替加環(huán)素合理用藥指南解讀

替加環(huán)素合理用藥指南解讀（完整版）替加環(huán)素（Tigecycline）作為首個（2005年6月）被美國食品和藥品管理局（FoodandDrugAdministration，F(xiàn)DA）批準的新一代廣譜的甘氨酰四環(huán)素類抗菌藥物，能克服由細菌外排及核糖體保護所導致的四環(huán)素耐藥性［1］，對常見致病菌或多重耐藥菌保持良好的抗菌活性，廣泛覆蓋6+球菌、G-桿菌、耐甲氧西林金黃色葡萄球菌（MRSA）、產超廣譜B-內酰胺酶（ESBLS）陽性的腸桿菌屬、嗜麥芽窄食單胞菌及多藥耐藥的鮑曼不動桿菌。由于其抗菌譜廣,2010年被美國感染協(xié)會及外科感染協(xié)會正式批準用于治療成人復雜的腹腔感染及皮膚軟組織感染。2004?2010年亞太區(qū)耐藥菌耐藥趨勢（TEST）報告顯示，替加環(huán)素對常見的耐藥菌保持良好的抗菌活性，對G+的抗菌活性保持在99%以上，最低抑菌濃度（MIC）值在0.5以下，對G-的抗菌活性保持在85%以上。2010年發(fā)表于SouthAfricanMedicalJournal（SAMJ）的《替加環(huán)素合理使用指南》由南非外科醫(yī)師協(xié)會、南非重癥醫(yī)學會、南非感染性疾病學會、南非胸外科協(xié)會以及南非創(chuàng)傷學會等學術組織共同舉辦的全國性多學科學術會議制定，用以指導南非國內替加環(huán)素的合理使用［4］。該指南雖未提出新的推薦意見，但匯總參考了當前國際現(xiàn)有的臨床研究證據(jù)和專家共識，就替加環(huán)素的適應癥、劑量療程等若干重要問題進行了闡述。該指南未明確給出證據(jù)質量分級，覆蓋的文獻不夠全面，綜合性有所欠缺；但作為替加環(huán)素的首個使用指南，對臨床實踐有一定的指導意義。本文旨在介紹該指南的主要特點，就其重要內容和意見做進一步解讀。1藥理作用與代謝分布替加環(huán)素作為一種半合成的四環(huán)素類藥物，是在米諾環(huán)素9位分子上添加叔丁基甘氨酞胺基團而衍生的一種新型四環(huán)素類抗生素，能克服獲得性的核糖體保護tet（M）和主動夕卜排tet（A.E）這兩個臨床上產生耐藥性的主要機制，從而導致細菌對替加環(huán)素產生顯著耐藥性的可能性很小，只有發(fā)生極其顯著的突變才有可能導致細菌對替加環(huán)素的耐藥。因而替加環(huán)素目前被認為是一種具有高效、廣譜抗菌活性的抗生素。該指南就上述已研究較為明確的藥理機制做了相同的描述，此外總結了替加環(huán)素的其他藥理作用特點：如一般情況下為抑菌劑，但對肺炎衣原體和軍團菌有殺菌作用，其重點指出了替加環(huán)素具有較長的抗生素后效應，包括對大腸埃希菌的4.9小時和對金黃色葡萄球菌的3.4?4小時，其提示使用時即使低于MIC也具有明顯的抗菌作用。由于替加環(huán)素的長半衰期和抗生素后效應，低于藥時曲線下面積與MIC的比值（AUC/MIC）的濃度也被證明具有療效。替加環(huán)素給藥后糞便和尿液中放射活性的總回收率結果提示，替加環(huán)素給藥劑量的59%通過膽道/糞便排泄消除，33%經(jīng)尿液排泄?？倓┝康?2%以替加環(huán)素原型經(jīng)尿液排泄?？傊?，替加環(huán)素排泄的主要途徑為替加環(huán)素原型及其代謝產物的膽汁分泌。葡萄苷酸化和替加環(huán)素原型的腎臟排泄為次要途徑。該指南指出，替加環(huán)素以100mg負荷劑量，隨后50mg，q12h使用時，組織分布十分廣泛，其分布超過其血漿容積。代謝過程對細胞色素P450無影響，沒有臨床相關的藥物相互作用，藥物動力學（PK）也不受腎功能障礙的影響，也不被血液透析所移除。特別指出在肝功能損害（ChildPughC）的患者中，推薦首劑100mg負荷劑量，隨后25mgq12h使用。除該指南提供的信息外，根據(jù)其他單劑量的研究顯示，在切除組織的擇期手術或醫(yī)療操作之前給予受試者替加環(huán)素100mg，與血清藥物濃度相比，替加環(huán)素給藥4h后膽囊（38倍）、肺（3.7倍）、結腸（2.3倍）的藥物濃度較高，而滑液（0.58倍）和骨骼（0.35倍）的藥物濃度較低。多劑量給藥后這些組織的替加環(huán)素濃度尚無研究，其結果提示與該指南得出的膽道為主要排泄途徑一致，因此在復雜腹腔感染（cIAI）和復雜皮膚軟組織感染（cSSTI）等推薦適應癥之外，將來或可進行相關研究以拓展適應癥。2療效評價該指南就替加環(huán)素應用于不同類型感染的療效進行了文獻綜述，但檢索資料并不全面，主要有如下評價：①替加環(huán)素已在成人cIAI和cSSTI患者中進行了數(shù)個多中心的隨機雙盲的m期和□期臨床研究，該指南對這些研究結果進行了總結，提示對cIAI的治療，替加環(huán)素聯(lián)合手術治療，與亞胺培南/西司他丁治療相比，兩組效果相似，并且在單病原體和多病原體感染間差異無統(tǒng)計學意義。對cSSTI的治療，替加環(huán)素組與萬古霉素聯(lián)合阿奇霉素治療組的效果類似。②對成人社區(qū)獲得性肺炎（CAP）的國際多中心隨機雙盲對照的m期臨床研究結果顯示，對死亡風險較高的CAP患者（年齡Z50歲，肺炎嚴重度指數(shù)（PSI）評分Z3分或存在肺炎鏈球菌菌血癥），替加環(huán)素組與左氧氟沙星組的效果接近。③耐藥G-病原體感染的m期非對照臨床研究結果顯示，在試驗治療人群（TOC）中臨床治愈率為72.2%，微生物根除率為66.7%。對MRSA或抗萬古霉素腸球菌（VRE）嚴重感染的患者，多中心的隨機雙盲由期臨床試驗結果顯示,MRSA嚴重感染的臨床治愈率在替加環(huán)素組與萬古霉素自分別為81.4%和83.9%;VRE嚴重感染者中，3例經(jīng)替加環(huán)素治療有效，而2例經(jīng)利奈唑胺治療有效。該指南涵蓋的研究并不全面，近年針對替加環(huán)素的臨床療效還有如下研究：①醫(yī)院獲得性肺炎的m期和□期臨床研究結果顯示，靜脈注射替加環(huán)素治療醫(yī)院獲得性肺炎（初始劑量100mg,此后50mg,q12h）效果不如亞胺培南/西司他丁，但在無VAP的患者亞組中，兩種藥物效果相當。也有□期臨床研究發(fā)現(xiàn)，替加環(huán)素100mg,q12h治療醫(yī)院獲得性肺炎相比75mg劑量的替加環(huán)素或亞胺培南/西司他丁有更多獲益的趨勢。②納入8個m期臨床試驗的Meta分析結果顯示，替加環(huán)素治療繼發(fā)菌血癥的安全性和有效性與標準治療相當。而其他指南如美國外科感染學會及美國感染病學會指南中推薦：對于成人輕中度社區(qū)獲得性感染，膽道外復雜性腹腔內感染初始抗菌藥物經(jīng)驗治療方案中使用替加環(huán)素單藥治療（A級證據(jù)，1級推薦）。3其他注意事項該指南重點指出，使用替加環(huán)素的病原體敏感性測試的指標點和測試方法在各個國家不盡相同，因此推薦同時確定一個MIC來指導使用。替加環(huán)素體外和體內研究數(shù)據(jù)表明，對多重耐藥（包括碳青霉烯類抗生素耐藥）的鮑曼不動桿菌，臨床醫(yī)師應在非適應癥的情況下慎重使用，并且應以MIC引導治療。此外，對產ESBL感染或嗜麥芽窄食單胞菌感染，檢索到的研究證據(jù)有限，未能提出新的建議。4推薦的合理使用適應癥該指南推薦單用替加環(huán)素治療cIAI、cSSTI和重癥CAP患者，具體方案如下：4.1經(jīng)驗性治療老年患者，頻繁接受抗生素治療或長期入住監(jiān)護室的患者，以及有較大風險感染產ESBL菌或多重耐藥菌(MDR)(包括假單胞菌屬)的患者;嚴重和復雜MRSA和/或產ESBL感染患者，同時患有腎功能障礙或存在患腎衰竭的風險；B-內酰胺類過敏的患者；此外，與其他抗生素聯(lián)用，可減少其他抗生素的壓力，如聯(lián)合碳青霉烯類治療產ESBL感染患者。4.2針對性單藥治療用于多重耐藥菌的微生物感染如混合感染MRSA或產ESBL菌，但除外假單胞菌屬、變形桿菌屬、普羅威登斯菌屬和摩根氏菌屬等嚴重并發(fā)感染；在感染MRSA的腎功能障礙患者中作為利奈唑胺的替代選擇；替加環(huán)素可被選為治療選擇異質性萬古霉素類中度耐藥(h-VISA,MIC>2mg/L)，萬古霉素中度耐藥(VISA,MIC=8mg/L)和耐萬古霉素(VRSA,MIC>16mg/L)的金黃色葡萄球菌感染以及VRE感染。4.3針對性聯(lián)合治療替加環(huán)素對多耐藥鮑曼不動桿菌感染(MIC>2mg/L)是否有效仍然證據(jù)不足，然而，如果藥敏試驗提示沒有其他抗生素可選，它可與其他藥物聯(lián)合用作搶救治療。如多黏菌素和/或磷霉素和/或利福平。在上述情況下，藥動學/藥效學數(shù)據(jù)應該高于一般劑量使用。5不推薦的使用方法不推薦使用替加環(huán)素的情況包括：①用于有銅綠假單胞菌感染風險的cIAI患者治療，特別是那些復發(fā)性感