抑郁癥的神經(jīng)生物化學機制

抑郁癥的神經(jīng)生物化學機制

抑郁是一種危害社會各界身心健康的疾病，發(fā)病率逐年增加，但不清楚具體的發(fā)病機制。病理改變主要包括中樞神經(jīng)系統(tǒng)功能、神經(jīng)內(nèi)因功能和免疫功能。神經(jīng)生物化學機制理論是迄今最為“肯定”的發(fā)病機制?，F(xiàn)就其研究進展綜述如下。1單胺釋放和受體1.15-羥色胺和受體1.1.1細胞外5-ht含量臨床研究發(fā)現(xiàn),5-HT含量減少或增多均會導致抑郁癥的發(fā)生,通過微量離子滲透技術(shù)測量強迫游泳實驗中大鼠紋狀體、額葉、海馬區(qū)、杏仁核和外倒中隔核的細胞外5-HT含量發(fā)現(xiàn),紋狀體中5-HT含量增多,杏仁核和中隔核的5-HT含量下降,而額葉和海馬區(qū)的5-HT含量無明顯變化,但這五個區(qū)域核的5-HTAA含量均減少;并且嚴重抑郁癥患者5-HT的功能均有不同程度的紊亂,這提示抑郁癥的發(fā)病可能與這些核區(qū)的5-HT功能狀態(tài)有關(guān)。1.1.2抑郁癥患者會選擇抗抑郁藥物,或共感染抑郁癥的5-HT能受體假說認為:①5-HT1A受體和5-HT2A受體功能相互拮抗,理由是在錐體細胞上5-HT2A受體的興奮效應常能拮抗5-HT1A受體的抑制效應,5-HT1A受體激動劑能達到5-HT2A受體拮抗的效果,如激動5-HT1A受體能抗抑郁,拮抗5-HT2A受體也能抗抑郁。②5-HT1A受體和5-HT2A受體功能不平衡導致抑郁,無論是5-HT1A還是5-HT2A受體功能占優(yōu)勢,都會發(fā)生抑郁癥。③突觸前5-HT自身受體功能亢進導致抑郁,證據(jù)是選擇性5-羥色胺再攝取抑制劑(SSRIs)類抗抑郁藥能導致5-HT自身受體功能下降,使突觸間隙5-HT濃度上升,而產(chǎn)生抗抑郁效應。Yatham等發(fā)現(xiàn),與正常人相比,抑郁癥患者腦中5-HT2A受體數(shù)下降。Whale等發(fā)現(xiàn),抑郁癥患者突觸后5-HT1D受體(它能調(diào)節(jié)GH的釋放)敏感性明顯下降。Mendelson發(fā)現(xiàn),抑郁癥患者的血小板5-HT受體密度和活動度升高。1.2去甲狀腺素和受體1.2.1治療抑郁癥的研究NE功能下降和增強都會發(fā)生抑郁癥,SchildKrau認為抑郁癥的發(fā)生是由于腦中NE不足所致,中樞神經(jīng)系統(tǒng)中NE含量下降,則發(fā)生抑郁癥,反之則發(fā)生躁狂癥;Lake(1982)、Roy(1985),Esler等(1982)分別對一些情感性障礙患者和內(nèi)因性抑郁癥患者進行測定,結(jié)果發(fā)現(xiàn)患者血漿中NE水平較高,并有溢流(Spillover)現(xiàn)象、交感神經(jīng)興奮性增高。1.2.2受體超敏Sulser(1978)推測抑郁癥是由于腦內(nèi)NE功能長期降低而使β受體產(chǎn)生代償性、敏感性增高。突觸后β受體超敏又可反饋突觸前α2受體超敏,引起NE生成釋放減少。故抑郁癥患者發(fā)病機制之一是突觸后β受體超敏,反饋使突觸前α2受體超敏,導致抑制NE的生成和釋放、突觸間隙NE數(shù)量下降,出現(xiàn)抑郁癥。1.3抑郁癥患者中腦邊緣系和病理生理問題有研究發(fā)現(xiàn),腦脊液中多巴胺(DA)代謝產(chǎn)物高香草酸(HAV)含量下降。降低DA水平的藥物可導致抑郁,而提高DA功能的藥物可緩解抑郁癥狀。因此,最近有人提出抑郁癥發(fā)病與DA關(guān)聯(lián)的兩種學說,一種認為抑郁癥患者存在中腦邊緣系統(tǒng)DA功能失調(diào),另一種認為抑郁癥患者可能存在多巴胺D1受體功能低下。有實驗報道抑郁癥時中腦-皮質(zhì)-邊緣葉多巴胺經(jīng)路上述系統(tǒng)功能下降,給予多巴胺前體L-dopa可以改善部分抑郁患者的癥狀。目前,認為多巴胺在抑郁癥時是與其他遞質(zhì)起協(xié)同作用。2抑郁癥狀的影響研究發(fā)現(xiàn),情感障礙患者谷氨酸系統(tǒng)異常,額葉皮質(zhì)N-甲基-D-天門冬氨酸(NMDA)受體下調(diào),局部腦區(qū)谷氨酸轉(zhuǎn)化率有改變。實驗證明,谷氨酸NMDA受體拮抗藥氯胺酮有抗抑郁作用,可能與谷氨酸轉(zhuǎn)運體亞型和離子型受體相關(guān)。另有研究發(fā)現(xiàn),抑郁癥可能與γ-氨基丁酸(GABA)能系統(tǒng)功能低下有關(guān),此類患者腦脊液中的GABA量較低,應用GABA激動藥可較快改善抑郁癥狀。這可能與此類患者腦內(nèi)興奮性神經(jīng)甾體量較高,從而拮抗了GABA受體亞型(GABAa)的功能有關(guān)。有學者用磁共振質(zhì)子波譜測定了抑郁癥患者腦內(nèi)GABA濃度,結(jié)果顯示,抑郁癥患者枕葉皮質(zhì)GABA濃度與正常人相比明顯偏低,而谷氨酸濃度均值則明顯偏高,發(fā)現(xiàn)GABA水平與同一腦區(qū)內(nèi)的谷氨酸水平成反比,說明中樞谷氨酸作為主要的興奮性氨基酸與GABA功能具有相互制約作用。3抑郁癥患者ny和應激的作用腦區(qū)內(nèi)已發(fā)現(xiàn)50~60種神經(jīng)肽。目前發(fā)現(xiàn)與抑郁癥有關(guān)的神經(jīng)肽可能為:P物質(zhì)、神經(jīng)肽Y、阿片肽、血管升壓素、促甲狀腺激素釋放激素、促皮質(zhì)激素釋放激素等。動物實驗提示,持續(xù)阻斷神經(jīng)激肽1(NK1)受體能增加大鼠海馬5-HT的傳遞,這種作用很可能與其抗抑郁作用有關(guān),有些研究還發(fā)現(xiàn)抑郁癥患者血漿SP濃度明顯高于正常人,且其對抗抑郁藥高反應預示療效較好。大量的動物研究揭示,NPY與應激有關(guān),抑郁癥患者有中樞NPY信號系統(tǒng)受損,HeiligM等研究發(fā)現(xiàn),單相難治性抑郁癥患者腦脊液中NPY水平較正常降低。Burnett的研究發(fā)現(xiàn),抑郁癥患者內(nèi)源性阿片肽水平降低。Muller等的研究表明,血管升壓素與抑郁癥狀產(chǎn)生有關(guān)。4抑郁癥患者磷酸肌醇信號異常近10年以來,細胞內(nèi)第二信使成為抑郁癥的病理生理的研究重點。第二信使系統(tǒng)依靠細胞膜上的受體將胞外信號傳遞到胞內(nèi),對其進行加工處理,最終改變基因和蛋白表達模式。酰苷酸環(huán)化酶(AC)是G蛋白偶聯(lián)信號轉(zhuǎn)導途徑中一個重要的酶,它能夠?qū)TP轉(zhuǎn)為第二信使cAMP,cAMP再激活蛋白激酶A(PKA),PKA將許多蛋白磷酸化并調(diào)節(jié)其活性。研究表明抑郁癥患者外周單核細胞的受體數(shù)目不變,但G蛋白受體和cAMP受體后敏感性改變。此外,研究較多的G蛋白偶聯(lián)信號轉(zhuǎn)導途徑就是磷酸肌醇(PI)。第二信使調(diào)節(jié)PKC和鈣離子通道,參與分泌,基因表達,細胞增殖,下調(diào)胞外受體和凋亡等過程。有關(guān)抑郁癥患者磷酸肌醇信號異常的研究結(jié)果目前并不一致。Wang和Friedman等發(fā)現(xiàn)抑郁癥患者腦內(nèi)PKC介導的磷酸化水平和皮層Gaq水平升高,但Jope等發(fā)現(xiàn)G蛋白刺激性PI水解水平降低,也許是不同的抑郁亞型和不同的研究手段導致了這些不同的結(jié)果。5抑郁癥發(fā)病機制的研究為目前抑郁癥的發(fā)病機制存在很多假說,這些假說均能從某些方面說明抑郁癥的發(fā)病機制,但都