慢性粒細(xì)胞性白血病

慢性粒細(xì)胞白血病【概述】：造血干細(xì)胞惡性增殖性疾病，以粒系增生為主，無(wú)病態(tài)造血Ph染色體t(9;22)(q34;ql1)是其特征性的細(xì)胞遺傳學(xué)標(biāo)志，P2iobcr-abl是其分子發(fā)病基礎(chǔ)P210BCR-ABL具有很強(qiáng)的酪氨酸激酶活性，它導(dǎo)致下游一系列信號(hào)持續(xù)磷酸化，致使發(fā)生造血干細(xì)胞增殖失控、抗凋亡和黏附功能缺陷等病理生理變化。4?慢性期NAP積分低于正?；蜿幮?，急變時(shí)NAP積分可能轉(zhuǎn)變至正?；蛏甙l(fā)展史19世紀(jì)中葉第一個(gè)被命名為白血病。20世紀(jì)60年代初證明CML患者有特殊的Ph染色體---是腫瘤病中發(fā)現(xiàn)的第一個(gè)標(biāo)志染色體。(后確定為t(9;22)(q34;q21))20世紀(jì)80年代證明了BCR-ABL融合基因是CML的發(fā)病基礎(chǔ)。20世紀(jì)末酪氨酸激酶抑制劑成功應(yīng)用于治療CML。從而開(kāi)創(chuàng)了研發(fā)小分子化合物靶向治療腫瘤的時(shí)代。6.【臨床】可發(fā)生于任何年齡進(jìn)入加速期或急變期可出現(xiàn)骨痛【骨髓】形態(tài)學(xué)、注意biast、basophils的比例【遺傳學(xué)檢測(cè)技術(shù)】染色體敏感性：5%(分析20個(gè)細(xì)胞)FISH假陽(yáng)性：1%?10%InterphaseFISH:不需要處于分裂期細(xì)胞，PB和BM均可HyperphaseFISH：需處于分裂期細(xì)胞，需BMDoubleFISH：可監(jiān)測(cè)到所有變型的Ph敏感性：1-5%分子生物學(xué)(1)敏感性：1/105突變分析【Ph染色體】9號(hào)染色體上c-abl原癌基因易位到22號(hào)染色體BCR基因區(qū)域，而形成bcr/abl融合基因。常見(jiàn)3個(gè)斷裂點(diǎn)區(qū)：M-bcr:含有5.8Kb核苷酸，可產(chǎn)生2種形式的bcr/abl融合轉(zhuǎn)錄本b2a2、b3a2。蛋白產(chǎn)物皆為P210

2)m-bcr：產(chǎn)生elb2融合轉(zhuǎn)錄本，翻譯成P190，更易出現(xiàn)于急淋p-bcr：位于M-bcr下游，斷裂點(diǎn)發(fā)生于此區(qū)，可轉(zhuǎn)錄el9a2mRNA，蛋白產(chǎn)物為P2303?慢?；颊吡＜?xì)胞、單核細(xì)胞、紅細(xì)胞、巨核細(xì)胞、嗜酸粒細(xì)胞及其祖細(xì)胞均存有Ph染色體慢粒急性變(原始細(xì)胞危象)時(shí)，Ph染色體不消失，還可出現(xiàn)雙Ph染色體或其他染色體核型異常bcr/abl融合基因還可出現(xiàn)在原發(fā)性血小板增多癥(ET)bcr斷裂點(diǎn)的位置與慢粒的臨床表現(xiàn)密切相關(guān)P210：臨床經(jīng)過(guò)為經(jīng)典性P190蛋白占優(yōu)勢(shì)：外周血單核細(xì)胞偏多，年齡偏大，脾不大，白細(xì)胞中度增多同時(shí)表達(dá)P210和P190：可能與疾病的惡性進(jìn)展有關(guān)，出現(xiàn)P190有預(yù)示向急淋變方向發(fā)展的可能伴有P230則可能表現(xiàn)為慢性中性粒細(xì)胞白血病慢粒伴血小板增多與b3a2mRNA相關(guān)ASS突變：伴隨BCR-ABL而發(fā)生，常與愈合不良相關(guān)，慢性期短，即使移植，第一年復(fù)發(fā)率高。隱匿性Ph染色體易位：其它染色體易位到Ph染色體處，掩蓋(通過(guò)間期FISH可識(shí)別)del(9)中間缺失：預(yù)后不良指標(biāo)(10-18%)【慢性期危險(xiǎn)因素分類(lèi)】年齡、脾臟大小、血小板高低、原始細(xì)胞和早幼粒細(xì)胞的比例、貧血程度、嗜堿粒細(xì)胞比例和嗜酸粒細(xì)胞比例與預(yù)后密切相關(guān)2.相對(duì)危險(xiǎn)度計(jì)算公式如下：主要根據(jù)常規(guī)化療(主要是馬利蘭和羥基脲)患者推論出，對(duì)INF-a治療價(jià)值相對(duì)較差?！?.0116（年齡-43.3）+0.0345相對(duì)危險(xiǎn)=相對(duì)危險(xiǎn)=EXP（脾大小-7.51）+0.188[（）2-0.563]700+0.0887（原始細(xì)胞百分?jǐn)?shù)-2.10）對(duì)46歲以下的患者用下列公式:—0.0255（脾大小-8.14）+0.0324-相對(duì)危險(xiǎn)=相對(duì)危險(xiǎn)=EXP（原始細(xì)胞百分?jǐn)?shù)-2.22）+0.1025[（）2-0.627]700-0.0173（紅細(xì)胞壓積-34.2）-0.2682（性別-1.40）說(shuō)明：?男性為1,女性為2,紅細(xì)胞壓積以％計(jì)算。?低危組〈0.8?中危組：0.8-1.2?高危組(〉1.2)。3.Hasford]依據(jù)1300例用INF-a治療患者的資料提出了一新積分系統(tǒng)。(1)新積分=[0.6666X年齡(〈50歲,0;三50,1)+0.420X脾大小(肋緣下cm數(shù))+0.0584X原始細(xì)胞(％)+0.2039X嗜堿粒細(xì)胞（〈3%,0;三3%,l）+1.0956X血小板數(shù)（〈1500X109/L,。；三1500X109/L,l）］X1000⑵分組：?低危組：新積分W780?中危組：新積分＜1480?高危組：新積分＞1480【診斷】診斷要點(diǎn)不明原因持續(xù)性WBC增高；典型血象和骨髓像變化(需特別注意原始細(xì)胞和嗜鹼粒細(xì)胞比例)N-ALP減低或陰性脾大Ph或BCR/ABL(+)(6)診斷條件：骨髓Ph染色體或RT-PCRBCR-ABLmRNA陽(yáng)性是診斷的必要條件?！痉制跇?biāo)準(zhǔn)】1?慢性期脾大，可有乏力、發(fā)熱、厭食或體重減輕等癥狀血象：WBC顯著增高(30X109以上)，以中晚幼及桿狀核為主，原始〈10%，嗜酸嗜堿增多，可見(jiàn)少量幼紅細(xì)胞。骨髓像：明顯活躍或極度活躍，以中晚幼及桿狀核為主，原始〈10%N-ALP顯著減低或陰性Ph或BCR/ABL(+)CFU-MG集落或集簇明顯增加CML-AP診斷標(biāo)準(zhǔn)(符合以下1項(xiàng)或以上，WHO分型，2001)：原始細(xì)胞在外周血及(或)占骨髓有核細(xì)胞的10%?19%；周血嗜堿$20%；與治療無(wú)關(guān)的持續(xù)性血小板減少(W100'109/L)或血小板持續(xù)增高($1000'109/L)；進(jìn)行性脾增大或WBC增多，治療無(wú)效克隆演變：出現(xiàn)初診時(shí)沒(méi)有的額外遺傳學(xué)異常巨核細(xì)胞增生成片或成簇同時(shí)伴有明顯的網(wǎng)狀或膠原纖維增生，及(或)嚴(yán)重的粒細(xì)胞病態(tài)造血提示是CML-AP。此點(diǎn)尚未被大量臨床分析所驗(yàn)證是否為診斷CML-AP的獨(dú)立標(biāo)準(zhǔn)；此現(xiàn)象往往與上述5項(xiàng)中的1或多項(xiàng)共存。CML-BP診斷標(biāo)準(zhǔn)(符合以下1項(xiàng)或以上，WHO分型)：外周血或骨髓有核細(xì)胞中原始細(xì)胞$20%；髓外浸潤(rùn)；骨髓活檢示原始細(xì)胞聚集或成簇。說(shuō)明：約70%為髓性急變，原始細(xì)胞可以是粒細(xì)胞、嗜酸性粒細(xì)胞、嗜堿性粒細(xì)胞、單核細(xì)胞、紅系、巨核系或任何的組合。20%?30%為急淋變。少數(shù)病人可同時(shí)存在髓系和淋系兩系原始細(xì)胞群，若是形態(tài)難以分辨，則需依靠免疫分型來(lái)確定?！捐b別診斷】1?慢性粒一單核細(xì)胞白血?。和砥诨颊呷菀阻b別，早期患者鑒別困難，只有依靠Ph染色體及bcr/abl融合基因檢測(cè)來(lái)鑒別。所以任何一位慢?；颊呔鶓?yīng)該做這兩項(xiàng)檢查。【治療目的】追求細(xì)胞遺傳學(xué)緩解(即Ph+細(xì)胞消失率)和分子生物學(xué)緩解(即BCR-ABL融合基因轉(zhuǎn)陰率)爭(zhēng)取患者獲得長(zhǎng)期無(wú)病生存?！局委煷胧?1.酪氨酸激酶抑制劑(1)慢性期首選(2)格列衛(wèi)：慢性期：400mgpoqd；加速或急變期:600mgpoqd或400mgpobid(3)尼羅替尼：400mgpobid；(4)達(dá)沙替尼：70mgpobid2.移植3.干擾素+Ara-c:不再作為一線治療500wuimqod或qd(常與阿胞合用)不能耐受酪氨酸激酶抑制劑Hu：0.5-1.0gpotidAra-c：50mgimqd連用10-14天HHT：2.5mg/m2.d+GLU500mld1-14【治療】概述目標(biāo)?終目標(biāo)：持久清除Ph克隆或達(dá)到分子緩解，目前除異基因造血干細(xì)胞移植外，尚無(wú)根治辦法。?次目標(biāo)：延長(zhǎng)慢性期，提高生活質(zhì)量，防止進(jìn)展(一旦進(jìn)展，有效治療甚少)。CML-CP是治療關(guān)鍵時(shí)期，也是治療有效期。AP經(jīng)治療后仍可能回到CP，一旦急變，平均存活時(shí)間不超過(guò)半年。CML-AP與CML-BP期治療與急性白血病相同。白細(xì)胞分離術(shù)：白細(xì)胞數(shù)＞100X109/L格列衛(wèi)緩解強(qiáng)度隨治療時(shí)間長(zhǎng)而增強(qiáng)，反映體內(nèi)殘存白血病細(xì)胞在長(zhǎng)期治療下可持續(xù)減少。用藥觀點(diǎn)：大劑量化療會(huì)誘導(dǎo)進(jìn)入加速期/急變期任何治療措施都不宜至血象大起大落(易導(dǎo)致急變，包括Hu、馬法蘭、格列衛(wèi))控制白細(xì)胞的藥物不宜致骨髓抑制，否則血象起來(lái)后常致急變。治療策略.慢性期

?加速期a.dasatib、NilotinibfollowedbyHSCTb.?急變期1)急淋變dasatinibfollowedbyHSCT化療+dasatinibbyHSCT2)急粒變dasatinibfollowedbyHSCT化療+dasatinibbyHSCT、支持治療特殊情況下治療：?治療后WBC正常，Plt高：干擾素、小劑量阿胞【伊馬替尼】(格列衛(wèi))概述伊馬替尼對(duì)處于靜止期的BCR-ABL陽(yáng)性干細(xì)胞無(wú)效，停用后，這部分細(xì)胞可導(dǎo)致疾病復(fù)發(fā)，目前仍然需要終身服藥(中止治療半年以上，疾病復(fù)燃)。療效與病期明顯相關(guān)，對(duì)CP療效明顯優(yōu)于AP，更優(yōu)于BP(早期應(yīng)用可顯示其優(yōu)勢(shì))。連續(xù)治療4年，遺傳學(xué)和分子生物學(xué)效應(yīng)增強(qiáng)機(jī)制：取代P210BCR-ABL結(jié)構(gòu)中的ATP，使P210BCR-ABL的一系列下游底物不能持續(xù)磷酸化，從而阻斷了Ph+克隆增殖，正常造血細(xì)胞得以獲釋恢復(fù)增殖。所以STI571不是細(xì)胞毒藥物，是一種基因產(chǎn)物靶向治療劑，并不能逆轉(zhuǎn)疾病基因抑制的酪氨酸激酶：P210BCR-ABL，P190BCR-ABL，,kit(干細(xì)胞生長(zhǎng)因子受體)和PDGFR(嗜酸性粒細(xì)胞增多征)，不抑制其它酪氨酸激酶。藥物動(dòng)力學(xué)給藥劑量300mg就可達(dá)到體內(nèi)藥效藥物濃度(1》M)給藥劑量400mg，穩(wěn)態(tài)峰濃度為4.6》M，隨后維持濃度為2.13》M半衰期18-22小時(shí)，每日給藥一次即可分布：口服后在動(dòng)物心、肺、脾迅速達(dá)高峰，隨后入其它臟器，入腦量甚微(對(duì)CNS無(wú)預(yù)防和治療作用)，血漿中濃度高于腦脊液2個(gè)對(duì)數(shù)級(jí)谷水平與性別、年齡、體重和體表面積不相關(guān)89-96%與血漿白蛋白結(jié)合(僅游離的IM才能被細(xì)胞所攝入)，被CYP3A4所中和IM對(duì)P210BCR/ABL的IC50(抑制激酶活性或細(xì)胞生長(zhǎng)50%所需的藥物濃度)為0.1-0.3umol/L，每天口服400mg血漿濃度可超過(guò)1umol/L，不需依據(jù)年齡和體重調(diào)整劑量用法伊馬替尼血漿濃度與給藥劑量成比例，而且隨時(shí)間達(dá)到穩(wěn)態(tài)；伊馬替尼谷濃度(Cmin)V1000ng/mL與治療效果不佳相關(guān)。監(jiān)測(cè)伊馬替尼血漿濃度將有助于指導(dǎo)用藥慢性期：400mgpoqd；加速或急變期：600mgpoqd或400mgpobid注意事項(xiàng)監(jiān)測(cè)：血象、肝腎功能血象允許，無(wú)明顯不良反應(yīng)，需持續(xù)應(yīng)用(不建議停藥)副反應(yīng)：概述?多出現(xiàn)于治療初期?以1和2級(jí)居多，可耐受或可控制?嚴(yán)重毒副作用〈5%。?毒副作用并不因長(zhǎng)期治療而增加，未見(jiàn)積蓄毒性。（2）血液學(xué)毒性骨抑程度與病情相關(guān):發(fā)生明顯骨髓抑制或不能耐受常規(guī)或以上劑量患者的遺傳學(xué)緩解率低而緩慢。明顯血象抑制時(shí)應(yīng)復(fù)查骨髓象以除外疾病進(jìn)展血液毒性隨病期加重：慢性期少有白細(xì)胞數(shù)降至＜1.0*109/L,血小板數(shù)＜20*109/L，進(jìn)展期特別是CML-BP期發(fā)生率高。加速期或急變期：血細(xì)胞減少可能系疾病本身所致，沒(méi)必要停藥臨床表現(xiàn)：粒少：加CSF,維持在1X109以上；如兩周未升，減量1/4-1/3Plt少：＜50X109,繼續(xù)應(yīng)用，兩周未升，停藥貧血：EPO⑶慢性期（初始劑量為400毫克）當(dāng)ANC＜1.0X109/L和/或血小板＜50X109/L時(shí)停止應(yīng)用：直到ANC21.5X109/L和血小板275X109/L。重新應(yīng)用：2w內(nèi)恢復(fù)，開(kāi)始劑量400mg（再次出現(xiàn)ANC＜1.0X109/L和/或血小板＜50X109/L，再次停用直至達(dá)上述標(biāo)準(zhǔn)，再次繼續(xù)應(yīng)用格列衛(wèi)應(yīng)該減少劑量為300毫克）。2w后恢復(fù)減量25-33%。不建議將劑量減至200mg，因?yàn)檫@個(gè)劑量沒(méi)有治療作用300mg的劑量有可能出現(xiàn)反應(yīng)，但是患者之間有個(gè)體差異，400mg是可靠的誘導(dǎo)緩解的最低劑量在骨髓抑制解決后，及時(shí)地繼續(xù)治療非常重要。如果以減少的劑量繼續(xù)治療，當(dāng)患者反應(yīng)許可時(shí)就應(yīng)該嘗試將劑量加至起始劑量.⑷加速期或急變期（初始劑量為600毫克）ANC＜0.5X109/L和/或者血小板計(jì)數(shù)〈10X109/L時(shí)確認(rèn)是否與白血病有關(guān)（行骨髓穿刺或者活查）細(xì)胞減少持續(xù)2w：減量至400mg/300mg細(xì)胞減少持續(xù)4周，停用直到ANC21X109/L和血小板計(jì)數(shù)220X109/L,隨后以300毫克的劑量再次給藥治療（5）常見(jiàn)副作用：惡心、腹瀉、嘔吐：與用餐同服，后一大杯水?水腫、液體貯留：大多數(shù)為眶周和下肢浮腫，也有報(bào)告為胸水、腹水、肺水腫和體重迅速增加的,通常暫停藥，極少心包/胸腔積水需停藥（利尿劑、支持、減量或停用）；發(fā)生率與劑量有一定關(guān)系?肌痛、肌痙攣：補(bǔ)鈣、補(bǔ)液?皮疹：局部或全身應(yīng)用激素，減量或停藥?乏力⑹代謝：常見(jiàn)：食欲不振。不常見(jiàn)：脫水、高尿酸血癥、低鉀血癥、高鉀血癥，低鈉血癥、食欲增加（7）神經(jīng)系統(tǒng)異常：很常見(jiàn)：頭痛常見(jiàn)：頭暈、味覺(jué)障礙、感覺(jué)異常、失眠。不常見(jiàn)：出血性卒中、暈厥、周?chē)窠?jīng)病變、感覺(jué)減退、嗜唾、偏頭痛。⑻眼異常：常見(jiàn)：結(jié)膜炎、流淚增多。不常見(jiàn)：眼刺激癥狀、視力模糊、結(jié)膜出血、眼干、眶周浮腫。（9）心血管長(zhǎng)期應(yīng)用時(shí)會(huì)發(fā)生，發(fā)生率低CongestiveheartfailureCardiotoxicity（10）其它?肝損害：定期查肝功能，ALTorAST升高2倍以上，應(yīng)暫停并護(hù)肝?骨痛?生育：少精（個(gè)案）國(guó)際上通用的療效欠佳衡量標(biāo)準(zhǔn)：?jiǎn)嗡?00mg/d治療6-12個(gè)月出現(xiàn)下列情況之一（1）3個(gè)月未達(dá)CHR;（2）6個(gè)月無(wú)明顯遺傳學(xué)效應(yīng)；（3）1年未獲MCyR;（4）1年bcr-abl比值下降未達(dá)3個(gè)對(duì)數(shù)級(jí)；（5）bcr-abl比值上升2倍，檢出ABL激酶區(qū)點(diǎn)突變，特別是PToop。格列衛(wèi)治療CML需注意的問(wèn)題（1）足量與連續(xù)用藥是保證療效的關(guān)鍵（2）標(biāo)準(zhǔn)常規(guī)起始劑量CP400mg/dAP/BP600mg/d療效欠佳或失效時(shí)可調(diào)整劑量至600-800mg/d最高量1000mg/d用量＜300mg/d時(shí)療效明顯減弱，而＞1000mg/d時(shí)不良反應(yīng)明顯增加或難以耐受。a）不應(yīng)隨意減少用藥量或中斷治療。有資料證明加大起始Im用量可提高療效，但不良反應(yīng)也必然增加，患者的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)更重（3）獲得cCyR或MMoR后，目前認(rèn)為患者需長(zhǎng)期持續(xù)服藥原理：Im是一個(gè)特異性的信號(hào)傳導(dǎo)阻滯劑，靶向疾病基因產(chǎn)物P210bcr-abl，或P190bcr-abl，并不能逆轉(zhuǎn)疾病基因。即使達(dá)到MMoR或CMoR，體內(nèi)仍有相當(dāng)數(shù)量的CML細(xì)胞。證據(jù)：國(guó)外文獻(xiàn)中先后報(bào)道有14例CML患者在獲得CCyR或MMoR后停止Im治療，多數(shù)患者在半年至1.5年后復(fù)發(fā)。因此，目前認(rèn)為患者需長(zhǎng)期持續(xù)服藥。藥物相互作用（CYP450酶代謝）（1）對(duì)乙酰氨基酚：可致肝功能異常，肝衰（大劑量imatinil和必理通），避免應(yīng)用（2）環(huán)抱素：imatinib抑制CYP450酶，增加CsA血藥濃度（同用時(shí)需注意）（3）地米：誘導(dǎo)CYP450酶，降低imatinib血藥濃度，需加量。（4）伊曲康唑：抑制CYP450酶評(píng)價(jià)：（1）療效：?對(duì)CML各期，不論血液學(xué)療效、遺傳學(xué)療效和分子效應(yīng)均優(yōu)于傳統(tǒng)治療，包括IFN-a；?12mCCyR69%，60mCCyR87%；5yOS89%對(duì)CML-BP療效短暫，80%以上患者在1?2年內(nèi)失效或死亡。伊馬替尼400mg/d,CML-CP7年中7%進(jìn)展至加速/急變期，EFS81%,OS86%；?年疾病進(jìn)展率低；隨著用藥時(shí)間的推移，獲得MMR率與更深程度的分子學(xué)反應(yīng)逐年提高；?不良反應(yīng)發(fā)生率隨著時(shí)間推移而降低起效快：25%以上CML-CP患者在治療3個(gè)月可達(dá)到CCyR；50%以上在治療6個(gè)月達(dá)CcyR；12個(gè)月時(shí)約39%達(dá)分子完全緩解?？诜奖悖踩?，副作用小，生活質(zhì)量高。不能逆轉(zhuǎn)疾病基因：目前觀點(diǎn)認(rèn)為，達(dá)遺傳學(xué)或分子效應(yīng)后，仍需持續(xù)服藥，定期監(jiān)測(cè)病情變化，包括遺傳學(xué)和分子生物學(xué)指標(biāo)。與常用化療藥物無(wú)明顯交叉抗藥，伊馬替尼失效或抗藥時(shí)可加用或換用化療藥物。與異基因造血干細(xì)胞移植亦無(wú)相克作用，Allo-SCT復(fù)發(fā)者伊馬替尼有效。高危CML-CP或進(jìn)展期患者在伊馬替尼治療達(dá)CHR甚或達(dá)遺傳學(xué)效應(yīng)后即行Allo-SCT為宜。約10%患者在獲得CCyR后出現(xiàn)Ph陰性克隆異常。是否預(yù)示預(yù)后不良目前尚無(wú)定論?！疽榴R替尼耐藥】(國(guó)際通用)1概述慢性期更常見(jiàn)的是細(xì)胞遺傳學(xué)耐藥，發(fā)生率約15%AP耐藥率75%；BP耐藥率95%；原發(fā)或繼發(fā)耐藥發(fā)生率均隨病程延長(zhǎng)、疾病進(jìn)展而增加；原發(fā)耐藥：診斷后即接受IM治療，3m后未達(dá)到HR，6m未達(dá)到CHR或沒(méi)有細(xì)胞遺傳學(xué)反應(yīng)，12m未達(dá)到PCyR以及18m未達(dá)到CcyR繼發(fā)耐藥者是指獲得CHR或CCyR后明顯復(fù)發(fā)或疾病發(fā)生進(jìn)展基礎(chǔ)：胃腸道吸收、肝中第一步代謝、與血漿蛋白結(jié)合、細(xì)胞對(duì)藥的吸收和排出、酶失活、目標(biāo)分子的表達(dá)改變或突變、調(diào)亡、衰老或修復(fù)機(jī)制缺陷IM生物利用度個(gè)體差異達(dá)，受IM的藥代動(dòng)力學(xué)及影響藥物攝入和排出細(xì)胞的基因影響2臨床定義原發(fā)耐藥獲得性耐藥起始治療劑量三300mg/d,3個(gè)月內(nèi)無(wú)血液學(xué)反應(yīng)血液學(xué)療效消失治療劑量三400mg/d,治療3個(gè)月后沒(méi)有獲得輕度細(xì)胞遺傳學(xué)緩解完全細(xì)胞遺傳學(xué)緩解消失間隔3個(gè)月以上檢查Ph陽(yáng)性骨髓細(xì)胞數(shù)增高三30%治療劑量三400mg/d,治療6個(gè)月后沒(méi)有獲得顯著細(xì)胞遺傳學(xué)緩解Ph陽(yáng)性克隆出現(xiàn)新的細(xì)胞遺傳學(xué)異常治療劑量三400mg/d,治療12個(gè)月后沒(méi)有獲得完全細(xì)胞遺傳學(xué)緩系列監(jiān)測(cè)BCR-ABL與內(nèi)對(duì)照基因比率較前增高三1解個(gè)對(duì)數(shù)級(jí)3原發(fā)性抗藥原因：?血漿濃度不夠，可通過(guò)監(jiān)測(cè)血漿濃度來(lái)調(diào)整給藥原發(fā)性血液學(xué)耐藥：?少見(jiàn)?定義：3-6m未達(dá)血液學(xué)緩解BCR-ABL非依賴(lài)性耐藥，慢性期發(fā)生率5%,急變期30%-50%原發(fā)性遺傳學(xué)耐藥?約占15%-25%?定義：6m未達(dá)到任何遺傳學(xué)應(yīng)答；12未達(dá)到MCyR,18m未達(dá)到CCyR.繼發(fā)性耐藥病因：BCR-ABL依賴(lài)性：主要是BCR-ABL激酶區(qū)點(diǎn)突變(約50%-90%),其次是BCR-ABL高表達(dá)(約10%，易導(dǎo)致基因不穩(wěn)定和誘導(dǎo)BCR-ABL自我突變，突變時(shí)間變短)?非BCR-ABL依賴(lài)性：克隆演化、Src激酶家族激活(SFKs)定義(多由基因突變或BCR-ABL以外基因異常所致)?血液學(xué)復(fù)發(fā)CCyR喪失(Ph染色體重現(xiàn))Ph+增加$30%并持續(xù)3個(gè)月或以上或出現(xiàn)新的Ph+克隆異?；蚨縋CR進(jìn)展期耐藥發(fā)生率高原因：基因不穩(wěn)定bcr-abl基因擴(kuò)增?過(guò)表達(dá)?其它基因異常：SRC、Hck、LynABL激酶區(qū)突變：主要原因點(diǎn)突變?部位：ATP磷酸結(jié)合環(huán)(P-loop)，活化環(huán)(A-loop)或兩者之間的非催化?不同突變意義：不同的突變干擾Im與p210bcr-結(jié)合的強(qiáng)度不同，P-loop和T315I(達(dá)沙替尼和尼羅替尼亦無(wú)效)的作用最強(qiáng)，可完全阻斷Im與ATP環(huán)的結(jié)合。M224V,F311L，M351T，F(xiàn)317L,E355G，F(xiàn)359V作用較弱，至少短時(shí)間內(nèi)增加Im劑量可克服?！疽榴R替尼耐藥處理】概述進(jìn)行突變位點(diǎn)檢測(cè)原發(fā)抗藥：增加藥量(對(duì)P-loop及T3151突變者無(wú)效)獲得性抗藥：停藥或加用化療或其它藥物(體外實(shí)驗(yàn)證明Im與Ara-C、去甲氧柔紅霉素、米托蔥醒、足葉乙貳、長(zhǎng)春新堿等有協(xié)同作用；與白消安、羥基尿、柔紅霉素、氟達(dá)拉濱等有相加作用)格列衛(wèi)增量600-800mg/d指針：慢性期(起始對(duì)400mg/d有反應(yīng))效果：療效多不顯著，且持續(xù)時(shí)間不長(zhǎng)3第2代激酶抑制劑(均不能克服T3151突變)概述選擇：有學(xué)者建議老年、心臟病選用Nilotinib,年輕肥胖易患胰腺炎用Dasatinib為宜Dasatinib與ABL激酶區(qū)的活化區(qū)相結(jié)合，是一個(gè)ABL激酶與Src家庭激酶雙向激酶抑制劑。效率：約為Im的300倍以上，能克服除T3151以外的18種突變BP期患者易產(chǎn)生耐藥主要不良反應(yīng)為3-4級(jí)骨髓抑制。（3）AMN107Im的衍生物，作用強(qiáng)于Im約25倍對(duì)大多耐Im的突變有效但不能抑制Src家族激酶和T3151突變。不良反應(yīng)與Im相似，多可耐受。對(duì)加速期和急變期伊馬替尼耐藥患者的治療效果明顯好于伊馬替尼。4allo-HSCT（1）指證：進(jìn)展期患者在獲得CHR或遺傳學(xué)效應(yīng)后應(yīng)盡早接受allo-HSCT（約80%BP患者在持續(xù)Im治療下6-12個(gè)月復(fù)發(fā)已發(fā)生ABL區(qū)點(diǎn)突變，特別是P-loop和T3151突變；Im日用量800-1000mg治療3個(gè)月未達(dá)CHR。（2）HSCT、DLI與Im三者間無(wú)相互拮抗作用。對(duì)Im耐藥者,HSCT仍有效°HSCT后復(fù)發(fā)者,DLI和（或）Im亦有效?！狙簩W(xué)、遺傳學(xué)和分子效應(yīng)監(jiān)測(cè)】全血細(xì)胞計(jì)數(shù)和白細(xì)胞分類(lèi)細(xì)胞遺傳學(xué)（骨髓）定量RT-PCR（外周血）診斷每周一次至血細(xì)胞計(jì)數(shù)穩(wěn)定治療前治療前完全血液學(xué)緩解每2?4周每3?6個(gè)月每3個(gè)月完全細(xì)胞遺傳學(xué)緩解每4?6周每12?18個(gè)月每3個(gè)月顯著分子生物學(xué)緩解每6周每12?18個(gè)月每3個(gè)月完全分子生物學(xué)緩解每6周每12?18個(gè)月每3個(gè)月1）檢測(cè)扌旨標(biāo)和目的:bcr-ablmRNA比值：已成為判斷療效、預(yù)后、檢測(cè)殘存白血病細(xì)胞的必不可少的指標(biāo)。敏感性：較染色體核型分析敏感至少2-4個(gè)對(duì)數(shù)級(jí)速度、幅度and穩(wěn)定性：比值下降的速度、幅度和穩(wěn)定性直接與無(wú)疾病進(jìn)展和存活率相關(guān)。治療3個(gè)月bcr-abl比值下降＞3個(gè)對(duì)數(shù)級(jí)者可預(yù)示其在12個(gè)月內(nèi)獲得CCyR。治療6個(gè)月bcr-abl比值下降2個(gè)對(duì)數(shù)級(jí)以下者極少能在12個(gè)月內(nèi)獲得CcyR，且疾病進(jìn)展率高。染色體核型分析不可被前者取代（約12%的患者在獲得CCyR后可出現(xiàn)Ph陰性克隆異常，顯示其基因不穩(wěn)定性，CcyR患者也有突發(fā)急變的報(bào)道，少）檢測(cè)目的：判斷療效，尋找療效不佳原因，適時(shí)調(diào)整劑量，停止Im治療或改換治療措施。2）具體實(shí)施診斷時(shí)基值測(cè)量：染色體和BCR-ABL（如得不到骨髓，可取PB進(jìn)行FISH檢測(cè)作為替代，同時(shí)檢測(cè)BCR和ABL基因）;治療后：BCR-ABL（每3m）.骨髓染色體分析（開(kāi)始治療后，at6and12m）骨髓染色體分析（at12m未獲緩解時(shí)，在18m時(shí)再次評(píng)估）獲得CCR后BCR-ABL（每3m）骨髓染色體分析（每12m）.BCR-ABL出現(xiàn)升高時(shí)復(fù)核兩次（至少間隔一月）證實(shí)后每月評(píng)估一次.突變分析3）ABL激酶區(qū)突變（ABLKD）分析慢性期檢查指征：療效欠佳（見(jiàn)后）；出現(xiàn)反彈（血液學(xué)復(fù)發(fā)；遺傳學(xué)復(fù)發(fā)或基因復(fù)發(fā)）加速期和急變期檢查指征：高?；颊?，不論對(duì)TK抑制劑反應(yīng)如何，每3個(gè)月例行檢查4）最初兩個(gè)月其它檢測(cè)指標(biāo)每周復(fù)查血常規(guī)每月復(fù)查肝功能【達(dá)沙替尼】BMS-354825概述（1）機(jī)制：特異性抑制ABL和SRC的雙相激酶小分子化合物ABL激酶抑制劑，可以和ABL活化和非活化區(qū)域結(jié)合（優(yōu)于格列衛(wèi)，300倍）可克服P-loop、BCR-ABL活化環(huán)和羧基末端的點(diǎn)突變，對(duì)T3151突變無(wú)效?其它激酶：SRC、c-KIT、PDGFreceptor-beta不能誘導(dǎo)靜止期原始CML干細(xì)胞死亡（2）適應(yīng)癥?格列衛(wèi)無(wú)效或耐藥CML?格列衛(wèi)無(wú)效或耐藥Ph+ALL動(dòng)力學(xué)（1）口服生物利用度14-34%（2）被CYP3A4代謝療效（1）治療抗IM的CML-AP、CML-BP或Ph+ALL的療效并不理想,僅半數(shù)以下可獲血液緩解,30-40%獲McyR，幾乎全部BP和Ph+ALL在半年內(nèi)復(fù)發(fā)⑵慢性期：CHR90%、MCyR52%、8mCCyR40%；2年OS94%,2年P(guān)FS80%（3）加速期：8mMaHR64%，McyR33%，PFS76%；（4）急變期：6mMaHR32%，McyR31%用法：（1）慢性期0：100mgpoqd-1：80mgpoqd(2)慢性期格列衛(wèi)耐藥或抵抗、加速期、急變期0：70mgpoql2h-1：50mgpoq12h-2：40mgpoq12h副作用骨髓抑制粒缺：停藥直至WBC>1X109/L,7天內(nèi)恢復(fù)，原劑量開(kāi)始，7天后恢復(fù)減一個(gè)水平Plt<50X109/L:停藥直至Plt>50X109/L,7天內(nèi)恢復(fù)，原劑量開(kāi)始，7天后仍〈25X109/L，減一個(gè)水平?加速期/急變期：排除血象低與原發(fā)病相關(guān)，停藥直至WBC>1X109/L.Plt>20X109/L，后原劑量開(kāi)始，如骨抑持續(xù)，減一水平；如血象低與原發(fā)病相關(guān)，可考慮加量至100mgpobid可與G-CSF和TP0合用水鈉貯留：腹水水腫胸腔、心包積液：發(fā)生率高達(dá)1/3，利尿、停藥，強(qiáng)的松20mgpoqdX3d，恢復(fù)后減一劑量開(kāi)始⑶頭疼胃腸道反應(yīng)：惡心、嘔吐、腹疼、腹瀉處理：與進(jìn)餐同服，后飲一大杯水⑸QT間期延長(zhǎng)：補(bǔ)鉀、補(bǔ)鎂監(jiān)測(cè)心電圖⑹皮疹局部or全身應(yīng)用激素減量或停藥出血心衰⑼肝腎損害(10)生殖功能影響藥物相互作用(達(dá)沙替尼是CYP3A4低物，時(shí)間依賴(lài)性的抑制劑)增加達(dá)沙替尼藥物濃度：抑制CYP3A4的藥物(合用需嚴(yán)密監(jiān)測(cè)藥物副作用)降低達(dá)沙替尼藥物濃度：誘導(dǎo)CYP3A4的藥物H2RIorPPI:減少吸收，不推薦長(zhǎng)期同時(shí)應(yīng)用葡萄汁可增加達(dá)沙替尼藥物濃度，需避免對(duì)其它藥物影響：7.【Nilotinib】AMN107概述4.4.機(jī)制：保留IM部分化學(xué)成分，與BCR-ABL更緊密結(jié)合，克服IM抗藥；與ABL的非活化區(qū)結(jié)合較IM強(qiáng)30倍，可抑制除T3151的多種突變療效慢性期：6mMCyR48%、CcyR31%加速期：MaHR47%,MCyR29%急變期：CHR11%,MCyR40%,CCyR29%用法⑴400mgpobid；(2)吃藥前2h和吃藥后1h應(yīng)避免用餐副作用QT間期延長(zhǎng)QTc＞480msec：停藥，糾正血鉀和血鎂，如恢復(fù)至＜450msecandwithin20msecbaseline,重新應(yīng)用。2w后如在450msec?480msec,減量至400mgpoqd；2w后仍＞480msec，停藥。ECG監(jiān)測(cè)：調(diào)整用藥后每天一次X7d血液學(xué)毒性ANC＜1X109/L：停藥，直至＞1X109/L,2w內(nèi)恢復(fù)原劑量開(kāi)始，2w后恢復(fù)，減量至400mgpoqd。Plt〈50X109/L：停藥，直至＞50X109/L,2w內(nèi)恢復(fù)原劑量開(kāi)始，2w后恢復(fù)，減量至400mgpoqd。可與G-CSF和TPO合用⑶頭疼惡心、腹瀉⑸皮疹肝損害脂肪酶、淀粉酶、轉(zhuǎn)氨酶升高超過(guò)Grade3：停藥，直至恢復(fù)至WGrade1,后減量至400mgpoqd水鈉貯留、水腫、肌痙攣極少見(jiàn)藥物相互作用(Nilotinib是CYP3A4競(jìng)爭(zhēng)性抑制劑)增加達(dá)沙替尼藥物濃度：抑制CYP3A4的藥物(合用需嚴(yán)密監(jiān)測(cè)藥物副作用)降低達(dá)沙替尼藥物濃度：誘導(dǎo)CYP3A4的藥物PgP抑制劑：NilotinibisasubstrateoftheeffluxtransporterPgP6.【骨髓移植】異基因骨髓移植(Allo-SCT)是當(dāng)今惟一能治愈CML的方法。allo-PBSCT后分子生物學(xué)復(fù)發(fā)處理格列衛(wèi)：300mg/d,連用3m(CML慢性期allo-PBSCT后P210持續(xù)陽(yáng)性，于第50d開(kāi)始應(yīng)用格列衛(wèi)300mg/d，計(jì)劃連用3m,復(fù)查，如仍陽(yáng)性，考慮下一步)；?供者淋巴細(xì)胞輸注：GVHD明顯，有時(shí)難以接受；供者干細(xì)胞輸注：GVHD下降，仍存在GVL臨床特殊情況處理(1)GVHD不明顯，則CsA沒(méi)必要應(yīng)用【IFN-a】概述可使10-20%患者獲得遺傳學(xué)完全緩解，可延長(zhǎng)平均壽命1年以IFNa為基礎(chǔ)的治療成為九十年代CML的金標(biāo)準(zhǔn)治療，2006年版NCCNCML治療指南中已調(diào)整為二線用藥IFNa不能防止急變，且副作用甚大，多數(shù)病人難以接受可能作用機(jī)制對(duì)CML克隆選擇性毒性作用；增強(qiáng)“免疫”調(diào)節(jié)；調(diào)整骨髓造血微環(huán)境。評(píng)價(jià)：對(duì)CML-AP與CML-BP無(wú)效，有效者常能得到長(zhǎng)時(shí)間生存IFN-a起效明顯慢于BU及HU,約需1?2個(gè)月。具有遺傳學(xué)效應(yīng)僅5%?20%,但已能延長(zhǎng)中位生存期約1年應(yīng)用原則：早期：CP期就應(yīng)用大量：300-400U/m2長(zhǎng)期：連續(xù)半年以上用法：國(guó)外用量為每日300?900MU,國(guó)內(nèi)一般用量為300MU每周2?7次IFNa+LDAraC治療方案優(yōu)于單用IFNa共識(shí)(1)持續(xù)用藥比間歇用藥好⑵大劑量比小劑量療效好，IFN的起始劑量應(yīng)為3MU-5MU/m2/d,2-3周后劑量增至9MU-12MU/d,或達(dá)到獲顯著血液學(xué)療效(即WBC計(jì)數(shù)2-4X109/L，血小板計(jì)數(shù)接近50X109/L)的最大耐受量及患者出現(xiàn)毒性癥狀需要減少劑量，可望獲細(xì)胞遺傳學(xué)緩解的最短時(shí)間為6個(gè)月，一般用至病情進(jìn)展或出現(xiàn)不可耐受的藥物毒性；⑶與馬利蘭和羥基脲等傳統(tǒng)治療CML的化療藥物相比，INF可明顯延長(zhǎng)慢性期CML患者生存期⑷IFN聯(lián)合其它化療藥物，如小劑量阿糖胞苷(20mg/m2/d),療效優(yōu)于單用IFN。無(wú)效界線：國(guó)際上通常以治療6個(gè)月不能達(dá)到血液學(xué)緩解治療12個(gè)月不能達(dá)到主要遺傳學(xué)緩解(Ph+W35%)新制劑：糖化多聚乙烯的IFNa(polyethyleneglycol-IFNa,PEG-IFNa)為長(zhǎng)效制劑，皮下注射一次血藥濃度可維持1周。目前國(guó)內(nèi)尚未批準(zhǔn)PEG-IFNa用于CML。副作用：抑郁：抗抑郁藥(百憂解、帕羅西汀)甲狀腺功能：每6m監(jiān)測(cè)一次⑶肺功能CNS毒性：記憶改變10.【支持治療】參考因素：年齡、血栓栓塞性疾病的危險(xiǎn)因素、血小板增加的程度羥基脲用量：0.5?lgpotid；常規(guī)用量2-3g/d，不宜過(guò)大，將白細(xì)胞控制在1-2萬(wàn)即可用法：口服，胃腸道吸收快，2h血藥濃度可達(dá)高峰。療效：白細(xì)胞數(shù)在1周內(nèi)開(kāi)始下降，脾隨之縮小。注意事項(xiàng)：Hu對(duì)Pit控制不佳，可加用小劑量的6-TG或VP-16(25-50mgqd)白細(xì)胞降至20X109/L時(shí)應(yīng)減量。以后根據(jù)白細(xì)胞數(shù)調(diào)整用量，用0.5?1.0mg/d維持。約80%的Hu在12h內(nèi)由尿排出，因而停藥后白細(xì)胞數(shù)會(huì)很快上升。待病情穩(wěn)定后可間斷用藥。不可因WBC降太低而驟然停用。易引起急變副作用：?少而輕，安全有效。?皮膚潰瘍：少見(jiàn)，皮膚基層角質(zhì)細(xì)胞增殖活躍，易被細(xì)胞毒性化學(xué)治療藥物損傷，基層角質(zhì)細(xì)胞