急性腦出血降壓治療(ATACH)II：設(shè)計、方法和理論

急性腦出血降壓治療(ATACH)II：設(shè)計、方法和理

論摘要：國家神經(jīng)障礙和中風(fēng)協(xié)會(NINDS)2003年12月的研討會對腦溢血臨床研究，對急性腦出血治療的建議。美國心臟協(xié)會的特殊著述組在1999年和2007年都強調(diào)了臨床實驗的必要性以保證急性高血壓腦出血的循證治療。為了解決重要的知識缺口，我們進行了一項由國家神經(jīng)障礙和中風(fēng)協(xié)會(NINDS)資助的試點研究，2004-2008年間的急性腦出血降壓治療(ATACH)I確定收縮壓(SBP)減少的適當(dāng)水平。我們現(xiàn)在已經(jīng)啟動急性腦出血降壓治療(ATACH)III階段試驗的多中心隨機試驗，以確定早期使用靜脈(IV)尼卡地平的強化降壓的效果(腦出血發(fā)作3小時內(nèi)使用靜脈尼卡地平，幕上腦出血的患者在接下來的24小時繼續(xù)使用)。這次大規(guī)模的集中試驗的主要假設(shè)前提是，收縮壓降低到180毫米汞柱以下則會減少腦出血3個月的死亡和殘疾率，由4-6的闌金測量分用與標(biāo)準(zhǔn)收縮壓減少相比10%的優(yōu)勢降到180毫米汞柱以下來定義。急性腦出血降壓治療(ATACH)II試驗是無數(shù)案例系列的自然延伸，是隨急性腦出血降壓治療(ATACH)I之后的研究。近來兩個試驗都證實了腦出血急性高血壓抗壓治療目標(biāo)的安全性和耐受性。這種對于強化治療預(yù)期效果的潛在機制主要是通過降低血腫增大率來調(diào)節(jié)的(這里的血腫增大是通過觀察大約73%的急性腦出血患者)。這個澳大利亞試驗通過應(yīng)用強化降壓法提供了血腫增大衰減的證據(jù)。急性腦出血降壓治療(ATACH)II試驗通過提供腦出血降壓治療的安全性和有效性，將會產(chǎn)生重要的公共健康實踐啟示。這種治療是一種無需指定設(shè)備和人員就可以廣泛使用的策略。因此，它將對腦出血治療的臨床實踐有主要的影響。關(guān)鍵詞：腦出血，臨床試驗，隨機取樣，急性高血壓反應(yīng)，血腫擴大引言據(jù)統(tǒng)計，在美國每年有37,000-52,400人的腦出血［1］。由于與該疾病相關(guān)的高死亡率和高致殘率以及高經(jīng)濟負擔(dān)，要求對現(xiàn)有治療方法進行批判性分析。根據(jù)相應(yīng)的人群研究和高血壓的定義，在46-75%的腦出血病人中觀察到了血壓的升高［2］。此外，腦出血病人的血腫增大比較常見，而且血腫增大是一個預(yù)后不佳的重要原因。血壓升高可能會導(dǎo)致血腫擴大。由于治療干預(yù)時血腫增大是發(fā)生時間框架內(nèi)的，（血腫增大是發(fā)生在可行的降壓治療的時間框架內(nèi)）所以降低血壓和減少死亡和殘疾是有可能的。雖然小型隨機實驗性研究表明降低腦出血血壓升高是可行的，但是各種針對于腦出血急性高血壓反應(yīng)的降壓方案缺乏適當(dāng)?shù)膶嵶C，且一些方法所引起的有害結(jié)果需要修正和改良。在1999年和2007年，美國心臟病協(xié)會［3,4］的中風(fēng)顧問得出的結(jié)論是：只有零星的病例研究可以支持腦出血病人的降壓治療，所以只能作為C級推薦。另外，2003年12月的國家神經(jīng)和中風(fēng)研究所關(guān)于腦出血臨床的報告建議把急性腦出血臨床降壓治療的評估作為優(yōu)先考慮［5］。建議中指出“需要運用前瞻性隨機實驗來確定合適的血壓目標(biāo)和到達該目標(biāo)血壓的最好方法。這篇文章中，我們描述了急性腦出血抗壓治療II實驗設(shè)計和方法，并提出了選擇設(shè)計參數(shù)的理論依據(jù)。研究目標(biāo)急性腦出血降壓治療II的主要目標(biāo)是確定幕上腦出血患者的強化降壓效果。實驗的主要假說是隨機取樣后24小時使用IV尼卡地平注射來降低收縮壓，這樣與標(biāo)準(zhǔn)降壓法相比可以將3個月的死亡和殘疾比例降低10%以上。實施一個簡單的、流線型的設(shè)計來評估強化降壓的效果以及其對于隨機取樣后的24小時（血腫增大）和3個月的結(jié)果措施。（用一個簡單的、流線型的設(shè)計來評估強化降壓及其對隨機抽樣后24小時和3個月的結(jié)果措施的影響）（見表1）另外的研究目標(biāo)是評價在3個月的EuroQOL量度的生活質(zhì)量方面強化治療相比較標(biāo)準(zhǔn)療法的治療效果和安全性；24小時內(nèi)研究對象的血腫增大的比例測量主要用計算機輔助的層析成像來集中讀取。研究設(shè)計和方法急性腦出血降壓治療II實驗是一種平行的雙臂研究，在這個研究中合格的研究對象以1：1的比例被隨機抽取進行強化和標(biāo)準(zhǔn)治療。所有被隨機抽取對象根據(jù)研究方案進行治療，并且對其隨訪3個月或者對死亡患者進行隨后研究。第一個月通過電話對研究對象進行調(diào)查，隨后在3個月時研究人員親自對研究對象的臨床實驗結(jié)果進行評估。隨機抽樣前的程序表2給出了具體的合格標(biāo)準(zhǔn)。應(yīng)該在完成CT掃描后獲得評價合格標(biāo)準(zhǔn)的信息。（在獲取CT掃描結(jié)果之后應(yīng)該完成評估合格性的臨床和放射信息）在確定標(biāo)準(zhǔn)與啟動治療組分配的滴定治療之間有不超過30分鐘的預(yù)計持續(xù)期。（表3）在這個過渡期間，IV尼卡地平輸液的應(yīng)該以保持收縮壓在160毫米汞柱以上到180毫米汞柱以下之間，以符合美國卒中學(xué)會和歐洲卒中倡議指南所給出的建議。在隨機抽樣之前，尼卡地平使用的3小時內(nèi)，以發(fā)作與滴定癥狀來分配目標(biāo)是可以接受的，而且這樣也可以減少尼卡地平輸液中的時間流失。如果患者在未經(jīng)任何治療（定義為在到達急診與隨機抽樣間的最后60分鐘內(nèi)血壓值并沒有大于或者等于180毫米汞柱）的情況下收縮血壓持續(xù)降到180毫米汞柱以下，那么該患者是不合格的研究對象。如果患者在接受治療后像上面所列出的一樣降到了180毫米汞柱以下，那么該患者依照分配組要達到目標(biāo)收縮壓的要求繼續(xù)作為進一步變更治療的候選人。研究治療標(biāo)準(zhǔn)降壓組的目標(biāo)將是在隨機抽樣后24小時內(nèi)收縮血壓降低并保持在180毫米汞柱以下。而強化降壓組的目標(biāo)將是在隨機抽樣后24小時內(nèi)降低并保持收縮壓在140毫米汞柱以下。這個實驗中使用的主要降壓藥物是Cardene（尼卡地平）I.V.一種專利配方的鹽酸鹽尼卡地平藥物，這種藥物最初是1992年由食品和藥物管理會批準(zhǔn)，在口服藥物不可行或者效果不理想的情況下用于短期抗壓的藥物。每個治療組的隨機治療任務(wù)將在發(fā)作癥狀出現(xiàn)的3小時內(nèi)開始，且治療將在隨機分組后持續(xù)24個小時。準(zhǔn)備尼卡地平的濃度應(yīng)該在0.1毫克/毫升（10毫升中有25毫克，加入240毫升正常的生理鹽水）。尼卡地平將作為一種連續(xù)輸液藥物，初始劑量應(yīng)該在5毫克/小時，如有需要每15分鐘增加到2.5毫克/小時，最多不超過15毫克/小時。如果每30分鐘使用最大劑量的尼卡地平輸液的情況下，收縮壓還是大于目標(biāo)值，那么可以每兩個小時使用第二種藥物（每15分鐘拉貝洛爾5-20毫克IV劑量）。在標(biāo)準(zhǔn)治療組，如果血壓降到了140毫米汞柱以下，那么就要逐步減少尼卡地平的用量直到收縮壓重新回到目標(biāo)值范圍內(nèi)（140-180毫米汞柱）。在強化治療組，如果血壓將到了110毫米汞柱以下，那么尼卡地平必須停止使用而改換為液體藥物治療來提高血壓。當(dāng)研究對象的顱內(nèi)壓過高且血壓下降將腦灌注壓減少到美國心臟協(xié)會建議的70毫米汞柱的最小可接受水平時可能會出現(xiàn)另一種狀況［4］。在這種情形下，將停止尼卡地平輸液，且要開始顱內(nèi)壓增大的標(biāo)準(zhǔn)治療。我們希望這是極少出現(xiàn)的情形。隨機抽樣后的住院臨床評估對神經(jīng)系統(tǒng)狀態(tài)的評估將由美國國立中風(fēng)研究院的基線評分和一個專門的調(diào)查員在24小時（+3小時）內(nèi)的評估來得出。這個研究要求在治療開始的24（+8）小時后進行非對立腦CT掃描。后續(xù)的腦成像由治療醫(yī)生的來處理作為其常規(guī)護理的一部分。常規(guī)監(jiān)視實驗室包括血小板計數(shù)、血紅蛋白和血細胞比容的測量，最初的30天使用完整的化學(xué)面板。（且在最初的3天使用完整的化學(xué)面板）作為一個護理標(biāo)準(zhǔn)，研究對象需要有簡單的病史記錄且在醫(yī)院的每一天都要進行體格檢查。出院后隨訪出院后的隨訪包括第一個月的電話隨訪和3個月（可以延遲或者提前14天）時候的面對面臨床評估。（見表4）。由網(wǎng)站臨床協(xié)調(diào)員負責(zé)出院后電話隨訪計劃在隨機抽樣后的一個月進行，來收集不良反應(yīng)數(shù)據(jù)和死亡數(shù)據(jù)以保證研究對象是由其主治護理醫(yī)生或者相關(guān)的健康護理提供者。（以保證受試者的主治醫(yī)生或者相關(guān)的健康護理提供者對其進行隨訪）。電話隨訪的主要重點在于那些與血壓控制相關(guān)的嚴重不良反應(yīng)和死亡事件（如嚴重的心血管、神經(jīng)疾?。?。如果在電話隨訪期間或者是接到實驗結(jié)果時有疑似不良反應(yīng)，那么網(wǎng)站協(xié)調(diào)員應(yīng)當(dāng)咨詢主要網(wǎng)站調(diào)查員來確定最佳評估方法。3個月的隨訪計劃由一個不參與隨機分組、醫(yī)院治療和研究對象入院管理的專門調(diào)查員來對研究患者進行生理和神經(jīng)檢查。3個月的隨訪包括血壓的測量、闌金標(biāo)準(zhǔn)的患者殘疾評估以及歐洲生活質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的生活質(zhì)量。每個網(wǎng)站的專門調(diào)查員負責(zé)保證隨訪調(diào)查的自由性。出院后新的神經(jīng)或者非神經(jīng)問題使得附加的評價很有必要。樣本大小與主要結(jié)果分析10%（兩個治療組的不良預(yù)后患者的比例的絕對差異）的效果量占了對照組的60%的比例，（由于10%的效果量假定了對照組的60%，）類型1與類型2誤差概率分別為0.05與0.10，樣本容量為1042人并附有兩個臨時的效果分析。我們假定有一個O'Brien和Fleming界定的成組序列設(shè)計。主要分析中運用意向治療原則，為了防止兩組治療的信息的混亂和缺失，我們將樣本容量擴大1.23倍（1.23來源于1/（1-R）這里R指信息漏失的比例）因此，實驗中的樣本容量最大是1280.實驗的主要內(nèi)容是堅持在意向治療原則的前提下進行測試強化降壓對標(biāo)準(zhǔn)降壓對合格于腦出血研究對象的的假定優(yōu)勢在于（較之于標(biāo)準(zhǔn)降壓治療強化降壓治療對合格腦出血受試者在以下方面的優(yōu)勢：）年齡、基線格拉斯哥昏迷評分以及腦室內(nèi)出血的校正。此研究的主要分析模型是廣義的線性日志鏈接模式，而日志病人鏈接模式卻沒有任何優(yōu)勢反而產(chǎn)生相對的風(fēng)險。這是由0.05的雙面a水平測試的。此外，還對計算了相對風(fēng)險和95%的可信區(qū)間。（另外，此研究還計算了相對風(fēng)險及其95%的可信區(qū)間）臨時數(shù)據(jù)監(jiān)測對于主要研究結(jié)果的臨時分析，采用O'Brien和Fleming邊界停止的a函數(shù)消費法。目前，初步計劃，在大約1/3（或者425）和2/3（或者850）的研究對象完成了90天隨訪之后進行兩個臨時分析以及一個最終分析。為了近似評估，我們采用基于條件力量的隨機縮減方法。（我們采用基于條件把握度的隨機縮減法來做研究無效評估）確定研究無效的非正式標(biāo)準(zhǔn)是，如果在每一個過渡面向上，條件動力（條件把握度）（定義為在最終分析中舍棄現(xiàn)有積累數(shù)據(jù)的虛無假設(shè)）降到了某個標(biāo)準(zhǔn)值之下比如10%，那么數(shù)據(jù)安全監(jiān)督委員會則對所有研究信息進行評估考慮停止無益研究。根據(jù)數(shù)據(jù)安全監(jiān)督委員會的要求，可以進行額外的臨時分析。任何臨時分析中，如果越過了停止界限，那么數(shù)據(jù)安全監(jiān)督委員會可以向國立神經(jīng)病及中風(fēng)研究所建議停止具有過于壓倒性效果的治療方法，雖然較好的治療方法未必是強化降壓治療。只要在最后建議停止研究之前越過了停止邊界，那么數(shù)據(jù)安全檢查委員會將要求進行次要研究結(jié)果全面分析和隸屬小組分析來確認主要研究發(fā)現(xiàn)。CT掃描評估基線和24小時的CT掃描被傳送到明尼蘇達大學(xué)的圖像分析中心進行容量分析。對于24小時前經(jīng)理神經(jīng)惡化的受試者，需要提早進行CT掃描然后被傳送到圖像分析中心。不了解治療任務(wù)、臨床發(fā)現(xiàn)和所給受試者其他時間點的CT掃描的神經(jīng)系統(tǒng)影響學(xué)專家重審整個CT掃描，并且通過急性腦出血實驗II網(wǎng)站以案例報告形式記錄下來。以下是從入院時收集的數(shù)據(jù)中提取的：（1）出血位置（2）通過評估CT掃描中的腦室里是否有血來確定來心室擴展（3）計算機圖像分析計算的實質(zhì)腦血腫體積（4）存在腦積水研究設(shè)計參數(shù)的原理降壓治療目標(biāo)原理強化治療組的目標(biāo)是降低并保持收縮血壓在110-140毫米汞柱之間。我們不知道什么樣的降壓閾值可以為血腫擴大率的降低提供最大的效益。然而，我們有理由相信最具壓倒性的降壓可以提供最大效益，前提是它有良好的耐受性。這個假設(shè)得到了急性腦溢血試驗和其他兩項證明了將收縮壓保持在140毫米汞柱以下時可以極大降低血腫增長率的實驗結(jié)果的支持。另一項研究評估了76名腦出血高血壓連續(xù)患者并試圖將收縮壓降低到140、150、160毫米汞柱。觀察發(fā)現(xiàn)具有最低收縮壓值的患者腦血腫的增大率也最小。研究表明140毫米汞柱以下是血腫增長的最有效的收縮壓范圍。在急性腦出血降壓治療I中，我們評估了有關(guān)降壓效果（相對于初始血壓）：（1）血腫擴大，定義為與基線CT掃描相比24小時CT掃描測出的腦實質(zhì)出血的增長大于33%。（2）相對水腫擴張，定義為水腫或者血腫體積的增加比例大于40%（這里40%的截斷所有研究對象的平均值）（3）死亡或者殘疾，定義為46闌金單位（中度和重度的死亡和殘疾）。基線收縮壓是通過治療開始前記錄的平均最大和最小收縮壓值來計算。來自于每小時的最大和最小記錄的平均收縮壓，與基線值相比是用來確定收縮壓降低的一個基準(zhǔn)。治療開始后6小時的整體降壓幅度大于60毫米汞柱伴隨較差預(yù)后（包括血腫增大大于30%，相對腦積水增大大于40%，和90天闌金值在4-6）的可能性很?。ㄒ姳?）?？傊?，由于實驗樣本小以及急性腦出血的試點研究性質(zhì)，并不會產(chǎn)生任何統(tǒng)計學(xué)意義的期望。然而，收縮壓減少、體積測定以及臨床結(jié)果之間的關(guān)聯(lián)性大致與急性腦出血降壓治療II所預(yù)期和假設(shè)的一致。標(biāo)準(zhǔn)治療來自于專業(yè)組織的現(xiàn)有建議。2006年歐洲缺血性中風(fēng)卒中［3］建議如果收縮壓在180毫米汞柱以上，腦出血患者和慢性高血壓患者應(yīng)當(dāng)進行降壓治療。美國心臟學(xué)會中風(fēng)顧問在1999年建議當(dāng)收縮壓在180毫米汞柱以上或者舒張壓在150毫米汞柱以上時開始降壓治療。最近更新的2007年寫作組建議指出如果收縮壓在180毫米汞柱以上或者平均動脈壓在130毫米汞柱以上且沒有任何顱內(nèi)壓升高的跡象，那么建議進行中度降壓［4］。若有顱內(nèi)壓升高的跡象，應(yīng)該考慮通過持續(xù)或者間歇使用IV藥物將動脈灌注壓控制在60-80毫米汞柱之間來監(jiān)測顱內(nèi)壓和降低血壓。治療開始的3小時時間窗口原理在癥狀出現(xiàn)的3小時內(nèi)使用隨機IV尼卡地平。只要收縮壓在病人隨機分組前都保持在160毫米汞柱，那么在隨機分組前可以開始使用尼卡地平。（所有的病人必須在3小時內(nèi)隨機分組）治療時間窗基于以下兩個觀察：前3個小時代表了出現(xiàn)癥狀后最高血腫擴大率的時間間隔（提出了有益于降壓的機制）；在一項研究顯示，在隨后時間里經(jīng)歷血腫擴大的患者，他們的癥狀發(fā)作到最后到來的平均時間是1.3小時［10］。如果分子只限于出現(xiàn)癥狀后2.5小時內(nèi)接收得患者，那么因子七在急性腦出血中風(fēng)實驗中的有益作用有了顯著的改善［11］。在癥狀出現(xiàn)3小時后入院的患者在急性腦出血降壓實驗中出現(xiàn)了三個血腫擴大的癥狀，而且在治療開始之前就出現(xiàn)了惡化。FAST實驗是對821為癥狀出現(xiàn)4小時內(nèi)的患者進行的隨機、雙盲、安慰劑控制的實驗，安慰劑的劑量在20或者80口g/千克。接受80口g/千克rfVIIA的患者顯著的降低了血腫增大率但是在90天存活和功能結(jié)果方面卻沒有任何的改善。隸屬小組的研究［12］表明通過限制癥狀發(fā)作到治療的時間到2.5小時，使得與安慰劑相關(guān)的血腫大的降低率幾乎翻了一翻。因此，我們對于癥狀發(fā)生3小時內(nèi)開始治療的涵蓋進行了限制。接收癥狀發(fā)生3小時的患者可能會導(dǎo)致包含已經(jīng)腦血腫擴大的病人或者包含具有極小血腫增大風(fēng)險的患者。（接收癥狀發(fā)生3個小時后的患者可能會導(dǎo)致在隨機抽樣當(dāng)中將已經(jīng)有血腫擴大或者具有極小風(fēng)險的患者納入受試者中）在急性腦出血降壓治療中，如果能在癥狀出現(xiàn)的6小時內(nèi)觀察到，那么這些病人是合格的。然而，研究中58名接收入院的患者中有50位在癥狀出現(xiàn)3小時內(nèi)顯現(xiàn)出來的。這與其他研究是一致的［5］，如果把接收的時間窗口擴大到癥狀出現(xiàn)的6小時內(nèi)，則證明了接受的最小效益。（則研究效果最小）我們選擇隨機抽樣后24小時（癥狀出現(xiàn)后24-27小時）輸液來提供足夠的收縮壓以控制血腫增大的發(fā)生。雖然，癥狀出現(xiàn)后的前3小時是血腫增大的最高發(fā)生率時間段［10,13］，但是有12-37%的患者在癥狀發(fā)生后的3-24小時出現(xiàn)了血腫增大。提前解除降壓治療可能會導(dǎo)致收縮壓控制不良，且增加延遲出血。兩個研究證明第一個24小時后的血腫增大的情況是較為罕見的［13,14］。合格標(biāo)準(zhǔn)原理表2給出了包含和排除標(biāo)準(zhǔn)。以下是明確包含與不包含的理由：總格拉斯哥昏迷評分（口、眼和機動回應(yīng)的總分）在報名時是5分或者5分以上。腦出血是一種高死亡率的疾病。第一個48小時死亡率是最高的。大約20%的患者在癥狀出現(xiàn)24小時內(nèi)死亡［15］。這也就代表了提出干預(yù)的時間段。早期高死亡率將實質(zhì)性的降低我們對研究中治療干預(yù)的效果評估。選擇進入試驗的患者標(biāo)準(zhǔn)排除任何護理策略無效性高的患者。排除是建立在具有一致性急性死亡的兩個識別標(biāo)記基礎(chǔ)之上的：初始格拉斯哥昏迷評分和血腫體積。只有初始格拉斯哥昏迷評分在5分以上的才能包括在研究之內(nèi)。我們曾經(jīng)考慮基于前人基礎(chǔ)之上只包括格拉斯哥昏迷評分在8分以上的患者［16］。最近的研究表明具有極小恢復(fù)可能性的過高死亡率只出現(xiàn)在初始格拉斯哥昏迷評分低于5分的患者卻沒有出現(xiàn)在5-8評分的患者中［17,18］。在對153位腦出血患者的研究中，96%的格拉斯哥昏迷評分小于5的患者在不到一個月就死亡了［18］。不對稱的美國國立研究院卒中低評分患者的高比例可能會使整體患者研究對象有一個高速率的令人滿意的結(jié)果，（高比例患者的美國國立研究院卒中低評分可能使整體研究患者傾向于良好結(jié)果的幾率更高）這里忽略使強化降壓效果難以辨別的治療方法。也有可能，不對稱的格拉斯哥昏迷低評分患者的高比例可能會使整體患者研究對象有高比例的死亡和殘疾率，這里不考慮使強化降壓效果難以辨別的治療方法。我們回顧了主要的有關(guān)于腦出血患者的臨床研究，但卻無法找到任何接收模式的“天花板”或者“地板”效應(yīng)。這個研究還給出了標(biāo)準(zhǔn)降壓治療中不同比例的死亡和殘疾樣本。預(yù)期的初始血腫體積接近無效的患者比例來源于Broderick等［15］Nilsson等［19］的研究。對于神腦出血的患者，初始血腫體積在60cc以上的1個月死亡率是93%，而對于葉腦出血的患者來說卻只有71%［15］。此外，腦出血大量的患者能體現(xiàn)血壓的升高，因為反應(yīng)保護的目的是為了保持腦灌注尤其是對于腦細胞壓縮的患者［20］。（由于保護反應(yīng)的目的是為了維護腦灌注尤其是對于腦干壓縮的患者，所以腦出血量能夠表征血壓升高）這種形式高血壓的病理生理學(xué)與其他高血壓不同。因此，我們認為將血腫體積大于60cc的患者排除在外將限制潛在高血壓下的異質(zhì)病理生理學(xué)影響。FAST（腹部創(chuàng)傷超聲重點）研究的子組分析［12］表明如果患者年齡在70歲以下、極限血腫小于60毫升、基線靜脈出血小于5毫升以及到癥狀發(fā)作時間小于或者等于2.5小時則其將被選作研究對象，90天的預(yù)后差將降到0.28（95%可信區(qū)間0.08-1.06）。因此，我們包含了癥狀出現(xiàn)3小時內(nèi)可以開始治療的患者，而排除了血腫大于60毫升的患者。美國心臟學(xué)會［4］與歐洲缺血性腦卒中指南［21］并不建議在腦積水96小時內(nèi)進行幕上腦出血的常規(guī)切除。從手術(shù)的角度看，小腦血腫是一種特殊的情況，因為及時解壓會減少由腦細胞壓縮造成的死亡和殘疾。美國心臟協(xié)會［4］和歐洲卒中建議［21］對于具有相對較好的神經(jīng)狀況、血腫大于3毫米、臨床狀況在惡化的小腦出血患者以及那些腦細胞受壓或者由于腦室阻塞而導(dǎo)致腦積水的患者進行緊急手術(shù)。小腦出血通常由于顱內(nèi)壓快速增大的梗塞性腦積水而變得比較復(fù)雜［22］，其中顱內(nèi)壓可以腦室外排水成功率降低［23］。因此，對病人預(yù)期的高效率手術(shù)干預(yù)將導(dǎo)致過度的缺失率。腦橋出血是非常少見的，占了所有腦出血的1-5%［15,18］。在一項研究中，所有腦橋出血大于5毫升的患者在1個月內(nèi)死亡，這表明了一個最差的預(yù)后［15］。另一項研究報告表明了腦橋出血具有100%死亡率［18］。與無腦室內(nèi)出血的患者相比腦室內(nèi)出血患者的30天死亡率較高。腦室內(nèi)出血量化測量獨立預(yù)測了幕上腦出血病人的結(jié)果［24,25］。此研究中我們選擇了包括腦室內(nèi)出血的患者，是因為平均動脈壓升高的腦室內(nèi)出血患者可能會發(fā)生血腫增大，可以用rfVIIA治療來減少血腫的增大［26］。因此，腦室內(nèi)出血代表了一個引向減少血腫擴大改良治療的有效目標(biāo)。我們排除了血完全填充側(cè)腦室或者填充兩個腦室的一半以上的腦室內(nèi)出血患者，因為其出現(xiàn)率較低和過往記載的此特征的高死亡率［24,27］（見表8）。我們選擇避免使用容量分析來界定合格是由于腦室內(nèi)出血體積測量的技術(shù)困難［24］。我們已經(jīng)進行了分層來避免這些變量的不平衡［27］。評估是由4個先前發(fā)表的調(diào)查人員對腦室內(nèi)血液的出現(xiàn)和程度進行評估。CT掃描的研究綜述表明研究中包括的75位患者的心室擴張可以進行分類。我們打算提供人工操作中各級腦室內(nèi)出血的例子，以為各研究點提供足夠的數(shù)據(jù)。隨訪頻率原理出院后的隨訪頻率是基于保證提供合理護理的原則和提供足夠監(jiān)測來確定研究目標(biāo)。頻率部分上是源自復(fù)發(fā)中風(fēng)研究（PROGRESS）［28］的普利保護和有效預(yù)防二次中的實驗（（PRoFESS）［29］,這兩個實驗室是中風(fēng)病人口服降壓治療的兩個最大實驗。兩大實驗使用抗壓藥物治療開始后1-2周的隨訪和一個月和三個月的隨訪。因為，幾乎大多數(shù)急性腦出血降壓治療實驗II中接收得研究對象在治療開始的第一周都住醫(yī)院,研究隨訪安排為一個月（通過電話）和3個月（與患者面對面）。這個評估與預(yù)防、檢查、評估和治療高血壓的國家聯(lián)合委員會的第七報告相一致［30］，建議一旦開始抗壓治療就要進行隨訪和達到目標(biāo)值之前每月調(diào)整藥物。結(jié)果盲評原理減少選擇偏見的兩種策略：隱蔽和隨機分配［31］。隱蔽分配旨在防止選擇偏見，在任務(wù)分配前保證分配序列，不考慮干擾因素的話，這種方法總能成功［31］?；颊吆细竦拇_定和參與協(xié)議的獲取總是在隨機抽取和任務(wù)分配之前。在不同強度的手術(shù)或者血管內(nèi)治療實驗中，不能向患者或者調(diào)查者隱瞞治療的本質(zhì)，對分配治療的屈從可能會成為一個爭議問題［32］。在目前的提議中，尼卡地平輸液滴定是以收縮壓為目標(biāo)的，所以治療醫(yī)生必須十分了解治療。治療醫(yī)生的盲目會引起研究對象的安全問題，阻滯血動力變量、不良神經(jīng)活動和延遲校正措施之間的早期監(jiān)測關(guān)系。雙盲的缺乏可能會夸大治療效用的評估，因此在將偏見最小化時應(yīng)該改進策略［33］。我們要求參與中心指定一個對現(xiàn)有治療任務(wù)不了解且將來也不會參與患者隨機分配和治療的個人。這個人將治療開始后的90天對治療效果進行臨床盲評。主要結(jié)果原理死亡與殘疾是最主要的結(jié)果，定義為治療后3m的（3米）闌金單位為4-6.我們選擇闌金單位是因為其相對于其他指標(biāo)（如巴氏指數(shù)）的優(yōu)勢和評定者之間的可行度高，與腦出血患者之前實驗相一致［34］。進一步的可靠性可以應(yīng)用結(jié)構(gòu)式訪談的績效來提高，以獲得闌金等級數(shù)。運用結(jié)構(gòu)式訪談的訓(xùn)練方法之前已經(jīng)發(fā)表［35］。來自3個中風(fēng)中心的15位測量評估者間的闌金測量評估者間的協(xié)議很高，（一致性很高）也就是說1級闌金協(xié)議差異為0.56、二級為0.91［34］.使用結(jié)構(gòu)式訪談的訓(xùn)練績效來獲得闌金單位值進一步加大了可信度。培訓(xùn)包括調(diào)查者解釋、一個顯示評估者打分的范例視頻、兩個成績單范本和評委打分。在以前的研究中，中風(fēng)后至少6個月首先是用傳統(tǒng)的闌金定義來評估的。完成初步闌金評估之后，評估者運用結(jié)構(gòu)式訪談對患者進行再評估。對于闌金單位值，所有的評估者整體一致協(xié)議為43%（K=0.25,Kw=0.71）,而結(jié)構(gòu)訪談的整體協(xié)議為81%。運用二分法的結(jié)果來減少分類錯誤，提高監(jiān)測意義差異的敏感性［36］。次要結(jié)果的選擇原理歐洲生活質(zhì)量量表歐洲1987年設(shè)計的生活質(zhì)量量表［38］是一個簡單的、描述和評估健康相關(guān)的生活質(zhì)量的非特異疾病的標(biāo)準(zhǔn)化的模塊。其中一個成分是印刷的“溫度計”類型直觀類比刻度，用這種刻度顯示反饋今天健康狀況的好與壞。其他組成成分，EQ-5D,包括來自于五個不同領(lǐng)域的五個不同問題，允許反饋在1（最好結(jié)果）和3（最壞結(jié)果）之間。最初的版本包括六個維度：流動性，自我保健，主要活動，社會適應(yīng)能力，疼痛，心理狀態(tài)，每個維度包括三個層次。修正的EQ-5D版減少到了五個維度，將社會適應(yīng)能力和主要活動結(jié)合起來“日?；顒印薄Ｎ覀冞x用歐洲質(zhì)量量表是因為與短形式的36（SF-36）（簡明健康測量量表）相比，當(dāng)是使用患者代理時它有更高的可信度，我們期待更大比例代理反應(yīng)。在對中風(fēng)后超過3個月發(fā)函歐洲質(zhì)量量表和SF-36的2000名義上的患者的研究中，有近一半的人無法獨立完成任何一個問卷。然而，研究已經(jīng)發(fā)現(xiàn)了患者反饋與歐洲生活質(zhì)量測量方面的一致性。歐洲生活質(zhì)量測量和中風(fēng)后SF-36的問卷調(diào)查的可信度在英國醫(yī)院接收的總數(shù)為2253名中風(fēng)患者中進行了比較。患者被隨機抽取為歐洲健康測量量表或者簡明測量量表的跟進。在歐洲健康測量量表的五類維度方面，總體再現(xiàn)性狀況良好（卡帕范圍從0.63-0.80）。SF-36（簡明健康測量量表）再現(xiàn)性維度，在定性上與其他維度是相似的除了心理健康維度（組內(nèi)相關(guān)系數(shù)=0.28）。另一項研究報告指出了歐洲生活質(zhì)量測量的合理有效性，這里的歐洲生活質(zhì)量測量是對來自于出患中風(fēng)的前瞻性注冊患者的152位患者的測量。一般來說，從代理人獲得的大多數(shù)生活質(zhì)量維度信息被看做是充分合理的，在很多實驗和調(diào)查中的使用都是有偏差的。當(dāng)基線后的評估大于1米時患者與代理人之間的一致協(xié)議是最好的。（當(dāng)基線后的評估大于1米時，患者與代理人之間的一致性是最好的）由系列CT掃描確定的血腫擴大血腫擴大將被定義為腦實質(zhì)出血體積在24小時CT成像分析大于33%的腦實質(zhì)出血量。腦血腫擴大的截斷（切除）主要是基于Brott等人定義的截斷（切除），也就是改變腦血腫大小而這種腦血腫大小的改變又與顯著的神經(jīng)惡化相關(guān)聯(lián)。這一截斷的應(yīng)用一貫被用于急性腦出血抗壓治療實驗I中。用來測量血腫體積和檢測血腫增大的容積分析已經(jīng)被應(yīng)用于過去的研究中。Brott等基于兩個原因已經(jīng)將33%的保守比例前瞻性的選擇用于此項研究中。首先，球體33%d體積增長與10%的直徑增長相對應(yīng)；與醫(yī)生肉眼觀察腦出血研究對象的系列CT掃描有一個明顯的差異。第二，腦出血受試者系列CT掃描的測量顯示與基線CT掃描相比一些受試者的1小時CT掃描腦出血體積要少三分之一。這一“減少"是由于基線和1小時CT掃描切片成像在定位和角度上的差異，而并沒有實質(zhì)上減少出血量。這一觀察對小性出血尤為真實。因此，目前CT掃描代表的增長最有可能是真實的血腫增長而不是CT成像的可變性。成像分析的腦出血體積計算也與人工使用公式的體積很好的關(guān)聯(lián)起來（r=0.94）.10%的最小效果量原理以前的實驗已經(jīng)使用了10%或者以上的絕對差異在沒有數(shù)據(jù)支持的情況下作為效果量，低量級的差異將改善臨床實踐。10%的絕對差異轉(zhuǎn)化為降低17%的相對風(fēng)險，而5%的絕對差異轉(zhuǎn)化為標(biāo)準(zhǔn)降壓治療組中60%的預(yù)期端點率減低8%的相對風(fēng)險。之前，在新的治療與標(biāo)準(zhǔn)治療之間的5%絕對差異或者8%絕對差異的實驗并沒有改變腦出血的實踐模式。運用NXY-059評估的第二實驗階段闌金比例0-1是17和25%:分別是NXY-059治療的患者和安慰劑治療的患者，因此，絕對差異為~5%（絕對差異逾5%）。這個差異對于將NXY-059發(fā)展成為腦出血患者的一種治療方式并沒有鼓舞性。無獨有偶，國際腦出血手術(shù)實驗（STICH）中，基于預(yù)后的有利闌金結(jié)果的幾率在手術(shù)治療和保守治療間的比率分別為33%和28%，再次出現(xiàn)5%的絕對差異。繼腦出血實驗結(jié)果之后，美國心臟協(xié)會中風(fēng)顧問和歐洲卒中指南并不建議在腦積水96小時內(nèi)用標(biāo)準(zhǔn)開顱手術(shù)來進行幕上腦出血常規(guī)疏散（與國際腦出血手術(shù)實驗STICH包含標(biāo)準(zhǔn)一致）。評價與較高風(fēng)險相關(guān)的治療方法的臨床試驗例如rfVIIa已經(jīng)使用以一個15%或者以上的較少死亡或者殘疾的閾值來定義臨床療效。NINDS（國立神經(jīng)病及中風(fēng)研究所）的外傷性腦損傷（TBI）臨床實驗工作小組總結(jié)出，在諸多腦損傷臨床試驗中，格拉斯哥昏迷評分定義下優(yōu)勢結(jié)果患者的比例設(shè)置為10%的增長。雖然在幾個實驗中已經(jīng)觀察到了優(yōu)勢結(jié)果的趨向，但卻并未達到這個水平。然而，3-5%效果量將轉(zhuǎn)化為每年只減少1,000-5,000腦損傷死亡。同樣的，在2000-2001年腦出血的年死亡人數(shù)為15,625，5%的絕對減少將轉(zhuǎn)化為大約781的小幅減少。將這一標(biāo)準(zhǔn)降低，以大樣本容量為代價可能回收到更多“積極”的臨床實驗結(jié)果；然而，對于普通治療方法的認可會阻礙真正有效治療的發(fā)展。研究應(yīng)該向著超越標(biāo)準(zhǔn)治療發(fā)展。在以上實驗中，我們調(diào)查了臨床網(wǎng)站調(diào)查員收集的關(guān)于以何種比例降低死亡和殘疾可以對臨床實踐有所影響的輸入數(shù)據(jù)（±5.±7.5或者±10）。向49位此時確認的網(wǎng)站調(diào)查員提出了這個問題，23位回復(fù)者的回答如下：±5%（39%）；±7.5%（22%），±10%（39%）。選定的民意調(diào)查也顯示，為了確保對于臨床范式的最大限度影響要求在強化降壓與標(biāo)準(zhǔn)降壓之間有10%以上的絕對差異。只有不到半的回復(fù)者表示在絕對差異小于5%的情況下愿意改變實踐范式。最后，在標(biāo)準(zhǔn)治療組中應(yīng)該根據(jù)預(yù)期結(jié)果來考慮10%的效果量。已經(jīng)有幾個臨床試驗的安慰劑組評審了腦出血患者中闌金值在4-6之間的患者比例（見表9）基于這些數(shù)據(jù)，我們假設(shè)標(biāo)準(zhǔn)治療組的結(jié)果為60%。在這個范圍內(nèi)，10%的絕對差異值與臨臨床實踐的關(guān)聯(lián)性更大。另一個問題是，在提出的腦出血患者強化和標(biāo)準(zhǔn)降壓的比較中，10%或更大的絕對差在主要事件中可以被合理的預(yù)期。盡管在腦創(chuàng)傷評估試驗（FAST）中降低和減少了血腫增大率［45］,rfVIIa治療始終無力改善和提高臨床結(jié)果，有必要考慮（1）血腫擴大程度對于結(jié)果的影響。（2）理解模糊減少血腫擴大效益的變量。Davis等［48］確定血腫24小時增大1毫升則會增加90天臨床預(yù)差結(jié)果7%。在rfVIIa［49］的II階段研究中，與絕對預(yù)差結(jié)果增長為17%的rfVIIa治療組相比安慰劑組經(jīng)歷了大于5毫米的增長（1毫米的增長與3.2%的預(yù)后率增長有關(guān)）。以rFVIIIA研究為基礎(chǔ)來觀察我們的試驗中10%以上的預(yù)后差的絕對減少。在強化降壓與標(biāo)準(zhǔn)降壓之間可能需要大于3毫升的平均差.INTERACT（急性腦出血的集約降壓試驗）研究中，強化降壓組與標(biāo)準(zhǔn)降壓組的血腫增大差異為1.7毫升，這可能對臨床效果沒有顯著的影響。然而，如果INTERACT（急性腦出血的集約降壓試驗）［50］的數(shù)據(jù)分析僅限于癥狀出現(xiàn)4小時內(nèi)的接收的病人，那么兩組間的血腫擴大程度的差異為3.4毫升，這個值可能會帶給我們本實驗中尋求的臨床效果。腦創(chuàng)傷評估試驗（FAST）［12］數(shù)據(jù)的隸屬子集分析表明如果選定的患者年齡在70歲以下、基線血腫小于60毫升、基線腦室內(nèi)出血小于5毫升且到發(fā)作時間為B2.5小時，那么rfVIIa的90天預(yù)后差降到0.28（95%可信區(qū)間0.08-1.06）。我們選擇了患者群來識別最有可能受益于該治療的組。（我們選擇了最有可能得益于該治療的抽樣總體來確定合適的治療組）對來源于急性腦出血降壓治療I研究數(shù)據(jù)的評審，表明急性腦出血降壓治療II中尋求的血腫擴大的減少和隨后的死亡和殘疾率的降低是有可能的。這種效果在癥狀出現(xiàn)3小時內(nèi)病人的治療中增強。由于我們只有11位患者在3小時內(nèi)血壓降低超過60毫米汞柱，所以在從動力不足的試點研究中推理治療效果時要謹慎。大多數(shù)試點研究是小型（不足100位患者）的且任何結(jié)果差異必須是特別突出的以提供趨勢［51,52］。闌金二分原理下面應(yīng)該為5大段落（原文是三個段落，我按照三個段落整理）一個基于闌金單位的二進制結(jié)果避免了不清晰的臨床意義中的最小變動膨脹[53]。運用二進制端點提供簡潔明快的臨床解釋?？梢院苋菀椎膹脑试S將試點研究的結(jié)果轉(zhuǎn)換為達到附加的好的研究結(jié)果的患者數(shù)量中得到需要治療的病人數(shù)（這里的“好”是指超過二進制閾值）。一些報告顯示闌金單位的1-點轉(zhuǎn)換通常被認為是具有臨床意義的。運用二進制結(jié)果分析，參與者可以摒棄低估治療效益的結(jié)果信息，因為它會減少數(shù)據(jù)力度。由于二分法的弊端，在轉(zhuǎn)換分析中使用比例優(yōu)勢分析模型（POM）的方法近來才受到關(guān)注。轉(zhuǎn)換分析格外的有優(yōu)勢，當(dāng)治療比較均勻且對大范圍嚴重中風(fēng)的患者的效果溫和。（當(dāng)治療對大多中風(fēng)痛苦具有一致性的溫和效果時，轉(zhuǎn)換分析法就顯得格外的有優(yōu)勢）然而，與二分分析法不同，比例優(yōu)勢分析模型法要求達到假設(shè)比例。否則，比例優(yōu)勢分析模型（POM）方法得出的結(jié)果就沒有那么那么直觀明了。設(shè)計研究的最大困難在于在研究完成時是否能達到假設(shè)的比例值。我們通過對一些具有完全闌金分數(shù)的研究進行不同截斷來計算比例值，結(jié)果在表10中列了出來。用于同一研究中的以不同截斷為基礎(chǔ)的比例值變動顯示了不能達到假設(shè)比例的極大可能性。存在假設(shè)比例的數(shù)據(jù)測試，但是就像其他數(shù)據(jù)測試一樣，其實質(zhì)意義高度依賴于樣本量。因此，需要進行臨床判斷來決定是否持有比例假設(shè)，正如表10的比例值情況。保守的情況下，將謹慎的調(diào)整研究范圍來進行二進制分析，這種情況下，為了更好的解釋，主要研究應(yīng)該以二進制結(jié)果為基礎(chǔ)。作為一個支持性研究，當(dāng)持有假設(shè)比例時將進行比例優(yōu)勢分析模型（POM）。其他選擇，像非參數(shù)測試一般是沒有說服力的，且闌金值得序號一般不會是線性的。此外，我們可以認為，1和0評分之間的差異與2和3或者5和6評分之間的差異不同。最后，作為一個前瞻性的研究，大多數(shù)的臨床實驗的總計興趣數(shù)據(jù)是作為實驗治療的相對風(fēng)險/獲益而不是比例值或者產(chǎn)生總計數(shù)據(jù)的比例優(yōu)勢分析模型（POM）方法，這些總計數(shù)據(jù)可能與臨床解釋相關(guān)性不大。因此，主要是為了簡單和解釋性起見我們選擇將闌金評分二分?？紤]到我們將注意力放在了效益和風(fēng)險上，0-3與4-6代表了實體價值的增值效益，因為它把可以獨立生活的受試者與死亡的或者具有依賴性的受試者進行了比較?？紤]到腦出血的高死亡率和高發(fā)病率，這個比例的轉(zhuǎn)換將有重要的價值。在中風(fēng)實驗出版物中，我們發(fā)現(xiàn)這個端點的接受度現(xiàn)在正在提高［59］。此外，闌金值在4-6之間是一個不考慮中風(fēng)嚴重程度的較差預(yù)后，這個觀點不太可能被推翻。關(guān)于459名堪薩斯城中風(fēng)研究的前瞻性分析已經(jīng)提供了一個額外校驗分析［60］。3個月的生理功能和SF-36社會功能平均評分在闌金值為3的患者中顯著高于闌金值為4的患者。分層隨機分組與分層后調(diào)整分層防止了治療組之間已知因子的不平衡性，這些已知因子影響者預(yù)后和治療反應(yīng)。分層可能會防止類型1錯誤、改善小型實驗（＜400患者）的力度，但是這些都只是當(dāng)分層