抑制物的診斷與治療（醫(yī)護版）課件

抑制物的診斷與治療

Diagnosisandmanagementofinhibitor安徽省立醫(yī)院血液科吳競生抑制物的診斷與治療

Diagnosisandmanage1體內產生的具有滅活凝血因子VIII促凝活性（FVIII:C）的抗體（即中和抗體）引起FVIII水平降低，包括兩大類：同種免疫抗體（allo-antibodies）:血友?。℉A）患者輸注FVIII制品后產生的抗FVIII抗體自身免疫抗體（Auto-antibodies

，獲得性FVIII抑制物)

非血友病患者自發(fā)產生的抗FVIII抗體一.FVIII抑制物定義體內產生的具有滅活凝血因子VIII促凝活性（FVIII:C）2

二.發(fā)生率發(fā)生率:22-33%

產生時間(平均暴露抗原時間)9-11天（6個rFVIII試驗,Lusher1999)9-49天（12個回顧性研究,Kreuz1999)二.發(fā)生率發(fā)生率:22-33%3三.FⅧ抑制物產生機制FVIII抗體生成是依賴T細胞的過程：抗原呈遞細胞、T細胞和B細胞等多種細胞相互作用的結果細胞表面分子遺傳易感性：主要組織相容性復合物（MHC）、T細胞受體、細胞因子受體、各種免疫調節(jié)分子環(huán)境因素三.FⅧ抑制物產生機制FVIII抗體生成是依賴T細胞的過程：4血友病A患者FⅧ抑制物的發(fā)生機制血友病A患者FⅧ抑制物的發(fā)生機制5四.產生抑制物的影響因素年齡人種嚴重程度(vs輕-中型)目前的治療測定抑制物的頻率測定的方法(APTT;Bethesda或Oxford方法)遺傳因素:基因突變,MHCI/IIGenesFVIII制劑的抗原性四.產生抑制物的影響因素年齡6患者遺傳性患者環(huán)境

治療抑制物易感基因突變MHCⅠ/ⅡT細胞受體重排細胞因子和免疫調節(jié)分子的基因多態(tài)性開始輸注FⅧ的年齡免疫系統(tǒng)受到刺激-接種疫苗-感染-創(chuàng)傷/手術輸注凝血因子的類型注射方式抑制物發(fā)生的危險因素J.ASTERMARK.Haemophilia,2006,12(S3):52-60患者遺傳性患者環(huán)境治療抑制物易感基因突變T細胞受體重排開始7高危:30-50%大的缺失內含子22倒位無義突變低危:<10%小的缺失插入錯義突變FVIII基因突變和抑制物危險性

高危:30-50%FVIII基因突變和抑制物危險性8五.臨床表現(xiàn)HA患者出血癥狀突然加重，頻率增加，或對以往治療無效FVIII輸注后恢復降低FVIII輸注后半衰期縮短五.臨床表現(xiàn)HA患者出血癥狀突然加重，頻率增加，或對以往治療9六.抑制物的篩選常規(guī)篩選成人:

一旦一年或

根據(jù)臨床指證兒童:每3-12月或每10-20暴露天手術前當對治療反應差

抑制物測定如測不到抑制物但高度懷疑FVIII

輸注后恢復降低FVIII

輸注后半衰期縮短

(T-1/2)六.抑制物的篩選常規(guī)篩選10七.實驗室檢查（參照WFH實驗室手冊）1.篩選試驗：PT，TT正常，APTT延長2.混合試驗：延長的APTT不能被正常血漿糾正；FⅧ:C減少，且隨孵育時間呈進行性下降3.FVIII抑制物滴度測定(Bethesda方法)4.Nijmegen改良法：將患者血漿與緩沖后的正常人血漿共同溫育以保證體系pH穩(wěn)定，并將緩沖后的正常血漿與乏FⅧ血漿對照，提高準確性與敏感性七.實驗室檢查（參照WFH實驗室手冊）1.篩選試驗：PT，1103691215110100殘余FVIII活性(%)孵育時間（h）FVIII抑制物I型與II型的動力學模式—●—I型，HA，完全滅活VIII:C

，無殘余FVIII活性—■—II型，獲得性血友病，快速滅活期，隨后為平臺期，有殘余的FVIII活性■■■■■03691215110100殘余FVIII活性(%)孵育時間12七.實驗室檢查5.排除LA：依賴磷脂的試驗：血小板中和試驗、稀釋的喹蛇毒試驗（dRVVT）、組織凝血活酶抑制試驗、高嶺土凝血時間等延長;

不能立即被正常血漿糾正；補充外源磷脂縮短或糾正七.實驗室檢查5.排除LA：13八.診斷與鑒別診斷1.診斷：HA出血癥狀突然加重，頻率增加，或對以往治療無效FVIII:C減少;血漿中存在時間依賴性FVIII抑制物FVIII輸注后恢復降低;半衰期縮短(T-1/2)FVIII輸注后恢復降低FVIII輸注后半衰期縮短(T-1/2)八.診斷與鑒別診斷1.診斷：14八.診斷與鑒別診斷2.鑒別：獲得性血友病：多成年發(fā)病，很少關節(jié)畸型，既往無出血史，無陽性家族史，男女均可發(fā)病LA：LA

(+),FVIII多＞10%，易發(fā)生血栓八.診斷與鑒別診斷2.鑒別：15九.治療

(參照2004年加拿大血友病臨床指導協(xié)會,AHCDC）原則:積極控制急性出血清除抗體或抑制抗體的產生根據(jù):抗體的滴度；患者免疫反應類型；出血程度及FVIII:C抗體滴度有時并非與出血嚴重程度平行九.治療

(參照2004年加拿大血友病臨床指導協(xié)會,AH16（一）止血1.人FVIII濃縮物（hFVIII）大劑量、高純度?？贵w<5BU有效成人初始劑量50-100IU/kg，隨后10u/(kg.h)維持此外每1BU抗體額外給20IU2.重組FVIII濃縮物（rFIII）：每BU抗體20IU/kg，再加40IU或首次100-200IU/kg，續(xù)4-14IU/(kg.h)持續(xù)靜滴（一）止血1.人FVIII濃縮物（hFVIII）17（一）止血3.重組激活的FVIIa(rVIIa，NovoSeven)通過加速TF/VIIIa途徑；直接激活血小板表面的FX推薦劑量：90ug-120ug（kg.d），有效率85%-90%，iv或ivgtt，q2-3h,重復2-4次，直至出血停止副作用:血栓性靜脈炎，極少血栓與DIC禁忌：已知對rVIIa和鼠，牛蛋白過敏者（一）止血3.重組激活的FVIIa(rVIIa，NovoS184.豬FVIII濃縮物（Hyate-C,pFVIII）豬與人FVIII結構有高度同源性，與人FVIII制品相似,且不易與人FVIII抗體發(fā)生交叉反應適用高反應型抑制物且嚴重出血HA治療(國內尚無供應)付作用：輕度發(fā)熱，皮疹，血小板減少，偶爾有變態(tài)反應。約30%產生抗豬FVIII抗體（一）止血4.豬FVIII濃縮物（Hyate-C,pFVIII）（一195.FⅧ旁路制劑-不依賴FVIII/FIX的止血的制劑凝血酶原復合物(PCC)：含F(xiàn)II，F(xiàn)IX，F(xiàn)X，F(xiàn)VII和酶原，磷脂。劑量75-125U/kg/次，q12-24h/d，<200U/kg/d。有效率64%-95%激活的凝血酶原復合物(APCC)Autoplex”(Batexhyland)和FEIBA(Immuno)，國內尚無含F(xiàn)IXa、FVIIa及少量FXIa、FXa、FIIa劑量：50~100u/kg，q8~12h副作用：反復、大量,肝臟病易發(fā)生血栓（1%-2%）。應避免與抗纖溶藥物合用（一）止血5.FⅧ旁路制劑-不依賴FVIII/FIX的止血的制劑（一206.DDAVP(1-精氨酸-8-血管加壓素，彌凝)DDAVP提高內源性FVIII和vWF水平，中和自身抗體僅對抗體滴度＜5BU，F(xiàn)VIII:C＞5%HA伴抑制物有效推薦劑量：0.3-0.4ug/(kg.d)+50mlNS，ivgtt或20mlNS，iv，20分鐘如有效，可重復用藥，但應間隔24小時（一）止血6.DDAVP(1-精氨酸-8-血管加壓素，彌凝)（一）217.抗纖溶藥物保護形成的血凝塊不再溶解止血的輔助藥，適合口腔、鼻、局部傷口出血治療6-氨基已酸（4-6g/d,ivgtt）或氨甲環(huán)酸（0.25g,q12h-qd,ivgtt），血尿患者不宜用，以免發(fā)生尿道阻塞不可與PCC、APCC聯(lián)用，以免血栓（一）止血7.抗纖溶藥物（一）止血22制劑選用原則基因重組產品感染低于人或動物源性血制品，條件允許應首選維持血漿FⅧ生理水平是最有效的止血方法優(yōu)先推薦如下制劑：rⅦa：適合所有抑制物，但價格較昂貴PCC/aPCCs：廣泛肌肉組織傷、進行性肝臟病禁用?？估w溶藥應在用PCC/aPCCs12小時后應用首選rFⅧ,次選hFⅧ，適合于低反應，低滴度抑制物患者制劑選用原則基因重組產品感染低于人或動物源性血制品，條件允許23(二)清除抗體1.IVIG機理：Ig與抗體結合抑制抗體活性劑量：1g/kg·d×2d或0.4g/kg·d×5d，有效率25%~37.5%不推薦單用，建議與其他免疫抑制劑合用，有效率50%(二)清除抗體1.IVIG24(二)清除抗體2.免疫吸附機理：迅速清除抗體以制止嚴重出血適應征:抗體>30Bu，且對潑尼松龍治療無效;危及生命的大出血應與免疫抑制劑聯(lián)合用，以獲得長期緩解和防止抗體再出現(xiàn)(二)清除抗體2.免疫吸附253.免疫抑制劑抗體<5Bu，單用潑尼松，有效率30%；抗體>5Bu，潑尼松1mg/kg·d+CTX1~2mg/kg·d，有效率60%~70%其他免疫抑制劑方案：潑尼松+CTX+VCR;潑尼松+硫唑嘌呤潑尼松+環(huán)孢素A（200~300mg/d）(二)清除抗體3.免疫抑制劑(二)清除抗體26挽救免疫抑制/調節(jié)治療

Rituximab(anti-CD20，美羅華)(StasiRetal,Blood2004;103:4424-8)劑量375mg/m2/wx4AzathioprimeCyclosporine(BroxAGetal.AmJHematol1998;57:87-8)挽救免疫抑制/調節(jié)治療Rituximab(anti-CD27免疫耐受誘導(ITI)反復輸注凝血因子可誘導耐受,根除血友病抑制物機制:尚未完全清楚誘導特異性T-抑制活性限制T-cell對凝血因子反應抗-idiotype抗體免疫耐受誘導(ITI)反復輸注凝血因子可誘導耐受,根除血友28方案劑量反應成功率Malm?抑制物<10BUCTX,IVIG,FVIII>0.4u/mlAll:16/10(80%)VIII:10/13(77%)IX:6/7(86%)大劑量Brackmann(modif)100U/kgbid至抑制物≤1BU/ml后150U/kg/d

VIII:46/60(77%)小劑量LosAngeles[CalgaryNetherland50IU/kg/d50IU/kg/d25IU/kg/qodto3x/wVIII:9/12(75%)VIII6/7(86%)]

VIII:21/24(87%)免疫耐受方案方案劑量反應Malm?抑制物<10BUCTX29HA伴抑制物治療流程控制出血抑制物滴度≤5BU輕微出血嚴重出血DDAVP3ug/Kgqd或rFVIII或hFVIII50U/kg（30～60U/kg，q12h）rFVIII或hFVIII100U/kg隨后10U/kg/h或50～100ug/kg，q8-12h，使血漿FVIII達0.5IU/ml如無禁忌加抗纖溶藥物如無禁忌加抗纖溶藥物至出血止如持續(xù)出血或手術出血控制，但不能維持治療水平FVIII進入高反應組高反應型（＞5BU）+低滴度抑制物（≤5BU）高反應型（＞

5BU）+高滴度抑制物（≥5BU）輕微出血DDAVP3ug/Kgqd或rFVIII或hF30輕微出血嚴重出血輕微出血嚴重出血rFVIIa90μg/kgq2h，至血止（2～3次）或aPCC50～100U/kg，q12h，3-4次第1天rFVIIa90μg/kgq2h以后延長間隔，至出血停止rFVIIa90μg/kgq2h，至血止（2～3次）aPCC50～100U/kg，q12h，3-4次第1天rFVIIa90μg/kgq2h以后延長間隔，至出血停止aPCC50～100U/kg，q12h，（＜100U/kg/次；＜200U/kg/天）aPCC50～100U/kg，q12h，（＜100U/kg/次；＜200U/kg/天）加抗纖溶藥加抗纖溶藥如無效血漿置換或體外免疫吸附輕微出血嚴重出血嚴重出血rFVIIa90μg/kgq2h31血友病抑制物的診治

(中國血友病專家共識，2008）10%～20%的血友病A患者和1%～3%的血友病B患者，在其病程中可出現(xiàn)相應的FⅧ/FⅨ抑制物，屬同種免疫抗體，此時需做出準確的診斷和合理的處理血友病抑制物的診治

(中國血友病專家共識，2008）1032診斷臨床表現(xiàn)重型血友病A/B患者，長期反復使用血液制品，突發(fā)臨床出血加重，且對常規(guī)替代治療無效實驗診斷測定FⅧ/FⅨ抑制物Bethesda法，但對低滴度抑制物不敏感推薦Nijmegen改良法以提高試驗敏感性和準確性需排除狼瘡抗凝物（LA）診斷臨床表現(xiàn)33治療根據(jù)抗體滴度給與個體化治療低滴度抑制物：＜5BU/mL，F(xiàn)Ⅷ︰C＞5%，臨床無出血或有輕度出血，可以不輸凝血因子制品，有條件時用DDAVP高滴度抑制物：≥5BU/mL，F(xiàn)Ⅷ︰C＞5%，臨床有出血或嚴重出血，需緊急處理治療根據(jù)抗體滴度給與個體化治療34適應癥臨床無出血或有輕度出血+低滴度抑制物：可不用凝血因子制品止血，但需用免疫抑制劑以阻止抑制物的產生或加重，并進行臨床觀察和實驗監(jiān)測臨床有明顯活動性出血+伴高滴度抑制物：需用凝血因子制品止血，并用免疫抑制劑以阻止抑制物的產生或加重適應癥臨床無出血或有輕度出血+低滴度抑制物：35制品選擇血友病A/B抑制物：首選重組人活化凝血因子Ⅶ（rhFⅦa）（諾其）血友病A抑制物：次選血漿源性人FⅧ濃縮物或凝血酶原復合物（PCC），有條件者也可選用重組人凝血因子Ⅷ（rhFⅧ）血友病B抑制物：次選PCC、APCC或因子Ⅸ等制品制品選擇血友病A/B抑制物：36制品的應用rhFⅦa90～120μg/kg·次，ivgtt，持續(xù)20～30’，q2～3h，連用2～3次制品的應用rhFⅦa37血友病A抑制物rhFVIII/hFVIII或PCC：按每中和1BU的抑制物，按20U/kg·次rhFVIII計算或首次以60～120U/kg，以后30～60U/kg·次，q12h，直至FVIII:C/FIX:C＞5%或抑制物滴度＜5BU/mL按公式計算：中和抑制物所需劑量（U）=體重（kg）×希提高的FVIII:C×抑制物滴度（BU），q12h，直至FVIII:C/FIX:C＞5%或抑制物滴度＜5BU/mL血友病A抑制物rhFVIII/hFVIII或PCC：38免疫抑制物的應用可單用醋酸潑尼松（地塞米松、甲基潑尼松或氫考）1.0～1.5mg/kg·d也可合用環(huán)磷酰胺（CTX）100～150mg/d也可選用IVIG0.4g/kg·d，連用5天或血漿置換、環(huán)孢素A、FK560或美羅華等免疫抑制物的應用可單用醋酸潑尼松39實驗監(jiān)測定期監(jiān)測APTT、FVIII:C/FIX:C及其抑制物滴度，要求抑制物＜5BU/mL、FVIII:C＞5%若抑制物＜5BU/mL而臨床出血仍明顯，需酌情繼續(xù)用凝血因子制品，以增加免疫耐受實驗監(jiān)測定期監(jiān)測APTT、FVIII:C/FIX:C及40十、HB伴FIX抑制物臨床表現(xiàn)血友病B患者出血癥狀突然加重，頻率增加，或對以往治療無效。FIX半壽期縮短實驗室檢查延長的APTT不能被正常血漿糾正；FIX:C減少抑制物定量(Bethesda方法)：同血友病A十、HB伴FIX抑制物臨床表現(xiàn)41HB伴FIX抑制物治療原則參考HA伴抑制物,采用如下制劑：1、PCC尚含F(xiàn)Ⅱ、FⅦ和FⅩ及制備過程中部分凝血因子被激活，輸注量過大過快易引致血栓形成和DIC的危險2、FⅨ濃縮物WFH首先推薦使用，尤其在手術、肝臟病、長時間大劑量治療、血栓傾向、DIC或同時用抗纖溶藥者計算公式：1U/kg可提高FIX%1%，體內FⅨ半衰期18-24h，q12-24hFⅨ劑量=預計提高的FⅨ水平（%）×體重（㎏）/次HB伴FIX抑制物治療原則參考HA伴抑制物,采用如下制劑：42HB伴FIX抑制物治療3.重組FⅨ（BenerFⅨ，Wyeth）1U/kg可提高成人FIX%0.8%,兒童約0.7%劑量=kg預計提高的因子水平%÷0.8/d(兒童÷0.7)4.重組FVII（rFVII）同血友病A5.抗纖溶藥物有發(fā)生血栓的危險性，不推薦用于已接受大劑量PCCs治療的HB患者6.免疫抑制劑參照獲得性血友病A7.其它輔助止血治療HB伴FIX抑制物治療3.重組FⅨ（BenerFⅨ，Wy43獲得性血友病A的診斷與治療的國際共識

50thISTH2009

診斷急性或新近出血，且同時不可解釋的aPTT延長.抗-出血治療推薦對于嚴重出血的AHA患者采用rFVIIa或aPCCs建議：rFVIIa90μg/kgq2-3h直至出血止aPCCs50-100IU/kgq8-12h,＜200IU/kg/d推薦rFVIII或hFVIII或DDAVP-僅用于旁路治療無效者正規(guī)一線治療失敗后換方案.獲得性血友病A的診斷與治療的國際共識

50thISTH44獲得性血友病A抗-出血治療的策略一線治療rFVIIaaPCC如旁路制劑無效-選如下治療rFVIII/hFVIIIDDAVP仍無效-選如下治療豬FVIII一線治療失敗-選如下治療免疫吸附加/或血漿置換（僅限于威脅生命的出血時)獲得性血友病A抗-出血治療的策略一線治療45清除