阿戈美拉汀治療失眠的隨機(jī)對(duì)照臨床研究

阿戈美拉汀治療失眠的隨機(jī)對(duì)照臨床研究

失眠是臨床上常見(jiàn)的主要癥狀之一，不僅是核電站失眠的臨床表現(xiàn)，也是抑郁和焦慮的伴隨癥狀之一。此外，它是許多精神疾病的前牙癥狀和持續(xù)精神疾病的重要因素。同時(shí)，它也是各種體外事故和死亡的風(fēng)險(xiǎn)因素。鎮(zhèn)靜催眠藥是臨床上改善患者失眠癥狀的有效方法之一。近年來(lái),隨著抗抑郁藥研究的深入及新藥問(wèn)世,部分抗抑郁藥被證實(shí)可以通過(guò)不同的受體作用機(jī)制而發(fā)揮改善睡眠的效果,有望應(yīng)用于臨床治療失眠。鑒于此,筆者根據(jù)抗抑郁藥物分類,從其對(duì)睡眠結(jié)構(gòu)、主客觀睡眠質(zhì)量和晝夜節(jié)律的影響,概述此類藥物治療失眠的臨床應(yīng)用進(jìn)展,以期為臨床醫(yī)師治療焦慮、抑郁伴發(fā)的失眠癥狀以及原發(fā)性失眠提供參考。一、阿戈美拉汀對(duì)患者睡眠的影響代表藥物為阿戈美拉汀。該藥主要通過(guò)激動(dòng)褪黑素(MT)MT1和MT2受體、阻斷5-羥色胺(5-HT)5-HT2C受體,二者協(xié)同作用使抑郁患者紊亂的生物節(jié)律恢復(fù)同步化,從而發(fā)揮抗抑郁作用。另外,通過(guò)其對(duì)5-HT2C受體的阻斷作用,增加前額葉皮質(zhì)多巴胺能和去甲腎上腺素能神經(jīng)傳導(dǎo),促進(jìn)神經(jīng)再生、改善抑郁癥狀,且緩解睡眠紊亂癥狀。目前已有研究顯示,阿戈美拉汀可有效改善抑郁患者睡眠。QueraSalva等對(duì)符合美國(guó)精神障礙診斷與統(tǒng)計(jì)手冊(cè)第4版(DSM-Ⅳ)重性抑郁障礙診斷標(biāo)準(zhǔn)的患者進(jìn)行開(kāi)放性研究,發(fā)現(xiàn)阿戈美拉汀可有效提高患者睡眠連續(xù)性、睡眠質(zhì)量及睡眠效率,且能夠延長(zhǎng)入睡至覺(jué)醒時(shí)間,增加慢波睡眠(SWS)比例和δ波頻率,使整夜慢波睡眠和δ波分布趨于正常,患者耐受性良好;但不能改變快速眼動(dòng)睡眠潛伏期(RSL)及密度,不改變總睡眠時(shí)間(TST)。一項(xiàng)應(yīng)用阿戈美拉汀和文拉法辛治療重性抑郁的隨機(jī)雙盲對(duì)照臨床試驗(yàn)顯示,對(duì)符合DSM-Ⅳ重性抑郁障礙診斷標(biāo)準(zhǔn)的患者,阿戈美拉汀(25~50mg/d)與文拉法辛的抗抑郁效果相當(dāng),但在改善主觀睡眠方面,其療效顯著優(yōu)于文拉法辛。類似的一項(xiàng)隨機(jī)雙盲對(duì)照臨床研究發(fā)現(xiàn),與氟西汀相比,阿戈美拉汀不僅表現(xiàn)出更佳的抗抑郁效果,還能顯著改善患者睡眠潛伏期(SL)及睡眠結(jié)構(gòu)。與文拉法辛、舍曲林、氟西汀、帕羅西汀或艾司西酞普蘭相比,在根據(jù)多導(dǎo)睡眠圖(PSG)評(píng)價(jià)的客觀睡眠方面,阿戈美拉汀可以增加患者睡眠效率(SE)、慢波睡眠比例和δ波頻率,但在快速眼動(dòng)睡眠潛伏期和數(shù)量上無(wú)明顯變化。一項(xiàng)針對(duì)老年健康志愿者的臨床試驗(yàn)結(jié)果表明,阿戈美拉汀(50mg/d)不會(huì)影響受試者的正常睡眠模式。以上研究提示,阿戈美拉汀可以有效改善抑郁患者的睡眠質(zhì)量和睡眠結(jié)構(gòu),且不破壞睡眠正常者的睡眠結(jié)構(gòu)。同時(shí),阿戈美拉汀具有較好的安全性和耐受性。治療期間,其藥物不良反應(yīng)發(fā)生率與安慰劑比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義;鮮見(jiàn)引起日間鎮(zhèn)靜或宿醉效應(yīng)的報(bào)道;與文拉法辛相比,阿戈美拉汀對(duì)性功能的影響較小,性功能障礙發(fā)生率顯著降低;而且停藥或減藥后反應(yīng)亦較小。二、有致結(jié)合治療后睡眠性狀的患者,主要有睡眠環(huán)去甲腎上腺素能和特異性5-羥色胺能抗抑郁藥通過(guò)促進(jìn)去甲腎上腺素能和5-羥色胺能神經(jīng)遞質(zhì)釋放而發(fā)揮抗抑郁作用,亦可通過(guò)阻斷5-HT2和5-HT3受體而改善焦慮和失眠癥狀,對(duì)5-HT1受體的阻斷可發(fā)揮鎮(zhèn)靜作用。代表藥物為米氮平。米氮平對(duì)5-HT2受體的阻斷作用不僅可以提高睡眠連續(xù)性、增加慢波睡眠時(shí)間,還可以保護(hù)睡眠結(jié)構(gòu),不改變快速眼動(dòng)睡眠期(REM)睡眠參數(shù)。一項(xiàng)為期4周的小樣本非盲臨床試驗(yàn)結(jié)果顯示,米氮平(30~45mg/晚)可以改善符合DSM-Ⅳ重性抑郁障礙診斷標(biāo)準(zhǔn)患者的睡眠連續(xù)性和睡眠結(jié)構(gòu),包括增加總睡眠時(shí)間和非快速眼動(dòng)睡眠期(NREM)時(shí)間、提高睡眠效率、減少清醒時(shí)間(治療4周后此種情況相對(duì)顯著),而且治療4周后患者絕對(duì)和相對(duì)慢波睡眠時(shí)間增加。與其相似的研究,如Winokur等和Radhakishun等也發(fā)現(xiàn),米氮平對(duì)符合DSM-Ⅳ重性抑郁障礙診斷標(biāo)準(zhǔn)且伴失眠的患者具有顯著療效,多導(dǎo)睡眠圖監(jiān)測(cè)顯示其可提高睡眠質(zhì)量和睡眠效率、減少睡眠潛伏期、增加總睡眠時(shí)間、優(yōu)化睡眠,可以保護(hù)睡眠結(jié)構(gòu),且起效快、不良反應(yīng)少、不降低白天警覺(jué)性、對(duì)性功能的影響也較小。國(guó)內(nèi)一項(xiàng)關(guān)于米氮平對(duì)早醒抑郁患者睡眠腦電圖及臨床療效的研究發(fā)現(xiàn),22例符合DSM-Ⅳ重性抑郁障礙診斷標(biāo)準(zhǔn)且伴早醒的患者經(jīng)過(guò)為期6周米氮平治療后,多導(dǎo)睡眠圖監(jiān)測(cè)顯示其睡眠潛伏期縮短,總睡眠時(shí)間增加,睡眠效率及睡眠維持率提高,覺(jué)醒次數(shù)減少,快速眼動(dòng)睡眠期Ⅰ期比例降低、Ⅱ期比例升高,快速眼動(dòng)睡眠期密度降低。提示米氮平對(duì)抑郁患者的早醒癥狀有一定改善,但深睡眠時(shí)間并未增加。此外,米氮平對(duì)睡眠腦電圖的改變與其抗抑郁療效無(wú)明顯關(guān)聯(lián)性,說(shuō)明米氮平并非通過(guò)改善患者抑郁癥狀而間接改善睡眠。國(guó)內(nèi)另一項(xiàng)研究對(duì)25例符合DSM-Ⅳ重性抑郁障礙診斷標(biāo)準(zhǔn)且伴失眠的患者進(jìn)行觀察,治療7天后,多導(dǎo)睡眠圖監(jiān)測(cè)顯示患者總睡眠時(shí)間增加、覺(jué)醒時(shí)間減少、深睡眠比例明顯增加、睡眠效率提高。提示米氮平可以同時(shí)改善失眠及焦慮、抑郁癥狀。在與其他抗抑郁藥療效比較的研究中,亦顯示米氮平具有改善睡眠的療效。一項(xiàng)比較米氮平和文拉法辛對(duì)符合DSM-Ⅳ重性抑郁障礙診斷標(biāo)準(zhǔn)且伴失眠患者在睡眠連續(xù)性方面影響的研究發(fā)現(xiàn),米氮平治療2周后,患者睡眠潛伏期、入睡至覺(jué)醒時(shí)間、睡眠效率等均有所改善;而文拉法辛組患者在睡眠連續(xù)性方面無(wú)明顯改變。另一項(xiàng)比較米氮平和氟西汀對(duì)符合DSM-Ⅳ重性抑郁障礙診斷標(biāo)準(zhǔn)且伴失眠患者的療效研究顯示,米氮平治療2周后,患者睡眠潛伏期、睡眠效率、總睡眠時(shí)間等項(xiàng)指標(biāo)均有所改善;而氟西汀組患者在睡眠維持方面無(wú)顯著療效。而一項(xiàng)以米氮平和舍曲林治療以失眠為主訴、符合中國(guó)精神障礙分類與診斷標(biāo)準(zhǔn)第3版(CCMD-3)抑郁癥診斷標(biāo)準(zhǔn)患者的臨床研究顯示,與舍曲林比較,米氮平起效更快、不良反應(yīng)更少且程度輕微,加之其抗抑郁效果良好,可用于治療以失眠為主訴的抑郁患者。三、抗抑郁功效選擇性5-羥色胺再攝取抑制藥(SSRI)通過(guò)抑制突觸對(duì)5-羥色胺的再攝取,增加細(xì)胞外與突觸后膜受體相結(jié)合的5-羥色胺水平,從而發(fā)揮抗抑郁療效。目前臨床常用的選擇性5-羥色胺再攝取抑制藥有6種,分別為氟西汀、帕羅西汀、舍曲林、氟伏沙明、西酞普蘭和艾司西酞普蘭。目前的研究顯示,氟伏沙明、舍曲林和帕羅西汀可以改善睡眠。1.氟伏沙明的臨床療效與其他同類藥物相比,氟伏沙明可通過(guò)升高褪黑素表達(dá)水平等作用機(jī)制而改善睡眠,包括延長(zhǎng)快速眼動(dòng)睡眠潛伏期、改善睡眠質(zhì)量、改善醒后行為(無(wú)過(guò)度鎮(zhèn)靜)等。一項(xiàng)小樣本開(kāi)放性臨床試驗(yàn)應(yīng)用氟伏沙明對(duì)12例符合DSM-Ⅳ重性抑郁障礙診斷標(biāo)準(zhǔn)的患者進(jìn)行為期12周的治療,多導(dǎo)睡眠圖監(jiān)測(cè)顯示其可改善患者睡眠結(jié)構(gòu)和睡眠連續(xù)性,延長(zhǎng)快速眼動(dòng)睡眠潛伏期,逐漸改善主觀睡眠,而睡眠潛伏期在治療第3周時(shí)方有所縮短。一項(xiàng)多中心隨機(jī)雙盲對(duì)照臨床研究共計(jì)納入184例符合DSM-Ⅲ(修訂版)重性抑郁障礙診斷標(biāo)準(zhǔn)、年齡18~70歲的患者,比較氟伏沙明與氟西汀的有效性和安全性,結(jié)果顯示,與氟西汀相比,氟伏沙明更有助于改善睡眠,在治療第1周即顯示出差異。2.睡眠持續(xù)時(shí)間Jindal等應(yīng)用舍曲林和安慰劑治療符合DSM-Ⅳ重性抑郁障礙診斷標(biāo)準(zhǔn)的患者,結(jié)果顯示,與安慰劑相比,舍曲林可以增加患者深睡眠時(shí)間(δ波比例增加)、延長(zhǎng)快速眼動(dòng)睡眠潛伏期,但與睡眠連續(xù)性惡化并無(wú)關(guān)聯(lián)性。國(guó)內(nèi)一項(xiàng)為期8周的開(kāi)放性研究,旨在評(píng)價(jià)舍曲林對(duì)符合DSM-Ⅳ重性抑郁障礙診斷標(biāo)準(zhǔn)且伴失眠患者多導(dǎo)睡眠圖的影響,在治療第1天至第8周期間,患者睡眠潛伏期明顯縮短,治療第14天時(shí)降至正常值范圍(小于30分鐘),同時(shí)深睡眠時(shí)間增加、非快速眼動(dòng)睡眠期Ⅲ期比例逐漸增加、睡眠效率提高、快速眼動(dòng)睡眠潛伏期延長(zhǎng),而且上述睡眠參數(shù)的改變與抗抑郁療效相關(guān)。提示舍曲林幾乎不破壞睡眠結(jié)構(gòu),并可縮短入睡時(shí)間,增加深睡眠時(shí)間,同時(shí)改善情緒及睡眠質(zhì)量。3.兩組患者睡眠效果及療效比較國(guó)內(nèi)一項(xiàng)臨床研究對(duì)74例病程超過(guò)6個(gè)月的慢性失眠患者分別予以帕羅西汀和艾司唑侖治療,并采用睡眠日記和匹茲堡睡眠質(zhì)量指數(shù)(PSQI)評(píng)價(jià)療效。結(jié)果顯示,艾司唑侖在治療初期效果明顯,而帕羅西汀長(zhǎng)期療效更為顯著;治療第8天時(shí),艾司唑侖組患者PSQI評(píng)分、睡眠潛伏期、睡眠效率、總睡眠時(shí)間顯著改善,而帕羅西汀組無(wú)明顯變化;治療第15天時(shí),帕羅西汀組患者上述各項(xiàng)指標(biāo)與治療前及艾司唑侖組相比顯著改變;治療結(jié)束時(shí)及結(jié)束后3個(gè)月,帕羅西汀組各項(xiàng)指標(biāo)仍優(yōu)于治療前及艾司唑侖組。提示帕羅西汀對(duì)慢性失眠有效,但無(wú)直接催眠作用,其改善睡眠作用可能與抗抑郁、焦慮療效相關(guān)。國(guó)外亦有文獻(xiàn)報(bào)道,帕羅西汀對(duì)急性原發(fā)性失眠有一定療效。而一項(xiàng)比較帕羅西汀治療初期聯(lián)合唑吡坦或帕羅西汀單藥治療對(duì)符合CCMD-3抑郁癥診斷標(biāo)準(zhǔn)且伴失眠的門診患者的療效研究發(fā)現(xiàn),治療1周后,帕羅西汀聯(lián)合唑吡坦組患者PSQI評(píng)分顯著減少,而帕羅西汀單藥治療組PSQI評(píng)分減少未達(dá)到統(tǒng)計(jì)學(xué)意義;治療4周后,帕羅西汀單藥治療組和帕羅西汀聯(lián)合唑吡坦組PSQI評(píng)分均顯著減少,且差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。進(jìn)一步提示,帕羅西汀無(wú)直接催眠作用,其改善睡眠的效果可能與抗抑郁、焦慮療效相關(guān)。四、從提出抗抑郁藥中的藥動(dòng)學(xué)作用三環(huán)類抗抑郁藥(TCAs)均有阻斷5-羥色胺和去甲腎上腺素再攝取的作用,從而發(fā)揮抗抑郁療效。三環(huán)類抗抑郁藥同時(shí)具有阻斷組胺H1受體的作用,可表現(xiàn)為鎮(zhèn)靜、嗜睡,對(duì)失眠有一定改善作用。代表藥物有阿米替林、多塞平。1.睡眠持續(xù)時(shí)間Goerke等將32例健康男性受試者進(jìn)行隨機(jī)分組,以雙盲法分別接受阿米替林(75mg/d)或安慰劑口服治療,同時(shí)進(jìn)行多導(dǎo)睡眠圖監(jiān)測(cè);結(jié)果顯示,與安慰劑組相比,阿米替林組受試者睡眠潛伏期縮短、覺(jué)醒次數(shù)減少。提示阿米替林具有促進(jìn)睡眠、增加睡眠連續(xù)性的作用。但同時(shí)也發(fā)現(xiàn),與基線相比,阿米替林組受試者周期性腿動(dòng)顯著增加。2.治療后睡眠事件多塞平可以選擇性地強(qiáng)力阻斷組胺H1受體,延長(zhǎng)總睡眠時(shí)間、減少覺(jué)醒次數(shù)、促進(jìn)睡眠。Krystal等采用隨機(jī)雙盲安慰劑對(duì)照及多導(dǎo)睡眠圖監(jiān)測(cè)的研究方法評(píng)價(jià)3mg/d多塞平(75例)、6mg/d多塞平(73例)及安慰劑(73例)對(duì)成人原發(fā)性失眠的療效,共35天,并于治療后進(jìn)行兩晚的單盲安慰劑撤藥反應(yīng)評(píng)價(jià)。其結(jié)果顯示,與安慰劑組相比,3mg/d多塞平組和6mg/d多塞平組患者在治療第1和29天的入睡至覺(jué)醒時(shí)間顯著減少,總睡眠時(shí)間在治療第1、15和29天均有改善,且不伴隔天殘留效應(yīng)、反彈性失眠或撤藥反應(yīng),而且3mg/d多塞平組和6mg/d多塞平組不存在療效差異。提示多塞平對(duì)成人原發(fā)性失眠患者的睡眠維持和早醒具有改善作用。但三環(huán)類抗抑郁藥除抗抑郁作用外,還具有阻斷多種神經(jīng)遞質(zhì)受體的作用,因此可引起諸多藥物不良反應(yīng),從而限制了其臨床使用。例如,阻斷毒蕈堿型乙酰膽堿受體,可出現(xiàn)口干、視力模糊、竇性心動(dòng)過(guò)速、便秘、尿潴留、青光眼加劇、記憶力障礙;阻斷α1腎上腺素能受體,可出現(xiàn)體位性低血壓、頭暈、反射性心動(dòng)過(guò)速;阻斷組胺H1受體,可出現(xiàn)嗜睡、體質(zhì)量增加、血壓下降;阻斷多巴胺D2受體,可出現(xiàn)錐體外系癥狀、內(nèi)分泌改變。五、抗抑郁藥的應(yīng)用前景失眠是臨床各科一項(xiàng)非常普遍的主訴,主要是患者對(duì)自己的睡眠持續(xù)性、效率、質(zhì)量不滿意。通常表現(xiàn)為難以入睡、夜間易醒、夜間醒后難以再次入睡及清晨醒得太早。失眠既可以是一種原發(fā)性疾病亦可以是其他疾病的一種臨床癥狀,而鎮(zhèn)靜催眠藥則是治療失眠的主要臨床手段。對(duì)于失眠患者,臨床醫(yī)師?？紤]應(yīng)用苯二氮類藥物或非苯二氮類藥物。但苯二氮類藥物存在藥物依賴性、肌張力降低的風(fēng)險(xiǎn),以及白天殘留效應(yīng),因此不建議作為一線治療藥物。非苯二氮類藥物半衰期相對(duì)較短,部分患者的早醒癥狀不能得到有效改善