2009年《英國再生障礙性貧血診治指南》解讀

2009年《英國再生障礙性貧血診治指南》解讀

英國促進(jìn)轉(zhuǎn)世的非全日制醫(yī)學(xué)指南（2009年）主要由英國著名的血液科學(xué)家和區(qū)域醫(yī)院的經(jīng)驗(yàn)豐富的血液科學(xué)家和患者代表完成。根據(jù)MEDLINE及EMBASE數(shù)據(jù)庫的英文文獻(xiàn)(2004年～2008年),首先撰寫指南草稿,后經(jīng)英國血液學(xué)標(biāo)準(zhǔn)委員會(huì)(BritishCommitteeforStandardsHeamatology,BCSH)血液病小組成員進(jìn)行修訂,之后再由59名BCSH執(zhí)業(yè)的血液學(xué)家修訂和審閱。該指南第一版發(fā)表于2003年,2009年為第二版,該指南不完全適合于先天性再生障礙性貧血(aplasticanemia,AA,簡稱再障)的診治。AA是骨髓造血功能衰竭的疾病,其發(fā)病率偏低、治療難度大、見效慢,目前我國尚無治療該病的規(guī)范診治指南。為使廣大的醫(yī)務(wù)工作者更好的認(rèn)識(shí)該病,規(guī)范該病的診療,提高治療效果,故對(duì)2009年《英國再生障礙性貧血診治指南》做一解讀,以供參考。免疫抑制治療(1)AA是一種罕見的異質(zhì)性疾病,病因基本未明。70%～80%的病例為原發(fā)性,藥物和感染可促進(jìn)部分病例骨髓衰竭/AA的發(fā)生,這可能與個(gè)體差異有關(guān)。近15%～20%的病例為先天/遺傳性,呈家族性,常伴發(fā)機(jī)體一個(gè)或多個(gè)異常。(2)詳細(xì)詢問病史及臨床檢查對(duì)除外遺傳性AA很重要。(3)詳細(xì)了解藥物和職業(yè)接觸史,應(yīng)停用或避免使用可能引起AA的藥物。(4)所有AA患者均需明確診斷,并排除其他導(dǎo)致骨髓增生低下的全血細(xì)胞減少性疾病;根據(jù)外周血和骨髓增生標(biāo)準(zhǔn)對(duì)疾病嚴(yán)重程度分級(jí);記錄合并的陣發(fā)性睡眠性血紅蛋白尿(paroxysmanocturnalhemoglobinuria,PNH)和細(xì)胞遺傳學(xué)克隆。高達(dá)50%的無溶血AA具有少量PNH克隆,高達(dá)12%無骨髓增生異常綜合征(myelodysplasticsyndrome,MDS)的AA患者可出現(xiàn)細(xì)胞遺傳學(xué)異常;排除遲發(fā)性遺傳性骨髓衰竭性疾病。(5)推薦多學(xué)科小組對(duì)新發(fā)AA評(píng)估和治療,聯(lián)系A(chǔ)A專家討論制訂治療方案。(6)給予最好的支持治療:血小板數(shù)<10×109/L或<20×109/L,伴發(fā)熱時(shí)給予預(yù)防性血小板輸注;除接受骨髓移植(bonemarrowtransplantation,BMT)及接受免疫抑制治療的患者外,不需輻照血制品;對(duì)中性粒細(xì)胞缺乏導(dǎo)致危及生命的敗血癥患者可考慮輸注輻照白細(xì)胞;不推薦常規(guī)應(yīng)用重組人紅細(xì)胞生成素(recombinanthumanerythropoietin,rHuEPO),對(duì)嚴(yán)重全身性感染患者靜脈應(yīng)用抗生素和抗真菌藥物無效,可考慮短期應(yīng)用粒細(xì)胞集落刺激因子(granulocytecolonystimulatingfactor,G-CSF),若1周后中性粒細(xì)胞仍未上升,即應(yīng)停用;中性粒細(xì)胞數(shù)<0.5×109/L時(shí)應(yīng)預(yù)防性給予抗菌素和抗真菌藥物,中性粒細(xì)胞減少的患者應(yīng)用廣譜抗生素后仍發(fā)熱應(yīng)靜脈給予二性霉素B;血清鐵蛋白>1000μg/L可考慮鐵螯合劑去鐵治療。(7)確定性治療:(1)免疫抑制劑應(yīng)用前,應(yīng)首先控制感染和出血;(2)新發(fā)的AA患者不宜應(yīng)用造血生長因子如rHuEpo及(或)G-CSF;(3)潑尼松治療AA無效且會(huì)增加細(xì)菌和真菌感染的機(jī)會(huì),故不宜應(yīng)用;(4)40歲以下的重型或極重型AA,可首選人類白細(xì)胞抗原(humanleucocyteantigen,HLA)全相合同胞供者的異基因BMT,不選擇以放射照射為基礎(chǔ)的預(yù)處理方案。推薦骨髓來源的干細(xì)胞作為移植物;(5)推薦免疫抑制治療用于:輸血依賴的非重型AA;40歲以上的重型或極重型AA;40歲以下無HLA全相合同胞供者的重型或極重型AA。免疫抑制治療標(biāo)準(zhǔn)方案是抗胸腺細(xì)胞球蛋白(antithymocyteglobulin,ATG)聯(lián)合環(huán)孢素A(ciclosporinA,CSA)。ATG須住院應(yīng)用,在獲得最佳血液學(xué)反應(yīng)后CSA至少持續(xù)應(yīng)用12個(gè)月,之后非常緩慢地減量以減少復(fù)發(fā)的風(fēng)險(xiǎn)。除參加前瞻性臨床實(shí)驗(yàn)外,不推薦ATG聯(lián)合CSA后長期應(yīng)用G-CSF或其他造血生長因子作為常規(guī)用藥;(6)至少一個(gè)療程ATG和環(huán)孢素?zé)o效,且無全相合同胞供者的50歲以下(或身體狀況良好,50～60歲)重型AA患者,可考慮行相合無關(guān)供者骨髓移植(MUD-BMT)。MUD-BMT的最佳預(yù)處理方案尚未明確,但無放射照射為基礎(chǔ)的以氟達(dá)拉濱為主的預(yù)處理方案更適合于年輕患者。(8)妊娠期AA復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)較高(約33%),應(yīng)以支持治療為主,盡可能將血小板數(shù)維持在20×109/L以上。應(yīng)用環(huán)孢素在妊娠期間是安全的。1與aa發(fā)病相關(guān)的藥物和化學(xué)品AA是一種骨髓增生低下、無骨髓異常細(xì)胞浸潤及網(wǎng)硬蛋白增多的全血細(xì)胞減少綜合征。該指南主要適用于獲得性AA,而不適用于放療和(或)化療后的繼發(fā)骨髓造血低下。歐洲和北美地區(qū)獲得性AA的發(fā)病率約為每年2人/百萬人口,東亞地區(qū)是上述地區(qū)的2～3倍。發(fā)病年齡有10～25歲及>60歲兩個(gè)高峰,性別無差異。先天性AA罕見,其中最常見類型是范可尼貧血,主要由于常染色體隱形遺傳性疾病而導(dǎo)致。AA患者最常見表現(xiàn)為貧血、皮膚黏膜出血、或者合并視網(wǎng)膜出血而導(dǎo)致的視力異常,感染相對(duì)少見,未發(fā)生感染的時(shí)患者無淋巴結(jié)腫大、無肝脾腫大。由于范可尼貧血有時(shí)無臨床癥狀,因此如發(fā)現(xiàn)兒童和年輕患者身材短小、咖啡牛奶斑及骨骼異常等臨床特點(diǎn),要注意范可尼貧血的可能。許多藥物和化學(xué)物質(zhì)認(rèn)為與AA相關(guān),但僅有極少數(shù)在病例對(duì)照研究中得到確切的相關(guān)證據(jù)。詳細(xì)了解臨床癥狀出現(xiàn)前6個(gè)月至1個(gè)月的用藥細(xì)節(jié)。如果在發(fā)病時(shí)正在服用若干可能與AA發(fā)病有關(guān)的藥物,應(yīng)立即停藥,在血象恢復(fù)以后也要避免再次應(yīng)用這些藥物。AA患者的職業(yè)史可能揭示與AA發(fā)病相關(guān)的化學(xué)物質(zhì)或殺蟲劑。如苯和其他溶劑,農(nóng)業(yè)殺蟲劑包括有機(jī)氯殺蟲劑、有機(jī)磷酸酯、五氯苯酚、二氯二苯三氯乙烷(DDT)和氨基甲酸鹽,娛樂藥物如亞甲基-甲基苯丙胺、搖頭丸、迷魂藥等。2診斷所需的測試2.1血管相關(guān)檢查確定診斷;排除其他引起全血細(xì)胞減少的骨髓增生低下的原因;排除遺傳性AA;篩查AA的潛在病因;記錄或排除共存的細(xì)胞遺傳學(xué)異常克隆或PNH克隆。具體包括如下:全血細(xì)胞和網(wǎng)織紅細(xì)胞計(jì)數(shù);血涂片檢查;兒童需查胎兒血紅蛋白百分比(HbF%);骨穿和骨活檢,包括細(xì)胞遺傳學(xué);若小于50歲行外周血染色體斷裂點(diǎn)分析以排除范可尼貧血;磷脂酰肌醇(GPI)錨鏈蛋白;若Ham實(shí)驗(yàn)陽性或GPI錨鏈蛋白缺乏查尿含鐵血黃素;維生素B12和葉酸測定;肝功測定;病毒檢查:甲型肝炎、乙型肝炎、丙型肝炎、人類免疫缺陷病毒、巨細(xì)胞病毒;抗核抗體、抗雙鏈DNA抗體;胸部X線;腹部超聲和心電圖;若有臨床表現(xiàn)或?qū)γ庖咭种浦委煙o效,則行先天性角化不良的外周血基因突變分析DKC1、TERC、TERT。2.2中性紅細(xì)胞損傷程度確診AA必須滿足至少下列2項(xiàng):血紅蛋白<100g/L;血小板<50×109/L;中性粒細(xì)胞<1.5×109/L。疾病的嚴(yán)重程度取決于血細(xì)胞計(jì)數(shù)及骨髓檢查結(jié)果(表1)。對(duì)于血象兩系或是三系減少,但是達(dá)不到上述標(biāo)準(zhǔn)者不能診斷為AA,這些患者應(yīng)該定期檢測血常規(guī),觀察是否后期會(huì)發(fā)展為AA。2.3男性,女性?肝炎后AA大都發(fā)生在急性期肝炎發(fā)生后的2～3個(gè)月內(nèi),并常見于青年男性。微小病毒引起紅細(xì)胞增生障礙但并非AA,人類免疫缺陷病毒也不是AA的病因。2.4土壤中的維生素b和葉片水平由維生素缺乏造成的骨髓增生障礙十分罕見,嚴(yán)重的維生素B12和葉酸缺乏,可表現(xiàn)為全血細(xì)胞減少。2.5骨髓細(xì)胞因子系統(tǒng)性紅斑狼瘡患者發(fā)生全血細(xì)胞減少,可能與骨髓細(xì)胞的自身免疫反應(yīng)、骨髓纖維化、或骨髓增生低下有關(guān)。具有AA表現(xiàn)的患者需檢測抗核抗體和抗DNA抗體。2.6cd65和cd65建議應(yīng)用流式細(xì)胞學(xué)檢測GPI錨連蛋白(如CD55和CD59)除外PNH,大多醫(yī)學(xué)單位已經(jīng)棄用Ham試驗(yàn)和酸溶血試驗(yàn)診斷PNH。流式細(xì)胞學(xué)檢測能篩選出極少量的PNH克隆。2.7遺傳分析雖然存在骨髓增生極度低下,細(xì)胞分裂相不足,但仍建議行細(xì)胞遺傳學(xué)分析。特別要注意5號(hào)和7號(hào)染色體應(yīng)用熒光原位雜交(FISH)技術(shù)進(jìn)行檢測。過去認(rèn)為出現(xiàn)染色體異常應(yīng)診斷為MDS,但目前發(fā)現(xiàn)高達(dá)12%的初診典型AA患者可能存在細(xì)胞遺傳學(xué)異常。2.8氧丁烷或絲裂霉素c誘導(dǎo)的染色體斷裂bmt的觀察應(yīng)用外周血淋巴細(xì)胞檢測自發(fā)性和雙環(huán)氧丁烷或絲裂霉素C誘導(dǎo)的染色體斷裂,尤其對(duì)所有準(zhǔn)備進(jìn)行BMT的患者及同胞兄妹,以明確或排除范可尼貧血。2.9淋巴結(jié)或脾腫初診時(shí)應(yīng)行胸部X線檢查以除外感染,并方便后續(xù)對(duì)比。淋巴結(jié)或脾腫大提示全血細(xì)胞減少的病因可能是惡性疾病。對(duì)年輕患者而言,腎臟或其解剖位置的異常是范可尼貧血的特點(diǎn)。2.10aa初期的細(xì)胞減少這些疾病包括低增生性MDS/急性髓細(xì)胞白血病(acutemyelocyticleukemia,AML);低增生性急性淋巴細(xì)胞白血病(acutelymphoblasticleukemia,ALL);毛細(xì)胞白血病;淋巴瘤和骨髓纖維化;分支桿菌感染有時(shí)可伴有全血細(xì)胞減少和骨髓增生低下(尤其常見于非典型分枝桿菌);神經(jīng)性厭食癥和長期饑餓可導(dǎo)致全血細(xì)胞減少;有時(shí)AA初期僅表現(xiàn)為血小板減少,全血細(xì)胞減少隨疾病進(jìn)展而出現(xiàn)。此類患者可能初始被誤診為自身免疫性血小板減少癥(idiopathicthrombocytopenicpurpura,ITP),但骨髓檢查可發(fā)現(xiàn)AA患者骨髓增生低下,巨核細(xì)胞缺失,而ITP并無此骨髓改變。3支持治療3.1輻照血制品的輸注建議血小板<10×109/L(<20×109/L伴發(fā)熱)時(shí)預(yù)防性血小板輸注。血小板<10×109/L易發(fā)生廣泛部位出血,有時(shí)腦出血是首發(fā)出血癥狀。如果進(jìn)行有創(chuàng)性和外科操作,必須輸注血小板達(dá)到指定的標(biāo)準(zhǔn)。反復(fù)輸血的患者易出現(xiàn)HLA或非HLA的自身抗體,導(dǎo)致血小板難以糾正,同時(shí)增加了異基因BMT后移植物排斥的風(fēng)險(xiǎn)。為維持血紅蛋白水平(>80g/L)和血小板數(shù)目,可輸血治療。其他措施包括良好的口腔衛(wèi)生、口服氨甲環(huán)酸及炔諾酮控制月經(jīng)。輻照血制品的應(yīng)用目前仍存在分歧,建議對(duì)接受免疫抑制治療的患者給予輻照血制品。對(duì)所有移植前預(yù)處理直至干細(xì)胞移植的患者,必須輸注輻照紅細(xì)胞和血小板。粒細(xì)胞輸注可作為存在致命粒細(xì)胞減少患者的支持治療,但幾乎沒有關(guān)于粒細(xì)胞濃縮物有效性的文章發(fā)表。3.2生長因子目前不推薦AA患者常規(guī)應(yīng)用rHuEPO,也沒有關(guān)于重組人血小板生長素(rHu-TPO)治療AA的臨床研究。3.3抗菌藥物的使用AA患者存在細(xì)菌和真菌感染的風(fēng)險(xiǎn),這取決于中性粒細(xì)胞和單核細(xì)胞計(jì)數(shù)及個(gè)體差異。重型AA患者因?yàn)橹行粤＜?xì)胞減少時(shí)間持續(xù)較長,故曲霉菌感染可能導(dǎo)致較高的死亡率。對(duì)中性粒細(xì)胞缺乏(<0.5×109/L)的患者需醫(yī)院內(nèi)環(huán)境隔離,并預(yù)防性應(yīng)用抗生素和抗真菌藥物。為了預(yù)防革蘭陰性菌敗血癥,可聯(lián)合兩種不易吸收的抗生素(如新霉素和黏菌素),或一種喹諾酮類藥物如環(huán)丙沙星,但需警惕革蘭氏陽性感染及難辨梭狀芽孢桿菌感染風(fēng)險(xiǎn)的增加。注意環(huán)丙沙星不能用于兒童。AA患者真菌感染尤其是曲霉菌感染的風(fēng)險(xiǎn)很高,可選用伊曲康唑和泊沙康唑,這兩種藥物均優(yōu)于氟康唑,沒有伏立康唑作為預(yù)防用藥的支持證據(jù)。對(duì)未治療的AA患者,無需常規(guī)進(jìn)行預(yù)防性抗肺孢子菌(卡氏肺囊蟲,PCP)或抗病毒治療。對(duì)所有移植后患者及ATG免疫抑制治療結(jié)束3～4周內(nèi)的患者需應(yīng)用阿昔洛韋預(yù)防性抗病毒治療。BMT后的所有患者需預(yù)防性抗PCP治療。歐洲并不常規(guī)對(duì)ATG治療的AA患者預(yù)防PCP,而在美國的一些中心卻開展預(yù)防PCP。3.4治療感染對(duì)所有中性粒細(xì)胞減少的患者,發(fā)熱時(shí)在細(xì)菌鑒定結(jié)果報(bào)告前即開始治療。治療指南通常開始就聯(lián)合應(yīng)用具有協(xié)同效應(yīng)的抗生素,如一種氨基糖苷類聯(lián)合一種β-內(nèi)酰胺酶青霉素類藥物,確切的選擇依賴于當(dāng)?shù)蒯t(yī)院微生物學(xué)敏感/耐藥情況。如果中性粒細(xì)胞減少患者持續(xù)發(fā)熱,建議應(yīng)用抗真菌藥物。如果患者曾有真菌感染,或確診,或疑診為真菌感染,建議應(yīng)用一線抗真菌藥物治療。對(duì)可能需要進(jìn)行長期治療的AA患者,建議早期應(yīng)用兩性霉素或新的抗真菌藥物如伏立康唑或卡泊芬凈。對(duì)重型AA患者,建議將肺浸潤或竇道感染作為疑似真菌感染的指征。對(duì)新發(fā)或持續(xù)發(fā)熱的患者,如果臨床高度懷疑感染,建議應(yīng)用高分辨率CT掃描進(jìn)行胸部X線檢查。3.5去鐵治療反復(fù)輸血的患者當(dāng)鐵蛋白>1000μg/L時(shí)可皮下或靜脈注射去鐵胺。最近報(bào)道去鐵可以導(dǎo)致少數(shù)患者發(fā)生血細(xì)胞減少,對(duì)已經(jīng)應(yīng)用免疫抑制劑或BMT治療的患者是否去鐵治療應(yīng)根據(jù)患者的基礎(chǔ)情況決定。鐵過量的患者ATG治療有反應(yīng)或BMT成功后,靜脈放血才是去鐵的標(biāo)準(zhǔn)方法。3.6接種疫苗疫苗接種可能導(dǎo)致骨髓衰竭或AA復(fù)發(fā),所以只有在絕對(duì)必要的時(shí)候才考慮應(yīng)用。BMT和ATG治療后所有的活疫苗都應(yīng)該無限期的避免應(yīng)用。3.7疾病的治療起效時(shí)間對(duì)患者及其家屬的心理支持非常重要。AA是一種少見的疾病,需要向他們仔細(xì)地解釋疾病的本質(zhì)、預(yù)后及討論一些重要的事情。在疾病的早期就應(yīng)該強(qiáng)調(diào)該疾病的特點(diǎn)是慢性、治療起效時(shí)間長。因?yàn)楫?dāng)疾病在6個(gè)月或更長時(shí)間后沒有恢復(fù),患者(包括其親朋)和全體人員的信心就有可能動(dòng)搖。4acg和bmt治療對(duì)新診斷AA患者的標(biāo)準(zhǔn)特異性治療是對(duì)有HLA相合的同胞供者采用同種異體造血干細(xì)胞移植或ATG聯(lián)合環(huán)孢素的免疫抑制治療。ATG聯(lián)合環(huán)孢素治療無反應(yīng)的年輕患者也可以考慮減低劑量預(yù)處理方案的相合無關(guān)供者BMT。在采用特異性治療前,控制出血和感染非常必要。有時(shí)感染尤其是真菌感染未控制前進(jìn)行BMT也有必要,因?yàn)锽MT可以盡早恢復(fù)白細(xì)胞的水平。AA的治療需要在能夠開展ATG或者BMT治療的醫(yī)療單位進(jìn)行治療,確診后在患者臨床表現(xiàn)穩(wěn)定、嚴(yán)重程度評(píng)估完畢、可能的同胞供者HLA配型結(jié)束及治療計(jì)劃制定完畢后,就應(yīng)該開始特異性治療。AA患者應(yīng)長期隨訪以監(jiān)測復(fù)發(fā)和晚期克隆性疾病的發(fā)生。兒童長大后可轉(zhuǎn)至成人血液科隨訪。潑尼松不用于治療AA,皮質(zhì)激素還會(huì)促進(jìn)細(xì)菌和真菌定植,在血小板減少時(shí)會(huì)促進(jìn)消化道出血。也不建議對(duì)AA使用造血細(xì)胞生長因子包括G-CSF和rHuEPO等。5hla的同源性5.1移植失敗率HLA全相合的同胞供者BMT長期治愈達(dá)75%～90%。高劑量環(huán)磷酰胺聯(lián)合ATG作為預(yù)處理方案,移植失敗率約4%～14%。移植物抗宿主病(graftversushostdisease,GVHD)仍是一個(gè)問題,Ⅲ～Ⅳ級(jí)急性GVHD的發(fā)生率(12%～30%)目前已經(jīng)明顯減少,但慢性GVHD仍占30%～40%。之前采用的免疫抑制劑治療可增加移植排斥反應(yīng)率。5.2hla和極型鋼aaHLA全相合同胞供者異基因BMT對(duì)新發(fā)AA是首選治療,其適應(yīng)證:重型和極重型AA;年齡<40歲;有HLA相合的同胞供者;對(duì)于有治療指征的非重型AA的兒童,如有HLA相合的同胞供者,應(yīng)首選BMT。5.3甲基4-甲基3330歲患者的預(yù)處理方案:采用非清髓性和高劑量免疫抑制劑方案防止移植排斥反應(yīng)和GVHD。當(dāng)前標(biāo)準(zhǔn)方案是高劑量環(huán)磷酰胺50mg/kg×4(第-5～-2天),ATG(Genzyme1.5瓶/10kg×3,第-5～-3天),甲基潑尼松龍2mg/kg×3(第-5～-3天)。(兒童BMT不需常規(guī)應(yīng)用甲潑尼龍)。BMT后推薦的免疫抑制治療:環(huán)孢素5mg/(kg·d),分2次給藥,從第-1天開始持續(xù)應(yīng)用12個(gè)月,在第9個(gè)月開始緩慢減量防止遲發(fā)移植失敗,同時(shí)短期應(yīng)用甲氨蝶呤15mg/m2第+1天,然后10mg/m2第+3天,+6天和+11天。>30歲患者的預(yù)處理方案:對(duì)30～50歲之間有可能移植的患者,最佳的預(yù)處理方案還不清楚。>40歲的患者應(yīng)該采用減低劑量的預(yù)處理方案,環(huán)磷酰胺1200mg/m2,氟達(dá)拉濱120mg/m2聯(lián)合ATG或阿侖單抗。年齡在30～40歲的患者可以考慮應(yīng)用類似方案。5.4pbsc移植患者的存活率推薦采用骨髓干細(xì)胞而非G-CSF動(dòng)員后的外周血干細(xì)胞(peripheralbloodstemcell,PBSC)。雖然PBSC后造血重建的時(shí)間更短,中性粒細(xì)胞和血小板的恢復(fù)時(shí)間均為移植后的30天(+30天)。但PBSC移植患者的存活率低。至少需要采集3×108/kg單個(gè)核細(xì)胞,推薦CD34+數(shù)量為最少3×106/kg。臍帶血作為移植干細(xì)胞的來源增殖潛能比骨髓細(xì)胞要大,移植后的急性和慢性GVHD的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)較低。對(duì)缺乏HLA相合同胞供者和完全相合的無關(guān)供者的兒童可以考慮臍帶血移植。5.5環(huán)孢素的使用AA患者異體骨髓移植(AlloBMT)晚期植入失敗的主要因素是環(huán)孢素停藥過早或血藥濃度過低,進(jìn)行性嵌合體形成的過程中,采用聚合酶鏈?zhǔn)椒磻?yīng)(PCR)監(jiān)測短串聯(lián)重復(fù)序列,發(fā)現(xiàn)受體細(xì)胞比例>10%或連續(xù)3個(gè)月以上增加的比例>15%。穩(wěn)定性的混合嵌合體存活率高、GVHD風(fēng)險(xiǎn)低。環(huán)孢素至少應(yīng)用達(dá)9個(gè)月以上,在隨后3個(gè)月以上的時(shí)間里環(huán)孢素減量至停用。成年人環(huán)孢素谷濃度應(yīng)維持在250～350μg/L,兒童維持在150～200μg/L。應(yīng)用高劑量環(huán)磷酰胺而非照射方法作預(yù)處理,BMT后生育功能通常保持較好或接近正常。患者未采用照射預(yù)處理方案,發(fā)生第二次腫瘤的風(fēng)險(xiǎn)極低。6免疫抑制劑治療：agg和環(huán)丙醇6.1網(wǎng)織紅細(xì)胞及企業(yè)細(xì)胞系統(tǒng)中atg的表達(dá)率聯(lián)合應(yīng)用ATG和環(huán)孢素治療的有效率為60%～80%,5年生存率為75%～80%。多因素分析發(fā)現(xiàn)年輕、網(wǎng)織紅細(xì)胞絕對(duì)值和淋巴細(xì)胞絕對(duì)值與ATG的反應(yīng)率相關(guān)。網(wǎng)織紅細(xì)胞≥25×109/L和淋巴細(xì)胞≥10×109/L有效率為83%,低于此值為41%。重型AA單獨(dú)使用ATG的無事件生存率和有效率明顯低于聯(lián)合用藥者,非重型AA聯(lián)合應(yīng)用ATG和環(huán)孢素的有效率明顯高于單獨(dú)用藥。聯(lián)合治療出現(xiàn)反應(yīng)通常不會(huì)早于3～4個(gè)月,其后有發(fā)生克隆性疾病的風(fēng)險(xiǎn)。11年后MDS/AML發(fā)生率為8%、溶血性PNH發(fā)生率為10%、實(shí)體瘤發(fā)生率為11%。6.2輸注非型鋼aa患者免疫抑制治療適用于沒有同胞供者行BMT的患者。包括:需要依賴輸血和(或)血小板的非重型AA患者;雖不依賴輸血,但存在明顯的粒細(xì)胞減少伴感染的風(fēng)險(xiǎn);重型和非重型AA患者年齡>40歲;年輕的重型或極重型患者缺乏HLA相合的同胞供者。兒童非重型AA患者有HLA相合同胞供者需要依賴輸血,尤其血細(xì)胞數(shù)目正在下降的患者,可以考慮BMT。對(duì)非重型AA不需要依賴輸血的患者,可規(guī)律地監(jiān)測患者及血細(xì)胞數(shù),而不需要馬上開始采用免疫抑制劑治療。6.3輸注環(huán)孢素藥在英國、歐洲許多國家,標(biāo)準(zhǔn)的ATG制劑是馬ATG(抗淋巴細(xì)胞球蛋白,Genzyme公司)及兔ATG(即復(fù)寧,Genzyme公司)。兔ATG推測與馬ATG有效率類似。ATG連續(xù)給藥5天,每天經(jīng)中心靜脈導(dǎo)管輸注12～18小時(shí)以上。兔ATG每天劑量為1.5瓶/10kg體重(1瓶兔ATG包含25mg蛋白,每天3.75mg/kg)。通常預(yù)先試驗(yàn)用藥,一小瓶的1/10(兔ATG2.5mg)加入100ml生理鹽水中輸注超過1小時(shí),如果有嚴(yán)重的全身反應(yīng)或過敏反應(yīng),就不再進(jìn)一步給予剩余劑量。許多中心采用前100ml藥液緩慢輸注超過1小時(shí),而不是單獨(dú)輸注一試驗(yàn)劑量的藥物。即刻發(fā)生的不良反應(yīng)是過敏反應(yīng),且較常見,包括發(fā)熱、寒戰(zhàn)、皮疹、高血壓或低血壓、液體潴留。每天用藥前應(yīng)先靜脈應(yīng)用甲潑尼龍和撲爾敏。需要輸注血小板以維持血小板在一安全數(shù)值(理想值是＞30×109/L)?？诜h(huán)孢素5mg/(kg·d)應(yīng)在使用ATG的第1天開始應(yīng)用,或潑尼松結(jié)束后開始應(yīng)用,維持環(huán)孢素血藥濃度成人為150～250μg/L,兒童100～150μg/L。推薦環(huán)孢素達(dá)到最大療效、開始緩慢減量之前至少應(yīng)該持續(xù)用藥12個(gè)月。推薦減量方法應(yīng)該非常緩慢,比如每3個(gè)月減少25mg。如果第一療程治療無效或復(fù)發(fā)推薦第二療程ATG的治療。ATG的起效時(shí)間約為3個(gè)月,因此第二療程ATG治療應(yīng)在第一療程結(jié)束3個(gè)月后開始。第二療程有效率在30%～60%。6.4atg治療的安全性老年AA是否選擇ATG治療很難決定,需要對(duì)患者危險(xiǎn)因素做仔細(xì)評(píng)估。對(duì)于老年患者,反應(yīng)率和存活率都較年輕患者低。大于60歲、50～59歲和小于50歲的反應(yīng)率分別是37%、49%和57%,5年生存率分別是50%、57%和72%。ATG治療相關(guān)的出血、感染和心臟事件引起死亡率增加。不適合ATG治療的老年人,首先可以考慮選擇環(huán)孢素,血漿環(huán)孢素濃度最好維持在100～150μg/L。6.5反應(yīng)定義最近一個(gè)新的關(guān)于治療反應(yīng)的標(biāo)準(zhǔn)被AA專家組所接受。6.6遲發(fā)外周血和遲發(fā)期監(jiān)測隨訪ATG聯(lián)合環(huán)孢素治療的患者,需規(guī)范檢測外周血以發(fā)現(xiàn)復(fù)發(fā)的證據(jù),及監(jiān)測遲發(fā)的克隆性異常如PNH、MDS和AML。ATG治療后3～4個(gè)月后,需篩選PNH的標(biāo)記物。7.1atg,專四氟風(fēng)及甲氨蝶呤的gvhd目前MUD-BMT治療嚴(yán)重AA的作用更加明確,歐洲血液和骨髓移植組(EBMT)預(yù)處理方案包括氟達(dá)拉濱(30mg/m2×4),小劑量環(huán)磷酰胺(300mg/m2×4),ATG應(yīng)用4天,短療程環(huán)孢素及甲氨蝶呤預(yù)防GVHD。2年總體生存率為73%,移植失敗率為18%。EBMT重型AA工作組的觀點(diǎn)是避免兒童和年輕患者行全身照射,可用氟達(dá)拉濱代替。7.2治療失敗的患者滿足下面條件的患者可以考慮MUDBMT:(1)有一個(gè)全相合供者