COVID-19急癥與重癥宿主內(nèi)動(dòng)力學(xué)建模研究

COVID-19急癥與重癥宿主內(nèi)動(dòng)力學(xué)建模研究

沈俊強(qiáng),唐旭清(江南大學(xué)理學(xué)院,中國(guó)江蘇無(wú)錫214122)截至2022年年初,新型冠狀病毒肺炎(coronavirusdisease2019,COVID-19)累計(jì)確診人數(shù)已達(dá)3億、累計(jì)死亡人數(shù)已達(dá)540萬(wàn),給世界各國(guó)人民的生命安全帶來(lái)了嚴(yán)重的威脅[1]。嚴(yán)重急性呼吸綜合征冠狀病毒2(severeacuterespiratorysyndromecoronavirus2,SARS-CoV-2)是COVID-19的致病病毒,主要通過(guò)呼吸道飛沫和接觸的方式進(jìn)行傳播[2]。在被SARS-CoV-2病毒感染的人群中,20%的患者表現(xiàn)出急癥或是重癥,并伴有急性呼吸窘迫綜合征和休克等癥狀,其中部分患者在被治愈后依舊會(huì)留有后遺癥[3～5]。對(duì)COVID-19的宿主內(nèi)動(dòng)力學(xué)進(jìn)行建模研究,有助于定量分析COVID-19患者體內(nèi)的相關(guān)變化與差異,從而為COVID-19的治療提供一定的參考與幫助。當(dāng)前,COVID-19的建模工作大部分是從宏觀角度出發(fā),根據(jù)確診人數(shù)等相關(guān)數(shù)據(jù)進(jìn)行模型擬合,以研究COVID-19的傳播動(dòng)力學(xué)、預(yù)測(cè)疫情走勢(shì)以及評(píng)估防控措施的影響。He等[6]提出了一個(gè)包含隔離與外部輸入的傳染病模型,以模擬湖北省COVID-19疫情的演變;Sarkar等[7]使用傳染病模型來(lái)預(yù)測(cè)印度COVID-19疫情的拐點(diǎn)和持續(xù)時(shí)間;Moore等[8]使用傳染病模型和英國(guó)疫情數(shù)據(jù)來(lái)研究疫苗接種的影響以及COVID-19疫情的長(zhǎng)期動(dòng)態(tài)。這些宏觀水平的研究為COVID-19疫情的防控提供了重要的參考與理論依據(jù),也為降低疫情的傳播風(fēng)險(xiǎn)和感染規(guī)模做出了巨大的貢獻(xiàn)。但是,這些宏觀層面的研究無(wú)法描述COVID-19患者體內(nèi)的相關(guān)變化,也無(wú)法解釋不同患者之間的差異,難以為COVID-19的治療方案提供幫助。因此,開(kāi)展宿主內(nèi)動(dòng)力學(xué)的建模研究十分必要。這類微觀水平的建模研究相對(duì)較少。Kern等[9]提出了一個(gè)改進(jìn)的靶細(xì)胞限制模型(targetcelllimitedmodel),以研究不同藥物方案和治療時(shí)機(jī)對(duì)SARS-CoV-2病毒的影響;Blanco-Rodríguez等[10]使用免疫應(yīng)答模型(immuneresponsemodel)來(lái)定量研究COVID-19患者體內(nèi)T細(xì)胞和病毒載量的變化,指出細(xì)胞的病毒清除率過(guò)低會(huì)導(dǎo)致疾病的惡化;Ghosh[11]根據(jù)兩名COVID-19患者的病毒載量數(shù)據(jù)擬合數(shù)學(xué)模型,研究了抗病毒藥物和疫苗接種對(duì)SARS-CoV-2病毒的影響。然而,經(jīng)典的靶細(xì)胞限制模型和免疫應(yīng)答模型均只能對(duì)感染與免疫中的一個(gè)方面進(jìn)行描述,無(wú)法完整地刻畫(huà)患者體內(nèi)的動(dòng)力學(xué)變化。此外,大部分研究都側(cè)重于分析相關(guān)藥物的治療效果,而非分析不同癥狀患者之間的內(nèi)在差異,難以找出導(dǎo)致急癥的原因。因此,構(gòu)建一個(gè)新的宿主內(nèi)動(dòng)力學(xué)模型來(lái)分析COVID-19患者之間的內(nèi)在差異是一個(gè)重要且有意義的研究課題。為了研究SARS-CoV-2病毒及相關(guān)細(xì)胞在患者體內(nèi)的動(dòng)力學(xué)變化,分析急癥患者與重癥患者之間存在的差異,本文基于標(biāo)準(zhǔn)的靶細(xì)胞限制模型和免疫應(yīng)答模型提出了一個(gè)TCL-IR(targetcelllimited-immuneresponse)模型,并推導(dǎo)出模型的宿主內(nèi)再生數(shù)表達(dá)式。首先,結(jié)合急癥、重癥患者體內(nèi)T細(xì)胞與自然殺傷細(xì)胞(naturalkillercell,NKcell)的實(shí)際數(shù)據(jù)進(jìn)行模型擬合,并根據(jù)擬合結(jié)果對(duì)兩類患者之間的差異進(jìn)行分析,找出導(dǎo)致急癥的相關(guān)原因。然后,從擬合優(yōu)度、可識(shí)別性這兩個(gè)方面對(duì)模型進(jìn)行分析,以進(jìn)一步驗(yàn)證模型的準(zhǔn)確度與可信度。該研究可為類似的微觀動(dòng)力學(xué)建模以及相關(guān)治療措施的制定提供一定的參考。1模型構(gòu)建本章先對(duì)已有的靶細(xì)胞限制模型[12]和免疫應(yīng)答模型[13]進(jìn)行介紹,然后提出改進(jìn)的TCL-IR模型。1.1靶細(xì)胞限制模型靶細(xì)胞限制模型與一般傳染病模型較為類似,將宿主內(nèi)的相關(guān)細(xì)胞分為易感靶細(xì)胞和感染細(xì)胞兩類。不同的是,靶細(xì)胞限制模型的感染過(guò)程由病毒驅(qū)動(dòng),而病毒不會(huì)發(fā)生狀態(tài)轉(zhuǎn)移。模型的表達(dá)式如下:靶細(xì)胞限制模型描述的過(guò)程為:病毒V侵入人體后以感染率β對(duì)靶細(xì)胞T進(jìn)行感染并將其轉(zhuǎn)化為感染細(xì)胞I。被感染的細(xì)胞I以速率α進(jìn)行病毒的增殖與釋放,同時(shí)因病毒效應(yīng)和宿主免疫反應(yīng)以速率δ進(jìn)行凋亡。此外,病毒顆粒的清除速率為c。1.2免疫應(yīng)答模型免疫應(yīng)答模型包含了生物學(xué)中邏輯斯諦增長(zhǎng)的思想,主要考慮免疫T細(xì)胞和病毒之間的相互影響及數(shù)量變化。為了與上述靶細(xì)胞限制模型中的靶細(xì)胞數(shù)量T進(jìn)行符號(hào)區(qū)分,這里將免疫T細(xì)胞的數(shù)量用符號(hào)D進(jìn)行表示。模型的表達(dá)式如下:免疫應(yīng)答模型描述的過(guò)程為:1)在病毒V尚未侵入人體時(shí),體內(nèi)的免疫T細(xì)胞服從穩(wěn)態(tài)方程sD=δDD,其中sD表示免疫T細(xì)胞的補(bǔ)充速率,δDD則表示免疫T細(xì)胞的正常凋亡速率。1.3TCL-IR模型盡管靶細(xì)胞限制模型和免疫應(yīng)答模型已被應(yīng)用于多種疾病的研究[15～17],但是依舊存在一些不足。一方面,靶細(xì)胞限制模型沒(méi)有考慮到免疫反應(yīng)的影響,即病毒的增加會(huì)刺激免疫細(xì)胞進(jìn)行快速增殖,從而導(dǎo)致病毒清除速率逐漸增大;病毒的減少會(huì)使免疫細(xì)胞增殖速率降低,從而導(dǎo)致清除速率逐漸減小。另一方面,免疫應(yīng)答模型雖然考慮了免疫T細(xì)胞和病毒載量之間的相互影響,但是沒(méi)有考慮到靶細(xì)胞、感染細(xì)胞以及先天性免疫的NK細(xì)胞,難以對(duì)整個(gè)感染過(guò)程進(jìn)行一個(gè)全面的描述。此外,相關(guān)研究表明,T細(xì)胞和NK細(xì)胞均是通過(guò)作用于感染細(xì)胞并使其凋亡來(lái)實(shí)現(xiàn)免疫反應(yīng)的,而非直接作用于病毒本身[18～19]。由于沒(méi)有考慮感染細(xì)胞,免疫應(yīng)答模型也不能對(duì)這一過(guò)程進(jìn)行很好地刻畫(huà)。因此,本文將免疫反應(yīng)融入靶細(xì)胞限制模型,提出了一種改進(jìn)的TCL-IR模型。在靶細(xì)胞限制模型的基礎(chǔ)上,增加了免疫應(yīng)答模型中的T細(xì)胞數(shù)量變化表達(dá)式以及靶細(xì)胞的穩(wěn)態(tài)方程sT=δTT。對(duì)于NK細(xì)胞,則參照了文獻(xiàn)[10]中的做法,即將NK細(xì)胞數(shù)據(jù)作為感染細(xì)胞表達(dá)式中的已知數(shù)據(jù)。此外,假設(shè)感染細(xì)胞和病毒都是均勻分布的,即被清除的感染細(xì)胞數(shù)量所占的比例等于被清除的病毒載量所占的比例。這種通過(guò)比例來(lái)間接計(jì)算病毒清除量的方式,能夠?qū)細(xì)胞和NK細(xì)胞的真實(shí)免疫過(guò)程進(jìn)行更好地描述。相關(guān)研究指出,病毒在患者體內(nèi)具有一定的壽命[15],因此模型引入了病毒的自然衰亡。最后,假設(shè)病毒的復(fù)制速率服從免疫應(yīng)答模型中的邏輯斯諦函數(shù),而非靶細(xì)胞限制模型中的線性函數(shù),以體現(xiàn)病毒增長(zhǎng)速率會(huì)受到宿主體內(nèi)有限資源的制約。綜上所述,TCL-IR模型描述的宿主內(nèi)動(dòng)力學(xué)過(guò)程如下:1)在人體未感染病毒時(shí),T細(xì)胞D和靶細(xì)胞T分別服從各自的穩(wěn)態(tài)方程sD=δDD、sT=δTT。3)在人體內(nèi)的病毒被清零后,T細(xì)胞D和靶細(xì)胞T會(huì)逐漸恢復(fù)回穩(wěn)態(tài)sD=δDD、sT=δTT。根據(jù)以上過(guò)程,可得圖1所示的TCL-IR模型示意圖,圖中實(shí)線箭頭表示數(shù)量轉(zhuǎn)移,虛線箭頭表示影響。圖1TCL-IR模型Fig.1TheTCL-IRmodelTCL-IR模型的表達(dá)式如下:模型符號(hào)說(shuō)明:1)變量D、T、I、V、N分別表示免疫T細(xì)胞(CD8+T細(xì)胞和CD4+T細(xì)胞)、靶細(xì)胞、感染細(xì)胞、病毒、NK細(xì)胞的數(shù)量;3)sT表示靶細(xì)胞的補(bǔ)充速率,δT表示靶細(xì)胞、感染細(xì)胞的自然凋亡率,β是病毒的感染率;4)δ是感染細(xì)胞因免疫反應(yīng)而凋亡的平均速率;5)p是病毒的復(fù)制系數(shù),K是病毒的最大環(huán)境容納量,c是病毒的自然衰亡速率。1.4TCL-IR模型的宿主內(nèi)再生數(shù)基本再生數(shù)(basicreproductionnumber)是傳染病建模研究中的一項(xiàng)關(guān)鍵參數(shù),表示一個(gè)感染者在易感人群中能夠產(chǎn)生的下一代感染者的平均數(shù)量。基本再生數(shù)大于1意味著傳染病的蔓延,反之則意味著傳染病的消亡。類似地,可以定義出宿主內(nèi)再生數(shù)(within-hostreproductionnumber),以衡量病毒在細(xì)胞之間的傳播風(fēng)險(xiǎn)?；谙乱淮仃嚪椒╗20],本節(jié)對(duì)TCL-IR模型的宿主內(nèi)再生數(shù)進(jìn)行推導(dǎo)。TCL-IR模型在形式上可視為媒介-宿主模型(vector-hostmodel)的一種變體。同時(shí),考慮到宿主內(nèi)再生數(shù)衡量的是病毒在感染初期的傳播風(fēng)險(xiǎn),所以T細(xì)胞和NK細(xì)胞的數(shù)量可視作常數(shù)D(1)、N(1)?；诖?可將模型進(jìn)行簡(jiǎn)化,具體如圖2和公式(4)所示。圖2模型簡(jiǎn)化示意圖Fig.2Themodelsimplificationdiagram根據(jù)各個(gè)倉(cāng)室的新增感染數(shù)量、移出數(shù)量、非感染移入數(shù)量,得到矩陣F和W:矩陣F和W在無(wú)病平衡點(diǎn)A處的雅可比矩陣分別為:因此,通過(guò)計(jì)算矩陣FjWj-1的譜半徑ρ(FjWj-1),可得到TCL-IR模型的宿主內(nèi)再生數(shù)為:由表達(dá)式可知,宿主內(nèi)再生數(shù)相當(dāng)于病毒的復(fù)制速率與清除速率之比。當(dāng)其大于1時(shí)意味著復(fù)制速率更快,病毒在體內(nèi)得以復(fù)制和傳播;當(dāng)其小于1時(shí)意味著清除速率更快,病毒會(huì)在體內(nèi)逐漸消亡。需要說(shuō)明的是,TCL-IR模型的宿主內(nèi)再生數(shù)不含感染率β,這是因?yàn)門CL-IR模型中的感染是病毒驅(qū)動(dòng)的,而非感染細(xì)胞驅(qū)動(dòng)。而且,從再生數(shù)的定義來(lái)看,宿主內(nèi)再生數(shù)衡量的是病毒的產(chǎn)生與消亡,這與推導(dǎo)結(jié)果一致。盡管宿主內(nèi)再生數(shù)不包含感染率β,但是這并不能否定參數(shù)β的意義,因?yàn)棣碌娜≈禃?huì)對(duì)靶細(xì)胞的感染規(guī)模產(chǎn)生影響。2實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)與參數(shù)估計(jì)方法2.1實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)本文使用的數(shù)據(jù)來(lái)自中國(guó)武漢707名COVID-19患者的血液樣本[21]。這些早期的COVID-19患者按照癥狀嚴(yán)重程度被劃分為中癥(moderate)、重癥(severe)和急癥(critical)3組,從第3天開(kāi)始每隔5d檢測(cè)1次血液樣本直至第68天結(jié)束。數(shù)據(jù)主要包含了這些COVID-19患者的T細(xì)胞(CD8+T細(xì)胞和CD4+T細(xì)胞之和)、CD8+T細(xì)胞、CD4+T細(xì)胞、NK細(xì)胞的數(shù)量平均值(圖3)。從圖3可以看出,中癥患者的T細(xì)胞數(shù)量變化并不明顯,難以挖掘出有用信息。因此,本文僅選用急癥、重癥患者的T細(xì)胞數(shù)據(jù)和NK細(xì)胞數(shù)據(jù)進(jìn)行研究。由于每隔5d才檢測(cè)1次血液樣本,為了得到每一天的NK細(xì)胞數(shù)量,本研究使用分段線性擬合的方法對(duì)NK細(xì)胞的數(shù)據(jù)進(jìn)行估計(jì)和補(bǔ)全。Blanco-Rodríguez等[10]也對(duì)相同的數(shù)據(jù)進(jìn)行了研究,因此在后續(xù)的內(nèi)容中會(huì)進(jìn)行印證與對(duì)比。圖3免疫細(xì)胞數(shù)量數(shù)據(jù)源自Reference[21],橫坐標(biāo)表示血液樣本的檢測(cè)時(shí)間。Fig.3ThenumberofimmunecellsDataisfromreference[21].Thex-axisdepictsthedetectiontimeofthebloodsamples.2.2自適應(yīng)Metropolis算法本文使用自適應(yīng)Metropolis算法(adaptiveMetropolisalgorithm,AMalgorithm)[22]對(duì)模型中未知的參數(shù)進(jìn)行估計(jì)。AM算法是一種改進(jìn)的MCMC(Markovchain-MonteCarlo)方法,通過(guò)將模型中需要估計(jì)的參數(shù)視作隨機(jī)變量進(jìn)行抽樣來(lái)得到參數(shù)的估計(jì)結(jié)果。算法的具體步驟如下:1)根據(jù)先驗(yàn)分布隨機(jī)產(chǎn)生初始參數(shù)樣本x0,并任意指定初始協(xié)方差陣C0。2)在時(shí)刻n,將正態(tài)分布N(xn-1,Cn)作為建議分布,產(chǎn)生候選樣本xn。方差Cn的更新公式為:3)根據(jù)概率α來(lái)接受或拒絕候選樣本xn。其中,P(xn|d)表示參數(shù)的后驗(yàn)概率,P(d|xn)表示似然函數(shù),P(xn)表示先驗(yàn)概率。4)重復(fù)步驟2、3直至產(chǎn)生足夠數(shù)量的樣本,去掉燃燒期后的剩余樣本集合即為抽樣結(jié)果,以此得到參數(shù)的估計(jì)值。在上述算法步驟中,需要給定參數(shù)的先驗(yàn)分布和似然函數(shù)?？紤]到先驗(yàn)信息不足,本文選擇均勻分布作為無(wú)信息的先驗(yàn)分布,并取似然函數(shù)為:其中,m是觀測(cè)數(shù)據(jù)的數(shù)量,δ是擬合數(shù)據(jù)與實(shí)際數(shù)據(jù)的相對(duì)誤差。3實(shí)驗(yàn)結(jié)果與模型分析3.1實(shí)驗(yàn)結(jié)果為了讓研究更具可信度、更符合生物學(xué)與免疫學(xué)方面的認(rèn)識(shí),本文首先根據(jù)相關(guān)研究和文獻(xiàn)來(lái)固定模型中的部分參數(shù),使其具有一定的生物學(xué)意義,然后再對(duì)其余無(wú)法查證的參數(shù)使用AM算法進(jìn)行估計(jì)。對(duì)于研究結(jié)果和結(jié)論,同樣使用文獻(xiàn)印證的手段來(lái)增強(qiáng)其說(shuō)服力。根據(jù)已有的研究與認(rèn)識(shí),SARS-CoV-2病毒可感染人體內(nèi)的多種細(xì)胞,但是主要的靶細(xì)胞為呼吸道上皮細(xì)胞[14,23]。Baccam等[24]估計(jì)出成年人體內(nèi)的呼吸道上皮細(xì)胞數(shù)量約為4×108個(gè),即T(1)=4×108。數(shù)據(jù)是從第3天開(kāi)始的,根據(jù)Blanco-Rodríguez等[10]的做法令D(1)=D(3)。感染初期的病毒載量可能低于檢測(cè)水平,根據(jù)文獻(xiàn)[14,25]建議取V(1)=0.31。假設(shè)感染細(xì)胞的初值為I(1)=3。同樣,根據(jù)文獻(xiàn)[14],模型中病毒和T細(xì)胞的增殖參數(shù)取K=108、kD=1.26×105。Perelson等[26]指出病毒的平均存活時(shí)間約為8h,因此本文假設(shè)病毒自然衰亡速率為c=2.4。T細(xì)胞的半衰期被認(rèn)為是34～255d[27～28],所以取T細(xì)胞的凋亡速率δD=0.01,并根據(jù)穩(wěn)態(tài)方程sD=δDD得到補(bǔ)充速率sD。因此,模型中需要估計(jì)的參數(shù)為:T細(xì)胞增殖系數(shù)r、靶細(xì)胞自然凋亡速率δT、感染率β、免疫凋亡速率δ、病毒復(fù)制系數(shù)p。根據(jù)急癥、重癥患者的相關(guān)數(shù)據(jù)對(duì)以上參數(shù)進(jìn)行估計(jì),結(jié)果如表1所示。根據(jù)參數(shù)估計(jì)值,可得急癥、重癥患者的宿主內(nèi)再生數(shù)分別為1.094、1.140。這說(shuō)明初期的免疫細(xì)胞數(shù)量不足以遏制病毒的傳播,必須進(jìn)行快速增殖來(lái)提高病毒的清除速率。同時(shí),得到的模型模擬結(jié)果如圖4所示。其中離散點(diǎn)表示實(shí)際數(shù)據(jù),實(shí)線表示擬合數(shù)據(jù)。表1參數(shù)估計(jì)結(jié)果Table1Parameterestimationresults從T細(xì)胞的擬合結(jié)果(圖4A)中可以看出,急癥患者T細(xì)胞的快速增殖于30～40d開(kāi)始,在40～50d達(dá)到峰值;重癥患者T細(xì)胞的快速增殖于20～30d開(kāi)始,在30～40d達(dá)到峰值。在快速增殖的過(guò)程中,急癥患者與重癥患者的曲線斜率較為接近,表明兩類患者的T細(xì)胞數(shù)量增長(zhǎng)率非常接近。但是,由于急癥患者的T細(xì)胞數(shù)量水平低于重癥患者,因此急癥患者體內(nèi)要進(jìn)行更劇烈的增殖活動(dòng)才能保證T細(xì)胞增長(zhǎng)率的接近。從參數(shù)估計(jì)結(jié)果中也能看出,急癥患者的T細(xì)胞增殖系數(shù)為0.652,約為重癥患者的3倍。同時(shí),急癥患者的免疫凋亡速率為4.137×10-6,高于重癥患者的3.283×10-6。這些結(jié)果說(shuō)明急癥患者體內(nèi)的免疫反應(yīng)比重癥患者的更為劇烈。從病毒載量的模擬結(jié)果(圖4D)中可以看出,急癥患者的病毒載量在35d左右達(dá)到峰值,約為7.20×104copies/mL,而重癥患者的病毒載量在28d左右達(dá)到峰值,約為1.38×105copies/mL。這與Blanco-Rodríguez等[10]的研究結(jié)果較為接近。根據(jù)圖4D和C可知,兩類患者的病毒載量和感染細(xì)胞數(shù)量在達(dá)到峰值后都迅速下降,并在10d左右接近清零。這種快速清零的結(jié)果與已有研究[10～11]一致。模擬結(jié)果還顯示,急癥患者的病毒載量低于重癥患者,這可能是因?yàn)榧卑Y患者的免疫反應(yīng)更為劇烈。相關(guān)研究指出,在癥狀更為嚴(yán)重的患者體內(nèi),病毒載量可能更低[10,29]。此外,從圖4C中可知,病毒載量較低導(dǎo)致急癥患者的感染細(xì)胞數(shù)也較少。這些結(jié)果說(shuō)明更高的病毒載量雖然會(huì)增大靶細(xì)胞的感染規(guī)模,但是患者本身未必會(huì)出現(xiàn)更嚴(yán)重的癥狀。圖4模型模擬結(jié)果橫坐標(biāo)表示血液樣本的檢測(cè)時(shí)間。Fig.4ThemodelsimulationresultsThex-axisdepictsthedetectiontimeofthebloodsamples.綜合以上結(jié)果,本文認(rèn)為部分患者急癥癥狀的出現(xiàn)與自身過(guò)度的免疫反應(yīng)有一定關(guān)系。在急癥患者體內(nèi),T細(xì)胞的數(shù)量水平較低,而T細(xì)胞增殖系數(shù)和免疫凋亡速率較高。這說(shuō)明急癥患者體內(nèi)通過(guò)更劇烈的免疫反應(yīng)來(lái)彌補(bǔ)自身T細(xì)胞數(shù)量的不足。然而,這種過(guò)度的免疫反應(yīng)可能會(huì)使患者表現(xiàn)出更為嚴(yán)重的癥狀甚至死亡。Hernandez-Vargas等[25]通過(guò)研究指出,老年患者病癥的嚴(yán)重程度并非直接歸因于病毒載量,而應(yīng)歸因于宿主免疫反應(yīng);Wang等[4]發(fā)現(xiàn),免疫系統(tǒng)為應(yīng)對(duì)感染而釋放的細(xì)胞因子風(fēng)暴可導(dǎo)致敗血癥并使患者死亡;Huang等[30]也通過(guò)實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)推測(cè),疾病的嚴(yán)重程度與細(xì)胞因子風(fēng)暴有一定關(guān)系。這些研究在一定程度上證實(shí)了過(guò)度的免疫反應(yīng)確實(shí)會(huì)導(dǎo)致急癥的產(chǎn)生。這樣的結(jié)論不僅為COVID-19急癥患者的治療提供了一定的參考與建議,也肯定了接種疫苗的積極作用:1)在治療急癥患者時(shí),不僅需要使用抗病毒藥物,還應(yīng)進(jìn)行免疫調(diào)節(jié)治療,以減輕過(guò)度免疫反應(yīng)導(dǎo)致的其他并發(fā)癥。2)急癥患者體內(nèi)劇烈的免疫反應(yīng)與較低的T細(xì)胞數(shù)量水平有關(guān)。這意味著可以通過(guò)檢測(cè)T細(xì)胞數(shù)量水平來(lái)預(yù)測(cè)可能成為急癥的患者,從而提前做好相應(yīng)的準(zhǔn)備和治療方案。3)提前接種疫苗能夠有效降低患者病情發(fā)展成為重癥、急癥的概率。因?yàn)樘崆敖臃N疫苗能夠提高免疫細(xì)胞的數(shù)量水平,這不僅能使免疫系統(tǒng)對(duì)SARS-CoV-2病毒做出更快的反應(yīng),還能使免疫反應(yīng)更為平穩(wěn)地進(jìn)行,從而防止過(guò)度免疫反應(yīng)帶來(lái)的危害。3.2擬合優(yōu)度分析盡管從前文模型構(gòu)建的角度來(lái)看,TCL-IR模型對(duì)宿主體內(nèi)病毒和細(xì)胞的刻畫(huà)更為全面,但是依舊需要將其與已有模型進(jìn)行實(shí)際比較,以說(shuō)明TCL-IR模型的準(zhǔn)確度。赤池信息量準(zhǔn)則(Akaikeinformationcriterion,AIC)是一種常用的模型比較標(biāo)準(zhǔn),用于描述模型的擬合優(yōu)度。AIC值越低意味著模型對(duì)數(shù)據(jù)的描述越好。以AIC值為標(biāo)準(zhǔn),將TCL-IR模型與Blanco-Rodríguez等[10]使用的模型進(jìn)行比較,具體計(jì)算公式如下:其中,R表示均方根誤差,yi表示觀測(cè)數(shù)據(jù),表示對(duì)應(yīng)的估計(jì)值,m表示未知參數(shù)的個(gè)數(shù),n表示數(shù)據(jù)點(diǎn)的個(gè)數(shù)。根據(jù)公式得到的模型比較結(jié)果如表2所示。表2模型的AIC值Table2TheAICvaluesofthemodels其中,文獻(xiàn)模型1是僅考慮了CD8+T細(xì)胞的標(biāo)準(zhǔn)免疫應(yīng)答模型,也是文獻(xiàn)[10]選取的最優(yōu)模型;文獻(xiàn)模型2是進(jìn)一步考慮了CD4+T細(xì)胞和NK細(xì)胞而提出的改進(jìn)版免疫應(yīng)答模型,盡管考慮得更為全面,但是其AIC值反而較高,意味著對(duì)數(shù)據(jù)的描述較差。本文的TCL-IR模型不僅考慮了CD4+T細(xì)胞和NK細(xì)胞,而且AIC值比文獻(xiàn)中的兩個(gè)模型都低,表明TCL-IR模型對(duì)數(shù)據(jù)的描述更好。除了AIC值,由于免疫應(yīng)答模型僅考慮了免疫反應(yīng),所以無(wú)法推導(dǎo)出宿主內(nèi)再生數(shù),而TCL-IR模型是融合了免疫反應(yīng)的靶細(xì)胞限制模型,可以推導(dǎo)出宿主內(nèi)再生數(shù),從而能夠衡量病毒在體內(nèi)的傳播風(fēng)險(xiǎn)。綜上所述,相較于已有模型,本文所提出的TCL-IR模型能夠更好地對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行描述。3.3可識(shí)別性分析利用動(dòng)力學(xué)建模的方法對(duì)實(shí)際問(wèn)題進(jìn)行研究,通常是以模型的參數(shù)估計(jì)值為基礎(chǔ)進(jìn)行分析。這就意味著模型的參數(shù)估計(jì)需要從生物學(xué)、數(shù)學(xué)兩個(gè)方面的合理性進(jìn)行考慮。為了考究參數(shù)估計(jì)值在生物學(xué)上的合理性,本文主要通過(guò)文獻(xiàn)印證和理論支撐的手段,來(lái)證實(shí)大部分參數(shù)和研究結(jié)果的可信度。為了考究參數(shù)在數(shù)學(xué)上的合理性,除了要讓模型盡可能地?cái)M合數(shù)據(jù)外,還應(yīng)該對(duì)當(dāng)前數(shù)據(jù)和參數(shù)下的模型進(jìn)行可識(shí)別性分析。定義(可識(shí)別性[31])如果數(shù)學(xué)模型中的參數(shù)能夠根據(jù)數(shù)據(jù)唯一確定,那么這個(gè)數(shù)學(xué)模型就是可識(shí)別的。當(dāng)數(shù)據(jù)的數(shù)量不足或類別單一時(shí),即使是理論上可識(shí)別的數(shù)學(xué)模型,在實(shí)際問(wèn)題中可能依舊難以識(shí)別,這種問(wèn)題在宏