阿片類在我國的應用及成癮機制

阿片類在我國的應用及成癮機制

阿片中毒是由身體反復接觸到某些藥物引起的慢性復發(fā)性腦病。其主要特點是強迫藥物使用、持續(xù)欲望狀態(tài)和藥物欲望控制能力的降低。成癮一旦形成,可持續(xù)終生,戒毒后的高復吸率提示成癮是腦功能長期性改變的結果。一、不同途徑阿片成癮的機制嗎啡類物質可與三種阿片受體亞型(μ、δ、κ)結合并發(fā)揮藥理作用。研究發(fā)現,μ阿片受體(MOR)激動劑嗎啡、海洛因等及δ阿片受體激動劑(DOR)5-腦啡肽等可使動物產生條件性位置偏愛(conditionedplacepreference,CPP)行為,且均可誘發(fā)自身給藥行為,而阻斷兩種阿片受體可減弱這種行為,這些研究說明MOR/DOR共同介導了阿片獎賞效應。但目前認為阿片成癮主要與μ受體有關。去除μ受體基因的小鼠對嗎啡不產生耐受和依賴。其具體機制還不清楚,有研究發(fā)現長期激動μ受體和δ受體會引起細胞內發(fā)動蛋白(dynamin)水平的不同變化,長期激動μ受體會引起發(fā)動蛋白的過表達,并從細胞內向質膜移位。這可能是μ受體和δ受體在阿片成癮中作用機制不同的原因之一。κ阿片受體(KOR)的作用與MOR和DOR相反,KOR激動劑如U-50488可使大、小鼠產生明顯的條件位置厭惡(conditionedplaceaversion,CPA)行為,而低于位置厭惡效應劑量的KOR激動劑能減弱嗎啡誘導的CPP。伏隔核(NAc)內給予KOR激動劑可抑制DA釋放,在中腦腹側被蓋區(qū)(VTA)內給藥則無效,推測此抑制作用是由VTA發(fā)出的DA能末梢的突觸前KOR介導的。在正常生理狀態(tài)下內源性阿片肽與阿片受體相互作用,調節(jié)并保持著機體各系統(tǒng)間的功能平衡。但外源性阿片類物質能作用于體內阿片受體系統(tǒng),使用藥者產生明顯的欣快感,進而引發(fā)強烈的藥物渴求,此作用被稱為阿片類物質的正性強化效應或獎賞效應。二、神經傳統(tǒng)1.da受體激動劑阿片成癮的形成與其強大的獎賞效應密切相關。阿片獎賞系統(tǒng)涉及中腦腹側被蓋區(qū)(VTA)、NAc、弓狀核、杏仁核、藍斑、導水管周圍灰質、額前皮質(prefrontalcortex,PFC)等腦區(qū)及核團。許多研究表明,中腦邊緣DA系統(tǒng)是啟動阿片正性強化效應的重要腦區(qū)。電生理學研究證實,嗎啡全身用藥可使VTA內DA能神經元放電增加,且能增加NAc內DA釋放與代謝。用CPP模型發(fā)現,VTA內注射嗎啡能產生獎賞效應,此作用可被全身或VTA內注射納洛酮所阻斷。嗎啡誘導的CPP能被DA拮抗劑或神經化學損毀NAc所阻斷。其機制可能為:生理狀態(tài)下,VTA的DA能神經元受到γ-氨基丁酸(GABA)能神經元的緊張性抑制,嗎啡等阿片類藥物通過激動GABA能中間神經元上的μ受體抑制該神經元活動,從而解除GABA能神經元對DA能神經元的緊張性抑制,由此激活VTA的DA能神經元,增加其投射靶區(qū)NAc內DA的釋放,作用于多巴胺D1受體完成阿片的獎賞效應。DA受體屬于G蛋白偶聯受體,包括D1和D2為代表的兩類受體,D1型受體包括D1、D5受體;D2型受體包括D2、D3、D4受體。D1和D2在藥物成癮中發(fā)揮不同功能。在初始用藥時,是DA和D1結合,主要激活G蛋白介導的離子通道,使產生欣快感,介導獎賞效應;DA還可以和D1結合,通過Gs蛋白與AC正偶聯,使AC活性增加,胞內cAMP水平增加,進而磷酸化轉錄因子,如cAMP反應元件結合蛋白(CREB),反饋調節(jié)D1,降低其活性;成癮后,DA結合D2,通過Gi/o蛋白使AC活性抑制,通過另外的途徑強化D2受體活性,以及介導其它的離子通道,從而強化覓藥。因此,D2受體與藥物引起的渴求和覓藥行為更為密切。近來有報道D1受體激動劑SKF82958可以阻滯嗎啡依賴大鼠納絡酮誘導的位置厭惡,并能減輕戒斷癥狀。其機制可能與嗎啡依賴時,激動D1受體可以促進伏隔核內AMPA受體GluR1亞單位的磷酸化有關。近年來D3受體在藥物依賴中的作用受到關注。D3受體激動劑如7-OH-DAPT可以抑制嗎啡引起的運動增強效應。D3受體基因敲除小鼠的基礎活動性增加,對海洛因、可卡因敏感性增強,也證明了D3受體參與阿片成癮。2.fig的腦區(qū)愛“水”hsVTA的DA能神經元除接受抑制性GABA能神經調節(jié)外,還接受來自PFC、橋腦腳區(qū)、丘腦底核的興奮性谷氨酸(GLU)能輸入調節(jié)。研究表明,GLU可以強化中樞興奮劑等藥物的獎賞效應,促進藥物濫用。阻斷內源性GLU的分泌可以抑制嗎啡誘導的腹側被蓋區(qū)DA的釋放。Tzschentke等給SD大鼠注射嗎啡建立了穩(wěn)定的CPP,若同時合并使用利魯(riluzole),抑制突觸前谷氨酸釋放,則抑制了嗎啡CPP的形成。非特異性地阻斷谷氨酸能傳遞可抑制嗎啡CPP的形成,說明谷氨酸參與了嗎啡的精神依賴。有研究證明,長期使用嗎啡可以引起NMDA谷氨酸受體亞單位如NR1、NR2A和NR2B的基因表達和蛋白質水平發(fā)生變化,且這種變化具有腦區(qū)特異性。目前國內外已經利用分子生物學技術,證實了NMDA谷氨酸受體NR2A、NR2B亞單位參與阿片類物質濫用引起的耐受、依賴、戒斷綜合癥。NR2A的反義核苷酸抑制了嗎啡成癮后的戒斷癥狀。NR2B單克隆抗體證實NR2B亞單位參與了嗎啡條件位置偏愛的表達。另外,NMDA受體的NR2B亞單位在嗎啡誘導獎賞中的作用與自然獎賞相比更為重要,NR2B拮抗劑可能會對嗎啡濫用起到一定的治療作用。γ-氨基丁酸(GABA)是中樞內典型的抑制性神經遞質,GABA能神經元釋放后可通過突觸后抑制減少下一級神經元的興奮。GLU/GABA代表腦內興奮性和抑制性神經系統(tǒng)的平衡狀態(tài)。大鼠嗎啡成癮時腦中GLU和GABA含量變化具有腦區(qū)特異性,這些變化集中于額葉皮層、下丘腦、伏隔核和丘腦等與獎賞作用關系密切的腦區(qū)。變化趨向都表現為GLU和GABA含量的下降,但其程度不同。伏隔核中的GABA含量顯著下降,GLU/GABA值顯著升高,表明嗎啡精神依賴時伏隔核處于去抑制狀態(tài)。3.皮質去甲腎上腺素的作用在阿片類藥物對中樞神經系統(tǒng)的影響中,去甲腎上腺素發(fā)揮了重要的作用。在嗎啡誘導的CPP試驗中,α2腎上腺素受體阻滯劑育亨賓增強了,而α1受體拮抗劑哌唑嗪和α2受體激動劑可樂定逆轉了嗎啡誘導的CPP。缺少α1b腎上腺素受體的小鼠對嗎啡的獎賞效應沒有應答。這些事實證明皮質去甲腎上腺素在阿片類藥物的獎賞效應中可能發(fā)揮了重要作用。Ventura等使用腦內微透析法測得嗎啡可以增強中部額前皮質內NE和DA的釋放,以及伏隔核內DA的釋放,選擇性的耗竭中部額前皮質的去甲腎上腺素能輸入,能夠抑制嗎啡誘導的伏隔核內DA的釋放。同時還發(fā)現選擇性的耗竭中額前皮質的去甲腎上腺素能輸入,能夠抑制嗎啡誘導的CPP和CPP熄滅試驗后覓藥行為的復發(fā)。由此可見額前皮質NE傳遞的完整性是嗎啡誘導的獎賞效應、復吸以及伏隔核中多巴胺釋放的一個必要條件。4.增強ach能神經動物實驗表明,嗎啡急性用藥時不同腦區(qū)Ach釋放量均減少,細胞外Ach含量明顯降低。然而納絡酮誘發(fā)戒斷反應時細胞外Ach明顯增加,提示阿片急性用藥抑制神經細胞釋放Ach,導致Ach積聚在突觸前神經元內,導致突觸后膽堿能受體超敏。停藥或者使用阿片類阻斷劑后,抑制Ach釋放的作用取消,大量的Ach釋放至突觸間隙,參與戒斷反應。而反復的嗎啡用藥可以長期增強NAc內多巴胺能和Ach能的神經傳遞。提示Ach可能通過影響GABA能神經突觸參與調節(jié)嗎啡引起的多巴胺釋放過程。投射到VTA和黑質致密部的膽堿能神經主要起源于兩個中腦腦橋核團,橋腳被蓋核和被蓋外側核。VTA區(qū)域多巴胺神經元上含有膽堿能受體(包括煙堿和毒蕈堿M5受體),VTA和黑質密部局部注射非選擇性毒蕈堿受體拮抗劑東莨菪堿均能抑制嗎啡引起的伏隔核和紋狀體內多巴胺的釋放。此外,M5受體是已知存在于VTA多巴胺神經元上唯一的毒蕈堿乙酰膽堿受體,對多巴胺神經元調控釋放多巴胺起重要的作用。M5受體基因敲除小鼠不能建立嗎啡條件性位置偏愛,提示M5受體參與了嗎啡成癮過程。三、阿片用藥后及其納絡酮戒斷后大鼠個體的基因表達變化已知多種轉錄因子參與了嗎啡耐受、敏化過程,目前認為有兩種轉錄因子與成癮關系最為密切。分別是cAMP反應元件結合蛋白(Cyclic-AMPresponse-element-bindingprotein,CREB)和ΔFosB。CREB的活化意味著cAMP途徑的上調,然而這個過程似乎是相對短時程的,藥物戒斷后幾天或一周就可恢復正常。有學者認為,CREB的調節(jié)及隨后的基因表達的變化可能是阿片類藥物引起的細胞內長期適應性變化的基礎。但也有研究發(fā)現,在嗎啡誘導的戒斷反應中,CREB缺陷小鼠戒斷癥狀明顯減輕,藍斑神經元興奮性降低,而在嗎啡和可卡因誘導的CPP中,與正常對照組相比沒有差異。作者認為CREB的活化加重了成癮藥物誘導的戒斷反應,而可能不參與其獎賞效應。ΔFosB是Fos轉錄因子家族的一個成員,其與Jun家族的另一成員構成二聚體,形成激動蛋白(Activatorprotein-1,AP-1)轉錄因子復合體。此復合體可以改變某些基因的表達。例如,編碼AMPA谷氨酸受體亞單位GluR2、強啡肽和周期蛋白依賴激酶-5(Cdk5)的基因等。ΔFosB的表達是已知使用成癮藥物后大腦的最長時程的分子變化。但ΔFosB以恒定速度水解,在藥物戒斷后1至2個月恢復正常。這意味著ΔFoB單獨作用不可能中介大腦發(fā)生的長期的功能改變以及與成癮相關的行為變化。阿片用藥引起基因表達的改變必然會引起神經元及突觸的形態(tài)、結構及其功能的改變,并對突觸興奮傳遞產生重要影響。Ammon等使用DNA微陣列技術分析了嗎啡慢性用藥后及其納絡酮戒斷后大鼠額皮質中約8000個基因的表達變化,發(fā)現嗎啡遞增劑量用藥10天后額皮質中有14種基因的表達是原來的2倍及以上,這些基因主要用來編碼熱休克蛋白(Gsp70、27、40、105等),此外還編碼肌球堿性蛋白輕鏈,活性和神經遞質誘導立早蛋白3(Ania-3),細胞骨架關聯活性調節(jié)蛋白Arc,核孔蛋白P23和生理節(jié)律蛋白rper2等。納絡酮戒斷反應時,熱休克蛋白家族基因表達被逆轉,上調表達的基因大部分用來編碼轉錄因子,如krox20、CREM、NGFI-B、IKB等。只有小部分基因在納絡酮戒斷之后持續(xù)性高表達,其中包括arc\,ania-3、rper2,因此作者認為阿片依賴中神經系統(tǒng)的長期適應性改變并不主要依賴于編碼神經遞質、受體、離子通道蛋白的基因上調,而在于突觸連接結構和方式的改變。四、反復用藥對小鼠海馬突變的影響濫用藥物引起的神經系統(tǒng)的適應性變化與突觸可塑性密切相關,神經元突觸可塑變化的機制還不完全清楚,但是大量研究證明濫用藥物可以引起腦蛋白質表達的改變,例如嗎啡可以改變NAc中許多功能蛋白的基因表達,包括細胞骨架蛋白、神經傳遞相關蛋白、與能量代謝蛋白降解相關的酶等。而這種改變在突觸的可塑性變化中起關鍵作用。最近Moron等使用同位素標記親和標簽和串聯質譜分析技術觀察反復用藥后小鼠海馬突觸后致密區(qū)(PSD)蛋白的水平差異。發(fā)現嗎啡用藥導致網格蛋白的水平大幅度增加,同時發(fā)現在PSD處AP-2和發(fā)動蛋白的水平也升高,因為網格蛋白、AP-2和發(fā)動蛋白參與調節(jié)細胞表面受體包括AMPA谷氨酸受體的運輸,所以作者推測嗎啡用藥可以通過改變胞吞相關蛋白質的表達調節(jié)谷氨酸能神經突觸的可塑性。另外有研究指出阿片受體也參與了此過程。通過激活興奮性突觸處的阿片受體,嗎啡可以促使預成的樹突棘內陷,并減少突觸AMPA受體的數量。這種現象可以被μ受體阻滯劑CTOP所阻斷。相反阿片拮抗劑納絡酮