)驗(yàn)動(dòng)物的蝸管血流量有明顯升高,而使用甘油和內(nèi)淋巴囊減壓手術(shù)后,其耳蝸血流量沒有明顯變化。甲磺酸倍他司汀可使耳蝸放射狀動(dòng)脈的平滑肌松弛,從而使存在內(nèi)淋巴水腫的豚鼠的耳蝸血流量增加。而與乙哌利松不同的是,倍他司汀還能增加內(nèi)耳毛細(xì)血管壁的通透性,促進(jìn)內(nèi)耳淋巴液的吸收,從而減輕內(nèi)耳水腫。用以上氫廓清測(cè)定方法獲得的研究結(jié)果有力證明了口服甲磺酸倍他司汀是一種有效的增加耳蝸血流量的方法,其作用與口服甘油和內(nèi)淋巴囊減壓手術(shù)相比有顯著差異。由于內(nèi)耳的淋巴管與胸導(dǎo)管結(jié)構(gòu)相似,Ohtsu等在另一項(xiàng)實(shí)驗(yàn)中力圖證明甲磺酸倍他司汀對(duì)胸導(dǎo)管淋巴液流動(dòng)也有類似的作用。經(jīng)戊巴比妥鈉和巴比妥鈉混合制劑充分麻醉后,實(shí)驗(yàn)狗仰臥固定,行開胸術(shù),之后將一合適的導(dǎo)管插入胸導(dǎo)管,并記錄20分鐘內(nèi)的淋巴液的流量,同時(shí)記錄股動(dòng)脈壓力作為全身情況的反映,然后以2mg/kg劑量靜脈注入甲磺酸倍他司汀和組胺。研究觀察到以下變化:(1)注入甲磺酸倍他司汀和組胺后,實(shí)驗(yàn)狗的血壓均有一過(guò)性的下降(股動(dòng)脈);(2)注入甲磺酸倍他司汀后,胸導(dǎo)管淋巴流量增加了2~3.5倍,而給予組胺后沒有相同的效應(yīng)。3.4甲磺酸倍他司汀對(duì)頸動(dòng)脈和腰椎動(dòng)脈的影響名古屋城市大學(xué)醫(yī)學(xué)院神經(jīng)外科系的Nagai、Banno和Ikeyama進(jìn)行過(guò)一系列甲磺酸倍他司汀的研究,在研究中,給予麻醉的狗靜脈注射甲磺酸倍他司汀,然后觀察藥物對(duì)其腦血流量的影響。研究發(fā)現(xiàn),給藥后先出現(xiàn)腦血管擴(kuò)張,繼之出現(xiàn)體循環(huán)血壓下降和顱內(nèi)壓升高,但這不足以說(shuō)明腦血流量有足夠的增加。然而,研究人員認(rèn)為,這些變化是劑量依賴性的,可以通過(guò)采用合適的劑量來(lái)避免體循環(huán)血壓的下降。Tomita等通過(guò)測(cè)定血流通過(guò)恒河猴頸動(dòng)脈和椎動(dòng)脈的平均時(shí)間,比較了甲磺酸倍他司汀對(duì)頸動(dòng)脈和椎動(dòng)脈系統(tǒng)的影響。試驗(yàn)結(jié)果表明,靜脈注射甲磺酸倍他司汀后,通過(guò)上述兩個(gè)動(dòng)脈系統(tǒng)的平均血液通過(guò)時(shí)間縮短了10%。盡管平均動(dòng)脈壓有所降低(P<0.05),大腦(頸動(dòng)脈供血)和小腦(椎動(dòng)脈供血)血流量分別由70.4ml/100g/min上升至81.4ml/100g/min,和由73.2ml/100g/min上升至84.0ml/100g/min.有報(bào)道指出,甲磺酸倍他司汀可減少心臟輸出量,而使得腦血流量增加則說(shuō)明它是一種選擇性的腦血管舒張劑。前面提到的Ohtsu等也曾用四導(dǎo)聯(lián)生理記錄儀測(cè)定前述動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中麻醉狗的頸內(nèi)動(dòng)脈血流量變化,從而探討甲磺酸倍他司汀對(duì)其影響,研究結(jié)果證實(shí)了給藥后實(shí)驗(yàn)動(dòng)物的頸內(nèi)動(dòng)脈血流量有顯著增加(50%以上)。多個(gè)動(dòng)物實(shí)驗(yàn)證明,靜注倍他司汀舒張血管,使椎-基底動(dòng)脈系統(tǒng)血流量增加50%以上?？蓪?duì)內(nèi)耳、迷路、前庭微循環(huán)系統(tǒng)包括毛細(xì)血管、小動(dòng)脈、血管紋、螺旋韌帶中的毛細(xì)血管、小動(dòng)-靜脈連拱(arcades)產(chǎn)生舒張作用,且在不引起系統(tǒng)效應(yīng)的低劑量下,就可引起迷路血流量的增加,而且這種作用不會(huì)被預(yù)先給予的抗組胺藥所拮抗。倍他司汀的循環(huán)系統(tǒng)作用在人體實(shí)驗(yàn)中也得到證實(shí),它可增加腦血管病患者的局部腦血流(腦、小腦、腦干等),顯著改善老年患者的大腦功能。4甲磺酸倍他司汀的臨床應(yīng)用已有眾多的臨床試驗(yàn)證明,甲磺酸倍他司汀具有舒張血管和調(diào)節(jié)前庭功能的作用,且有良好的耐受性和低毒性,一系列精心設(shè)計(jì)的臨床試驗(yàn)還進(jìn)一步證明甲磺酸倍他司汀在臨床上有更為廣發(fā)的用途。4.1甲磺酸倍他司汀對(duì)梅尼埃病的療效Watanabe等進(jìn)行過(guò)一項(xiàng)雙盲臨床試驗(yàn),對(duì)眩暈的治療結(jié)果進(jìn)行了多變量分析,該研究在3個(gè)醫(yī)學(xué)中心進(jìn)行,共有31名梅尼埃病患者參與。一組患者(G1)每次服用2片6mg(12mg)甲磺酸倍他司汀,每天3此,持續(xù)2周,而另一組患者(G2)服用安慰劑。2周后,兩組患者互換,G1組換用安慰劑,而G2組換用甲磺酸倍他司汀。再經(jīng)過(guò)2周后,兩組患者再次互換。G2組患者再次使用安慰劑,而G1組患者再次使用甲磺酸倍他司汀,該試驗(yàn)共持續(xù)8周,兩組患者如此互換4次,每次2周。進(jìn)行以上交叉試驗(yàn)的依據(jù)如下:(1)持續(xù)服用甲磺酸倍他司汀2周后可以觀察到該藥物的療效;(2)停用甲磺酸倍他司汀后,藥效會(huì)消失,所以一些患者的癥狀可加重;(3)從梅尼埃病的自然病程來(lái)看,患者不會(huì)在治療后至少1個(gè)月自愈。試驗(yàn)中評(píng)估的項(xiàng)目如下:(1)主觀癥狀:頭暈(眩暈),發(fā)作性眩暈,耳鳴(雙側(cè)),聽力減退(雙側(cè)),頭部緊張感和壓迫感,肩部僵硬感,惡心;(2)體征:平衡障礙(如站立實(shí)驗(yàn)、慢步行走和快步行走異常),眼震(自發(fā)性或各種原因引起),聽力下降(電測(cè)聽檢驗(yàn))。此外,也監(jiān)測(cè)每個(gè)患者的血壓、體溫,以及可能為藥物副作用的其他癥狀。上述醫(yī)學(xué)中心的主管醫(yī)生用一個(gè)簡(jiǎn)單的評(píng)分系統(tǒng)評(píng)估患者的癥狀,癥狀改善(消失)記錄為“+”號(hào),無(wú)變化則記錄為“0”,癥狀加重為“-”。該臨床試驗(yàn)發(fā)現(xiàn),服用甲磺酸倍他司汀期間的頭暈、眩暈癥狀有明顯改善,平衡實(shí)驗(yàn)(站立,慢步行走和快步行走)、耳鳴、聽力減退也有改善;而服用安慰劑者沒有癥狀改善,僅當(dāng)2周后換用甲磺酸倍他司汀后,癥狀才開始好轉(zhuǎn)。同樣,原來(lái)服用甲磺酸倍他司汀的患者換用安慰劑后,癥狀不再好轉(zhuǎn),而當(dāng)2周后重新服用藥物后,癥狀才有所改善。該試驗(yàn)結(jié)果清楚表明了僅在患者服用甲磺酸倍他司汀的2周內(nèi)癥狀才會(huì)改善。統(tǒng)計(jì)分析證實(shí)了甲磺酸倍他司汀的療效優(yōu)于安慰劑。在另一項(xiàng)試驗(yàn)中,Okamoto也采用雙盲研究和多變量分析,以及Fischer's評(píng)分法論證甲磺酸倍他司汀對(duì)梅尼埃病的療效,研究證實(shí),甲磺酸倍他司汀的血管舒張作用使梅尼埃病的癥狀得以改善。眾所周知,梅尼埃病的特點(diǎn)是在急性發(fā)作后會(huì)有一段時(shí)間減輕,但之后常常會(huì)有加重,所以正是甲磺酸倍他司汀治療改善了癥狀,而不是疾病的自行痊愈。與前述研究相似,參與研究的36名患者每天3次,每次服用12mg甲磺酸倍他司汀,持續(xù)2周,每名患者總計(jì)服用84片(6mg/片)藥片,并用前述的主觀癥狀和體征評(píng)分進(jìn)行療效評(píng)估。此外,安慰劑與甲磺酸倍他司汀片的外觀相似,患者無(wú)從知曉是否服用安慰劑。分別在服藥前和服藥2周后進(jìn)行2次評(píng)估,療效評(píng)估分為三類:顯著、有效、無(wú)效。在統(tǒng)計(jì)分析之前,先將各個(gè)癥狀和檢查結(jié)果評(píng)分用等距量表根據(jù)Fischer's評(píng)分被比例量表所替換。差異顯著性服藥前后的平均值差按照以下3類用“t”檢驗(yàn)進(jìn)行比較:(1)治療組和安慰劑組患者在服藥前的情況是否相同;(2)治療組和安慰劑組之間在服藥前后的病情是否不同;(3)如果患者在1和2情況下的測(cè)試結(jié)果符合要求,在進(jìn)一步分析來(lái)確定治療組和安慰劑組患者之間在服藥前后病情是否各不相同。該研究結(jié)果表明:(1)治療組和安慰劑組患者在治療前沒有明顯差異;(2)對(duì)比服藥前后,治療組和安慰劑組患者都有癥狀的改善;(3)服藥后進(jìn)行兩組顯著性的檢驗(yàn),服用甲磺酸倍他司汀組改善的顯著性為1%。也就是說(shuō),治療組患者的癥狀改善為服藥的結(jié)果。4.2尼?；颊叩呐R床試驗(yàn)甲磺酸倍他司汀對(duì)各類眩暈患者均有良好的療效,因其血管舒張、前庭調(diào)節(jié)、緩解內(nèi)淋巴水腫的作用特別適用于梅尼埃病患者。上述2個(gè)臨床試驗(yàn)證明,該藥對(duì)頭暈/眩暈的改善優(yōu)于對(duì)耳鳴、聽力減退、頭部緊張感和頭痛,以及肩部僵硬感的改善。在Atarashi進(jìn)行的一些臨床試驗(yàn)證實(shí)了甲磺酸倍他司汀對(duì)控制梅尼埃病、高血壓、低血壓、短暫性腦缺血發(fā)作、自主神經(jīng)失調(diào)、椎-基底動(dòng)脈供血不足、低色素性貧血引起的眩暈、頭部沉重感和頭痛有效。4.3酸氟桂利嗪聯(lián)合應(yīng)用試驗(yàn)一項(xiàng)在北京進(jìn)行的隨機(jī)、雙盲、對(duì)照臨床研究中,有60例以耳鳴為主訴的門診患者參與,在排除客觀性耳鳴、外中耳疾病后,將其隨機(jī)分為2組。試驗(yàn)組用甲磺酸倍他司汀加鹽酸氟桂利嗪,對(duì)照組用鹽酸氟桂利嗪加維生素B6,然后觀察治療1周后的療效?；颊咴谥委熐疤顚懚Q調(diào)查表,治療前后均接受耳鳴匹配、純音測(cè)聽檢