繼發(fā)性甲旁亢治療的思考

SHPT治療的思考

--溉純?及勝普樂(lè)?的臨床有效性2內(nèi)容國(guó)內(nèi)SHPT治療挑戰(zhàn)及目標(biāo)PTH藥物治療的選擇-溉純?vs口服骨化三醇-勝普樂(lè)?總結(jié)精選課件2023/9/113繼發(fā)性甲狀旁腺功能亢進(jìn)（SHPT）的危害4達(dá)標(biāo)患者%中國(guó)ESRD患者SHPT治療達(dá)標(biāo)率低1.KimJ,etal.JASN.2003;14:269A.2.KongX,etal.BMCNephrol.2012Sep21;13:116.精選課件5孤立的單個(gè)指標(biāo)并不能反映全部情況

(EVOLVE)Kalantar-ZadehK,etal.KidneyIntSup–pl2010;117:S1021

需要綜合評(píng)估為取得最佳效果，

我們應(yīng)該專注哪些指標(biāo)？精選課件6SHPT治療目標(biāo)：PTH、Ca、P階段CKD5D期PTHKDIGO：維持在正常值上限2–9倍范圍KDOQI：150-300pg/ml中國(guó)指南：維持在正常值上限2–9倍CaKDIGO：維持正常范圍KDOQI：8.4-9.5mg/dL

(2.10-2.37mmol/L)中國(guó)指南：2.1-2.5mmol/LPKDIGO：盡量接近正常范圍KDOQI：3.5-5.5mg/dL

(1.13-1.78mmol/L)中國(guó)指南：1.13-1.78mmol/LKDIGO.KidInt.2009;76(Suppl113):S1-S130；K/DOQI.AmJKidneyDis.2003(suppl3):S1-S170慢性腎臟病-礦物質(zhì)和骨異常診治指導(dǎo).中華腎臟病雜志.2014(Z1):1-69

精選課件77RegidorDL,etal.JAmSocNephrol.2008Nov;19(11):2193-203.1.510.90.81st2nd3rd4th5th6th7th8th9th10thPTH和堿性磷酸酶的十分位數(shù)全因死亡相關(guān)風(fēng)險(xiǎn)堿性磷酸酶全段PTHAP正常范圍40-120IU/L目標(biāo)骨轉(zhuǎn)化率較低的骨轉(zhuǎn)化率SHPT治療目標(biāo)：堿性磷酸酶精選課件為取得最佳效果，

我們應(yīng)該綜合評(píng)估，兼顧治療甲狀旁腺激素磷鈣堿性磷酸酶/骨堿性磷酸酶骨組織形態(tài)學(xué)維生素D9內(nèi)容國(guó)內(nèi)SHPT治療挑戰(zhàn)及目標(biāo)PTH藥物治療的選擇-溉純?vs口服骨化三醇-勝普樂(lè)?總結(jié)精選課件10如何綜合評(píng)估國(guó)內(nèi)PTH治療藥物？口服骨化三醇溉純?（靜脈骨化三醇）選擇性維生素D受體激動(dòng)劑（勝普樂(lè)?）/即將上市擬鈣劑口服骨化三醇溉純勝普樂(lè)控制不佳控制不佳控制不佳PTH>300or600pg/dL甲旁切除術(shù)擬鈣劑精選課件11與口服制劑比較，

溉純?藥代動(dòng)力學(xué)更具優(yōu)勢(shì)與口服制劑比較,溉純?血藥濃度達(dá)峰時(shí)間早，峰值濃度提高達(dá)四倍以上，更有效作用于維生素D受體，抑制PTH分泌透析治療的低血鈣患者接受2μg溉純?或等量1,25-(OH)2D3口服制劑后血清1,25-(OH)2D3水平SlatopolskyE,etal.JClinInvest.

1984;74(6):2136-43;AndressDL,AmJkidneyDis.2001;38(suppl5)S41-44尿毒癥患者口服骨化三醇靜脈骨化三醇Cmax(2μg,pg/mL)～90～180-700tmax（小時(shí)）2-80.08半衰期（小時(shí)）13-3816-26溉純?的藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)5004003002001000153045602468241,25-(OH)2D3,pg/mL分鐘小時(shí)靜脈骨化三醇口服骨化三醇1,25-(OH)2D32μg精選課件12NationalKidneyFoundation.K/DOQIClinicalPracticeGuidelinesforBoneMetabolismandDiseaseinChronicKidneyDisease.AmJKidneyDis42:S1-S202,2003(suppl3)靜脈間斷給予骨化三醇比每日口服能夠更加有效地降低血清PTH的水平。(證據(jù))指南推薦：骨化三醇注射液療效優(yōu)于口服制劑薈萃分析對(duì)比了靜脈與口服骨化三醇治療對(duì)降低iPTH的療效，結(jié)果顯示，靜脈骨化三醇比口服制劑更能有效降低iPTH水平

-20口服靜脈Indridasonetal.Caravacaetal.Liouetal.FisherandHarris匯總效應(yīng)規(guī)模PageS96精選課件13與口服制劑相比，溉純?有效抑制甲狀旁腺增生TaniguchiM,etal.NephrolDialTransplant.2008;23(11)3662-9.SHPT早期階段，長(zhǎng)期口服骨化三醇治療患者甲狀旁腺總體積顯著增大，而靜脈骨化三醇治療患者則無(wú)顯著變化口服靜脈5000-500甲狀旁腺總體積改變值(mm3)P=0.015一項(xiàng)前瞻性隨機(jī)研究，60例伴iPTH水平在100~300pg/mL每周三次接受血透治療至少6個(gè)月患者隨機(jī)接受骨化三醇口服或靜脈治療，初始給藥方案分別為：口服組0.25μg，1次/天；靜脈組0.5μg，3次/周于血透結(jié)束時(shí)靜脈給予，療程12個(gè)月?？诜o脈1000500-0甲狀旁腺總體積(mm3)P=0.006治療前治療后治療前治療后個(gè)體數(shù)據(jù)口服骨化三醇靜脈骨化三醇精選課件14溉純?對(duì)于腎性骨病的作用長(zhǎng)期靜脈注射骨化三醇治療(每周三次)可降低骨形成率、成骨細(xì)胞的類骨質(zhì)比例以及纖維化程度AndressDL,etal.NEJM,1989.321:274-9骨形成率(μm2/mm2/天)成骨細(xì)胞性類骨質(zhì)表面積百分比(占總表面積的比例%)纖維化程度(占組織面積的比例%)**“對(duì)于口服骨化三醇難以見效的纖維性骨炎患者或有甲狀旁腺切除指征的患者應(yīng)該首選考慮骨化三醇靜脈治療?！背晒羌?xì)胞類骨質(zhì)表面積：立方形的成骨細(xì)胞占總表面積的百分比骨內(nèi)膜纖維化程度：纖維化組織面積占組織面積的百分比骨礦化沉積率：2次四環(huán)素標(biāo)記間的距離與2次四環(huán)素服藥間隔時(shí)間之比骨形成率：骨礦化沉積率與四環(huán)素標(biāo)記的骨表面積的乘積*治療前后數(shù)值差異p<0.01?10例患者的兩次活檢前都進(jìn)行了四環(huán)素標(biāo)記本研究為單治療組觀察研究，共有11例慢性腎功能衰竭合并難治型纖維性骨炎的血透患者接受靜脈骨化三醇注射治療11.5±1.4月，初始劑量均為1μg每周3次，此后視iPTH水平或血鈣濃度調(diào)整劑量。*精選課件15內(nèi)容國(guó)內(nèi)SHPT治療挑戰(zhàn)及目標(biāo)PTH藥物治療的選擇-溉純?vs口服骨化三醇-勝普樂(lè)?總結(jié)精選課件16維生素D

H

NF3CCH3●HCl骨化三醇1a,25-二羥維生素D3

OHHOOHOHHOOHHOOHHOOH選擇性VDR激動(dòng)劑

擬鈣劑

模擬內(nèi)源性VDR激素

溉純?(Calcijex,靜脈IV)羅蓋全?

(Rocaltrol,口服Oral)仿制藥(靜脈及口服,IV&Oral)治療慢性腎病引起的SHPT,骨質(zhì)疏松以及低鈣血癥激素原(經(jīng)由肝臟催化激活）阿法骨化三醇/多西骨化醇1a-羥基維生素D3/D2

對(duì)分子的支鏈進(jìn)行修飾

阿法迪三?OneAlpha?Hectorol?治療慢性腎病引起的SHPT,骨質(zhì)疏松以及低鈣血癥帕立骨化醇19-去甲-1a,25-二羥維生素D2

對(duì)分子的支鏈和A環(huán)進(jìn)行修飾

勝普樂(lè)?

(Zemplar)治療慢性腎病引起的SHPT

(5期CKD)西那卡塞鈣敏感受體激動(dòng)劑

Sensipar?Mimpara?治療慢性腎病引起的SHPT

(僅5期CKD)溉純中國(guó)

說(shuō)明書；勝普樂(lè)中國(guó)說(shuō)明書AbbVieCorporation

Hectorol[說(shuō)明書].Cambridge,MA::GenzymeCorp.;2008.Sensipar[說(shuō)明書].ThousandOaks,CA:Amgen,Inc;2010.新一代SHPT治療藥物精選課件17VDRAs作用的雙重機(jī)制活性維生素D作用于：

VDR

（維生素D受體）

CaSR

（鈣敏感受體）

降低PTH生成，調(diào)節(jié)鈣、磷和骨骼健康/clinicalpracticedoi:10.1038/ncpneph0977*JYao,etal.JASN.16:1300–1309,2005.*甲狀旁腺細(xì)胞活化的維生素D與VDR結(jié)合抑制PTH合成控制甲狀旁腺增生抑制PTH分泌上調(diào)CaSR帕立骨化醇不僅能選擇性增加VDR在甲狀旁腺中的表達(dá)，卻不增加VDR在腸道中的表達(dá)，而且還能增加甲狀旁腺中CaSR的表達(dá)精選課件18相比安慰劑，勝普樂(lè)?治療顯著降低患者的iPTH水平9,MartinKJ,etal.JAmSocNephrol.1998;9(8):1427-32本研究為3項(xiàng)研究設(shè)計(jì)完全一致的多中心、安慰劑對(duì)照、隨機(jī)雙盲研究的合并分析，共納入78例接受維持性或間斷性血液透析的終末期腎病患者，隨機(jī)分組接受為期12周的帕立骨化醇（n=40）或安慰劑治療組（n=38），研究時(shí)間為12周。200-20-40-60-8046810212時(shí)間（周）iPTH相比基線的改變百分比%iPTH降低約60%精選課件19勝普樂(lè)?治療患者iPTH水平下降更快，

更早達(dá)到治療目標(biāo)11,SpragueSM,etal.KidneyInt.2003;63(4):1483-90帕立骨化醇注射液（n=130）骨化三醇（n=133）iPTH

(pg/mL)時(shí)間(周)10008006004002000032168412202428本研究為一項(xiàng)隨機(jī)雙盲的國(guó)際多中心研究，共入組263例接受長(zhǎng)期血液透析的終末期腎病患者，隨機(jī)分入帕立骨化醇或骨化三醇治療組，治療時(shí)間12~32周。15周降低50%23周降低50%18周達(dá)到iPTH100–300pg/mL治療目標(biāo)P=0.025未達(dá)到iPTH100–300pg/mL治療目標(biāo)精選課件2012,LlachF,etal.AmJKidneyDis.

2001;38(5

Suppl

5):S45-50勝普樂(lè)?對(duì)骨化三醇治療無(wú)效患者也有良好療效本研究為一項(xiàng)前瞻性開放標(biāo)簽研究，共入組37例對(duì)骨化三醇治療應(yīng)答不佳的終末期腎病患者。精選課件21將骨化三醇患者轉(zhuǎn)換為勝普樂(lè)?治療后iPTH水平與用藥劑量均顯著降低基線iPTH水平>800pg/mL帕立骨化醇可有效降低骨化三醇難治患者的PTH水平前瞻性開放標(biāo)簽研究，入組血透患者經(jīng)≥6個(gè)月骨化三醇治療仍為中重度SHPT?；颊邚墓腔嫁D(zhuǎn)換為帕立骨化醇治療(按1:3或1:4劑量比例轉(zhuǎn)換)并隨訪16個(gè)月

帕立骨化醇在降低PTH方面具有明確療效，經(jīng)16個(gè)月治療后鈣磷水平未顯著改變?cè)趇PTH>800or介于600–800pg/mL之間的患者中，每次透析時(shí)的平均劑量呈逐漸降低趨勢(shì)在兩個(gè)iPTH水平組中，第16個(gè)月時(shí)的帕立骨化醇單次透析劑量?jī)H為基線開始時(shí)的20%基線iPTH水平600–800pg/mL12,LlachF,etal.AmJKidneyDis.

2001;38(5

Suppl

5):S45-50精選課件22-14%P=0.02213,LundRJ,etal.AmJNephrol.

2010;31(2):165-70腸道鈣吸收百分比%本研究為一項(xiàng)單中心、雙盲、雙模擬、隨機(jī)化、陽(yáng)性對(duì)照、交叉研究，旨在評(píng)估按1:3劑量比例將骨化三醇轉(zhuǎn)換為帕立骨化醇后對(duì)患者腸道鈣吸收的影響。研究共入組的22例維持性血液透析患者，隨機(jī)分入AB序貫組（第1階段6μg帕立骨化醇+安慰劑，第2階段2μg骨化三醇+安慰劑，每階段為期14天，期間間以8天洗脫期）或BA序貫組（第1階段2μg骨化三醇+安慰劑，第2階段6μg帕立骨化醇+安慰劑）接受治療。在具有等效iPTH抑制作用的劑量下…帕立骨化醇治療患者的腸道鈣吸收比骨化三醇治療患者少14%勝普樂(lè)?對(duì)腸道鈣吸收的影響少于骨化三醇精選課件2314,MittmanN,etal,KidneyInt.2010;78(Suppl117):S33-6骨化三醇帕立骨化醇勝普樂(lè)?比骨化三醇引起的不良事件更少本研究為一項(xiàng)單中心交叉研究，先接受骨化三醇治療至少一年，然后轉(zhuǎn)入帕立骨化醇治療（共2年），劑量按照1:3，進(jìn)行療效和安全性比較。鈣磷乘積>70鈣磷乘積>55高磷血癥(磷濃度>5.5mg/mL)總事件數(shù)高鈣血癥(鈣濃度>10.5mg/mL)050100150200250553921116422518611169P=0.046P=0.002P=0.03P=0.0005N=59精選課件242461/10939/102帕立骨化醇

西那卡塞+VDRAiPTH均值（pg/mL）600400100周5003002000501015202530p=0.016達(dá)到iPTH150-300pg/mL的患者（%）30/5216/49IMPACT研究:

勝普樂(lè)?治療iPTH達(dá)標(biāo)率更高更多帕立骨化醇治療患者達(dá)到KDOQI目標(biāo)范圍，持續(xù)穩(wěn)定控制PTH靜脈亞組靜脈亞組KettelerMetal.NephrolDialTransplant2012,27(8),3270-3278精選課件25IMPACT研究:

勝普樂(lè)?有效劑量逐漸降低帕立骨化醇中位劑量(μg):6.47.34.1西那卡塞中位劑量(mg):38.851.555.7時(shí)間(周)0102030405060iPTH達(dá)到KDOQI范圍患者(%)平均劑量(μgormg)081628隨著治療進(jìn)行：帕立骨化醇平均劑量逐漸降低而西那卡塞的平均劑量逐漸增加靜脈亞組帕立骨化醇:KDOQI范圍(%)中位劑量(μg)西那卡塞+VDRA:KDOQI范圍(%)中位劑量(mg)KettelerMetal.NephrolDialTransplant2012,27(8),3270-3278CozzolinoMetal.NephrolDialTransplant2014,29(4),899-905精選課件26IMPACT研究:

勝普樂(lè)?有效降低骨轉(zhuǎn)運(yùn)生化指標(biāo)AP:堿性磷酸酶BSAP:骨特異堿性磷酸酶*

p<0.05靜脈亞組n=53–19.1±6.6*-20-100102030n=51n=50n=50n=5030.5±6.5–9.3±3.6*21.2±3.6APBSAPAP和BSAP自基線至末次檢測(cè)值變化(均值IU±SD)帕立骨化醇西那卡塞+VDRAKettelerMetal.NephrolDialTransplant2012,27(8),3270-3278CozzolinoMetal.NephrolDialTransplant2014,29(4),899-905帕立骨化醇組AP和BSAP顯著下降而西那卡塞+VDRA組則升高精選課件27IMPACT研究:

勝普樂(lè)?對(duì)鈣磷影響更小血Ca均值<8.4mg/dL或>10.5mg/dL（第21-28周）靜脈亞組靜脈亞組Ca或Pi均值(mg/dl)帕立骨化醇西那卡塞+VDRA時(shí)間（周）鈣(Ca)iPTH磷(Pi)1020304050607000/5223/494/520/49p<0.001p=0.11846.9%7.7%患者比例低鈣血癥高鈣血癥帕立骨化醇西那卡塞+VDRAKettelerMetal.NephrolDialTransplant2012,27(8),3270-3278CozzolinoMetal.NephrolDialTransplant29(4),899-905(2014)精選課件28TengM,etal.NEnglJMed.

2003;349(5):446-56生存率%時(shí)間(月)勝普樂(lè)?治療給患者帶來(lái)更多生存獲益1008060400 5