急性髓系白血病的發(fā)病機(jī)制及造血干細(xì)胞移植的研究進(jìn)展

急性髓系白血病的發(fā)病機(jī)制及造血干細(xì)胞移植的研究進(jìn)展

急性髓內(nèi)血液（pml）是一種常見的血液系統(tǒng)疾病。中國(guó)的年發(fā)病率為1.62/10萬，占成人急性血液的60%70%，近年來有所增加。AML是獲得性髓系祖細(xì)胞變異引起的高度異質(zhì)性的克隆性疾病,分子水平的表現(xiàn)存在高度異質(zhì)性,目前已進(jìn)入分層治療的時(shí)代。結(jié)合微小殘留病(minimalresidualdisease,MRD)檢測(cè)和新型靶向藥物的應(yīng)用,掌握造血干細(xì)胞移植(hematopoieticstemcelltransplantation,HSCT)的適應(yīng)證,可明顯提高治療效果。1篩選中危險(xiǎn)度分層AML預(yù)后相關(guān)因素包括年齡、器官功能、體能狀態(tài)、既往病史、白細(xì)胞計(jì)數(shù)、對(duì)化療的反應(yīng)、是否繼發(fā)于骨髓增生異常綜合征(myelodysplasticsynd-rome,MDS)或治療相關(guān)的AML、細(xì)胞遺傳學(xué)、分子異常等。細(xì)胞形態(tài)學(xué)分析是診斷AML的基礎(chǔ)。近年來,隨著免疫學(xué)、細(xì)胞遺傳學(xué)以及分子生物學(xué)的廣泛應(yīng)用,AML的診斷更為精確,而且可以進(jìn)行危險(xiǎn)度分層,有利于治療方案的優(yōu)化選擇,從而提高療效。美國(guó)國(guó)立綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)(NCCN)2011版指南根據(jù)AML細(xì)胞遺傳學(xué)及分子生物學(xué)表現(xiàn)將該病分為低危、中危和高危3個(gè)亞群:低危組為t(8;21)/inv16/t(16;16)染色體異常及NPM1或孤立CEBPA突變伴正常染色體核型;中危組為正常染色體核型/+8/t(9;11)/其他未定義核型及c-kit突變伴t(8;21/inv(16)/t(16;16)染色體異常;高危組為復(fù)雜染色體異常/-5/5q-/-7/7q-/11q23-/Inv(3)/t(3;3)/t(6;9)/t(9;22)及FLT3-ITD伴正常染色體核型。3組亞群患者經(jīng)化療10年總生存率(overallsurvival,OS)分別為69%、37%和11%。2誘導(dǎo)緩解后分層治療AML的治療是以最大程度耐受性的誘導(dǎo)和緩解后治療為基礎(chǔ)。要重視誘導(dǎo)緩解后分層治療,目前提倡緩解后盡早采用更強(qiáng)烈而短期的化療。鞏固治療的療程尚無定論,掌握HSCT的適應(yīng)證,必要時(shí)可嘗試靶向藥物治療。2.1誘導(dǎo)緩解治療2.1.1藥物誘導(dǎo)治療AML的標(biāo)準(zhǔn)化療方案對(duì)于<55歲患者已經(jīng)取得很好的臨床療效,5年總生存率已達(dá)40%。目前AML的誘導(dǎo)緩解治療仍是以蒽環(huán)類抗生素聯(lián)合阿糖胞苷(Ara-C)組成的(3+7)方案為主。其中柔紅霉素(daunorubicin,DNR)最經(jīng)典,其他藥物還有去甲氧柔紅霉素(idarubicin,IDA)、米托蒽醌(mitoxantrone,MIT)、吡柔比星(pirarubicin,THP)等。DNR嚴(yán)重的遠(yuǎn)期不良反應(yīng)主要是心臟毒性;相對(duì)于DNR而言,IDA心臟毒性較小。在成人AML誘導(dǎo)化療中,IDA緩解率更高。MIT具有較強(qiáng)的抗白血病活性,心臟毒性較小,與阿糖胞苷具有協(xié)同作用,與其他蒽環(huán)類藥物無交叉耐藥性。MRC-12(medicalresearchcouncil12)方案比較了MIT與DNR聯(lián)合阿糖胞苷誘導(dǎo)緩解的療效,兩者完全緩解(CR)率相近(90%vs92%),但MIT有利于減少?gòu)?fù)發(fā),提高無瘤生存,表明MIT是一種安全的蒽環(huán)類替代藥物。THP為多柔比星的氨基糖4′位羥基的氫原子被吡喃基取代后而形成的新一代蒽環(huán)類藥物,具有較強(qiáng)的抗腫瘤活性,并且與其他蒽環(huán)類化療藥物之間無交叉耐藥性。THP與標(biāo)準(zhǔn)劑量阿糖胞苷聯(lián)合的方案誘導(dǎo)治療AML的療效與標(biāo)準(zhǔn)方案相似,并且不良反應(yīng)較輕。NCCN2011版指南制定的<60歲人群AML治療方案為:(1)對(duì)于既往無血液系統(tǒng)疾病者,誘導(dǎo)治療采用標(biāo)準(zhǔn)的誘導(dǎo)緩解方案采用Ara-C100~200mg/(m2·d),d1-7+蒽環(huán)類制劑如DNR60~90mg/(m2·d)或IDA12mg/(m2·d),d1-3,可能需要2個(gè)療程;或大劑量Ara-C2~3g/(m2·d),q12h,d1-3+蒽環(huán)類制劑如DNR45~60mg/(m2·d)或IDA12mg/(m2·d),d1-3,1個(gè)療程。后者可能更快清除骨髓原始細(xì)胞,有利于患者無瘤生存。(2)對(duì)于既往患有血液系統(tǒng)疾病、治療相關(guān)性AML或高危核型者采用臨床試驗(yàn)性治療(即合并化療、低強(qiáng)度治療如DNA低甲基化藥物地西他濱等)或選擇HLA相合異基因造血干細(xì)胞移植,骨髓增生異常綜合征-AML或預(yù)后差核型者可直接移植無需預(yù)先化療。2.1.2信號(hào)誘導(dǎo)roincipalitain,b傳統(tǒng)以來,應(yīng)用一些二線藥物于AML首次誘導(dǎo)緩解治療,如BFM誘導(dǎo)方案中加入依托泊苷(足葉乙苷,VP16)。核苷類似物如氟達(dá)拉濱等聯(lián)合阿糖胞苷的方案已廣泛用于AML的挽救性治療并取得較好療效。氯法拉濱(clofarabine)是一種新的核苷類似物,是核糖核苷酸還原酶和DNA聚合酶抑制劑,能抑制核苷酸還原酶和DNA聚合酶,破壞線粒體誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡。多用于伴不良預(yù)后因素的老年AML患者。Kantarjian等報(bào)道該藥單藥治療>60歲伴不良預(yù)后因素的AML患者,療效及生存優(yōu)于傳統(tǒng)治療手段。clofarabine與阿糖胞苷聯(lián)合方案治療伴多種不良預(yù)后因素的老年AML患者總有效率>60%。新的核苷類似物如沙帕他濱和艾希拉賓也已單獨(dú)用于老年初治復(fù)發(fā)AML的臨床試驗(yàn)。雙誘導(dǎo)治療或高三尖杉酯堿(homoharringtonine)聯(lián)合DA方案誘導(dǎo)化療等更強(qiáng)有力的誘導(dǎo)方案也應(yīng)用于初治AML的治療。雙誘導(dǎo)治療是指患者在首輪誘導(dǎo)治療后不管是否CR均開始于化療后第2周或第3周再給予依次相同或不同方案的誘導(dǎo)治療,2次誘導(dǎo)的間隔時(shí)間6-11天,盡管治療強(qiáng)度加大,但治療相關(guān)死亡率并未增加,而CR率和長(zhǎng)期無瘤生存率卻有所提高。秦鐵軍等報(bào)道高三尖杉酯堿、阿糖胞苷與去甲氧柔紅霉素組成的聯(lián)合化療方案(HAI)治療31例初治AML患者,其中26例(84%)經(jīng)1個(gè)療程達(dá)CR,所有患者均完成HAI誘導(dǎo)治療,無化療相關(guān)死亡病例,特別是1個(gè)療程的CR率明顯高于DA標(biāo)準(zhǔn)誘導(dǎo)方案。2.1.3go主要治療非血液學(xué)毒性吉姆單抗奧佐米星(gemtuzumabozogamicin,GO)是一種含有與刺孢霉素連接的重組人CD33抗體導(dǎo)向抗腫瘤藥物。體外實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示,GO能誘導(dǎo)CD33抗原陽(yáng)性細(xì)胞凋亡,而事實(shí)上大部分髓系原始細(xì)胞均表達(dá)CD33表面抗原。因此,GO能將化療藥物的細(xì)胞毒作用傳遞給AML細(xì)胞,并可降低化療藥物的非血液學(xué)毒性。目前該藥已獲美國(guó)FDA批準(zhǔn)上市,主要用于治療年齡>60歲的第1次復(fù)發(fā)的AML患者。Larson等用GO單藥治療101例>60歲的初次復(fù)發(fā)的AML患者,總緩解率為28%(13%達(dá)CR,15%達(dá)CRp)。也可用GO單藥對(duì)高危老年AML患者進(jìn)行首次誘導(dǎo)緩解治療或GO分別聯(lián)合阿糖胞苷、MIT、VP16等治療原發(fā)或繼發(fā)AML患者。但GO聯(lián)合化療藥物的客觀臨床療效尚需大量的前瞻性研究證實(shí)。2.1.4flt3抑制劑的作用機(jī)制伊馬替尼靶向BCR/ABL融合基因治療慢性粒細(xì)胞白血病取得巨大成功,但由于治療靶點(diǎn)存在異質(zhì)性,AML的靶向治療進(jìn)展相對(duì)較為緩慢。目前,分子靶向治療制劑主要包括以下幾種:(1)FLT3抑制劑:通常野生型FLT3基因在AML表達(dá)率為70%~100%,FLT3突變存在于部分AML(成人約20%~30%),并與其預(yù)后不良有關(guān)。NCCN2011版指南已將FLT3突變作為AML危險(xiǎn)度分層的指標(biāo)之一。FLT3突變檢測(cè)已逐漸成為AML患者的常規(guī)檢測(cè)項(xiàng)目。目前,常用于檢測(cè)FLT3突變的方法主要有PCR產(chǎn)物直接測(cè)序、毛細(xì)管電泳、聚丙烯酰胺凝膠電泳法、多重PCR結(jié)合毛細(xì)管電泳等。由于FLT3基因突變已被公認(rèn)是AML中發(fā)生率最高的基因改變之一,因此FLT3成為令人矚目的治療靶點(diǎn)。目前,FLT3抑制劑包括PKC-412(Novartis)和CEP-701(lestaurtinib)等,主要用于難治復(fù)發(fā)性AML患者的挽救性治療。Knapper等報(bào)道對(duì)不適合強(qiáng)化療的老年AML患者采用lestaur-tinib單藥治療,口服該藥8周,開始劑量為60mg/次,每日2次,逐漸增量到80mg/次,普遍耐受良好。結(jié)果顯示,5例突變型FLT3的AML患者中有3例(60%),22例野生型FLT3的AML患者中有5例(23%)骨髓和外周血原始細(xì)胞暫時(shí)減少。(2)法尼基轉(zhuǎn)移酶抑制劑:在AML原始幼稚細(xì)胞中存在Ras卟啉癌基因的活化突變,由于Ras蛋白的活化依賴于法尼基化,因而許多法尼基轉(zhuǎn)移酶抑制劑被用于干擾Ras信號(hào)途徑,在這方面的常用藥物是tipifarnib。Lancet等用tipifarnib治療158例年齡>65歲的高危初治AML患者,給藥量為600mg/次,2次/d,共21天,休息21天等待外周血細(xì)胞數(shù)恢復(fù),如疾病穩(wěn)定或臨床有反應(yīng),則進(jìn)入下一個(gè)療程,共治療4個(gè)療程。其中22例AML患者達(dá)CR,15例患者達(dá)PR或疾病改善,總反應(yīng)率為23%,CR的中位持續(xù)時(shí)間為7.3月,提示達(dá)到緩解的患者有較好的生存期。(3)組蛋白脫乙?；敢种苿?伏林司他(vorinostat)是全球第一個(gè)抑制組蛋白酶的新型抗癌藥物,該藥于2006年獲美國(guó)FDA批準(zhǔn)上市。單用伏林司他治療AML的研究已經(jīng)顯示出一定療效。(4)脫氧核糖核酸甲基轉(zhuǎn)移酶抑制劑:異常的DNA甲基化可抑制正?；虮磉_(dá),此與白血病的發(fā)生有關(guān)。DNA甲基轉(zhuǎn)移酶抑制劑的作用機(jī)制是通過恢復(fù)正?；虮磉_(dá),使細(xì)胞恢復(fù)正常的生長(zhǎng)和分化功能。地西他濱(decitabine)作為DNA甲基化的抑制劑,通過不可逆性抑制DNA甲基轉(zhuǎn)移酶,用于初治或難治和(或)復(fù)發(fā)AML患者效果良好,不良反應(yīng)較少。2.2兩種強(qiáng)化治療方案的比較AML緩解后治療包括鞏固強(qiáng)化治療、維持治療及中樞神經(jīng)系統(tǒng)白血病防治。目的是使體內(nèi)殘留的白血病細(xì)胞進(jìn)一步下降至<106,甚至完全消失,以達(dá)到治愈的目的。鞏固強(qiáng)化治療是指在取得CR的基礎(chǔ)上,通過變換方案,加大用藥劑量,對(duì)體內(nèi)殘留細(xì)胞進(jìn)一步打擊。對(duì)AML常用的鞏固強(qiáng)化治療方案:(1)如1個(gè)療程即獲得CR者,用原誘導(dǎo)方案再鞏固1個(gè)療程;(2)采用與誘導(dǎo)緩解無交叉耐藥的二線藥物,如VP16、VM26、AMSA(安吖啶)、MIZ、阿克拉霉素等分別與阿糖胞苷組成新方案進(jìn)行強(qiáng)化治療4~6個(gè)療程;(3)阿糖胞苷1~3g/m2靜滴,每12小時(shí)1次,用6次為1個(gè)療程;經(jīng)此方法強(qiáng)化治療1~2個(gè)療程后將(2)與(3)方案交替、序貫進(jìn)行,在6-10月內(nèi)完成如此6~8個(gè)療程的治療。如果患者處于持續(xù)緩解狀態(tài),無復(fù)發(fā)跡象,則可停藥觀察。已證實(shí),緩解后盡早行大劑量Ara-C化療有利于提高療效,患者總體生存率>60%。對(duì)于強(qiáng)烈的誘導(dǎo)緩解和鞏固治療后是否需要維持治療,目前觀點(diǎn)不一。國(guó)外多數(shù)療效較好的方案都不包含維持治療。維持治療僅限于由于經(jīng)濟(jì)條件原因不能接受中、大劑量阿糖胞苷鞏固治療和造血干細(xì)胞移植的患者。3hsct的臨床試驗(yàn)HSCT是根治AML的可靠方法。HSCT的適應(yīng)證包括:具有預(yù)后不良的遺傳學(xué)標(biāo)志,1個(gè)療程以上誘導(dǎo)化療才獲得緩解,伴有與t(8;21)或inv16相關(guān)的c-kit突變或核型正常伴有FLT3突變的標(biāo)危及中危AML患者。異基因HSCT(allogeneicHSCT,allo-HSCT)療效較好,但較高的移植相關(guān)死亡率(trans-plant-relatedmortality,TRM)使其療效大受影響;自體HSCT(autologousHSCT,auto-HSCT)導(dǎo)致的TRM相對(duì)較低,但復(fù)發(fā)率較高。擬接受HSCT治療的患者應(yīng)按預(yù)后因素進(jìn)行選擇,對(duì)屬于預(yù)后良好的細(xì)胞遺傳學(xué)改變的患者,因?qū)煼磻?yīng)良好,一般不需要HSCT,而對(duì)中危組和高危組患者有必要在開始治療時(shí)即考慮HSCT。在美國(guó)成人AML患者HSCT建議中,同胞全相合HSCT治療AML的指征已被廣泛接受,而單倍體相合HSCT僅作為第1次完全緩解(CR1)期并屬于NCCN2011版指南預(yù)后不良的患者和CR2期患者的治療選擇;對(duì)于未緩解(NR)的患者由于HSCT存在較高的非復(fù)發(fā)死亡率,不推薦作為治療選擇。在我國(guó)單倍體相合HSCT治療AML取得了較好的療效,并首次證明對(duì)于CR1并屬于NCCN2011版指南預(yù)后中等及不良的患者,采用單倍體相合HSCT作為緩解后治療優(yōu)于化療。由于HSCT導(dǎo)致顯著的全身毒性反應(yīng),因此僅提倡應(yīng)用于年輕患者。近十年來,國(guó)內(nèi)外血液病專家采用減低化療強(qiáng)度或稱為非清髓的方法減低因大劑量化療預(yù)處理的毒性反應(yīng),將移植擴(kuò)展到老年及有并發(fā)癥的患者。與常規(guī)移植類似,減低強(qiáng)度方案(reduced-intensityconditioning,RIC)能夠清除宿主抗移植物反應(yīng)(即排斥反應(yīng)),并產(chǎn)生主要的抗腫瘤效應(yīng)。非清髓性造血干細(xì)胞移植(non-myeloablativestemcelltransplantation,NST)依賴于移植前后免疫抑制的優(yōu)化以克服宿主抗移植物病,而抗腫瘤反應(yīng)主要依賴于免疫介導(dǎo)的移植物抗腫瘤反應(yīng),故RIC的抗腫瘤作用弱,移植后復(fù)發(fā)率增加,臨床療效并未提高。Spyridonidis等對(duì)34例60~74歲AML/MDS患者進(jìn)行無關(guān)供者的RIC-HSCT,結(jié)果顯示患者耐受性較好,100%移植成功,早期完全供者嵌合率為97%,CR率為100%,2年總生存率為62.7%、無瘤生存率為53.1%,2年累計(jì)復(fù)發(fā)率為27.3%、非復(fù)發(fā)死亡率為19.6%。