第二十三章腎素血管緊張素系統(tǒng)藥理

第二十三章腎素血管緊張素系統(tǒng)藥理第1頁(yè)，課件共59頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月

思考：

ACEI(血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑)的

藥理作用、臨床應(yīng)用及不良反應(yīng)？

ACEI抗心衰的作用機(jī)制？

ACEI抗高血壓的作用機(jī)制、臨床應(yīng)用及不良反應(yīng)？第2頁(yè)，課件共59頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月

第一節(jié).

RAS

(腎素—血管緊張素系統(tǒng))renin-angiotensinsystem

是由腎素、血管緊張素及其受體構(gòu)成，主要存在體液系統(tǒng)，還存在于心、血管、腦、腎等組織中，也有RAS，協(xié)調(diào)緩激肽調(diào)節(jié)局部的生理、病理過(guò)程。第3頁(yè)，課件共59頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月腎素—血管緊張素系統(tǒng)(RAS)

腎素、血管緊張素及其受體構(gòu)成，主要存在體液系統(tǒng)，是重要的體液調(diào)節(jié)系統(tǒng)；特別是與心血管（循環(huán)系統(tǒng)）關(guān)系密切。正常心血管系統(tǒng)功能調(diào)節(jié)；

異常心血管系統(tǒng)功能調(diào)節(jié)：第4頁(yè)，課件共59頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月例1：腎素—血管緊張素系統(tǒng)（RAS)，在高血壓的發(fā)生、發(fā)展，尤其是治療中起重要作用；

血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑（ACEI），其中血管緊張素Ⅱ(AngⅡ)是主要的效應(yīng)肽。ACEI抑制血管緊張素Ⅰ(AngⅠ)轉(zhuǎn)換為AngⅡ，抑制緩激肽的降解，產(chǎn)生降壓效應(yīng)。第5頁(yè)，課件共59頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月第6頁(yè)，課件共59頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月例2.

RAS在心臟病的治療、預(yù)后中起重要作用，血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑(ACEI):--卡托普利、依那普利。

作用：(1).擴(kuò)張血管，降低心臟前后負(fù)荷;(2).防止和逆轉(zhuǎn)心衰(CHF)時(shí)的心室肥厚并降低死亡率。第7頁(yè)，課件共59頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月第8頁(yè)，課件共59頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月第9頁(yè)，課件共59頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月

血管緊張素Ⅱ（AngⅡ

）：作用于AT1受體（血管緊張素Ⅱ受體亞型1），AT1受體被激活時(shí)，對(duì)心房和心室產(chǎn)生正性肌力作用，

收縮血管，血壓升高；促進(jìn)腎上腺皮質(zhì)釋放醛固酮，鈉、水潴留，血壓升高；還有生長(zhǎng)激素樣作用：促進(jìn)心肌細(xì)胞增殖肥大，血管增生，心血管重構(gòu)。第10頁(yè)，課件共59頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月腎素AngⅡ第11頁(yè)，課件共59頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月作用于AT2受體（血管緊張素Ⅱ受體亞型2），AT2受體被激活時(shí)，能激活緩激肽B2受體與一氧化氮(NO)合成酶，促進(jìn)NO的合成,舒張血管,降低血壓;

參與促進(jìn)細(xì)胞凋亡,對(duì)抗AT1受體的促心血管增殖與重構(gòu)作用。第12頁(yè)，課件共59頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月第二節(jié).

ACEI(血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑)

從1981年第一個(gè)口服有效的ACEI-卡托普利臨床應(yīng)用以來(lái)，ACEI發(fā)展很快，目前已成為治療高血壓、心衰等心血管疾病的重要藥物之一。

第13頁(yè)，課件共59頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月

常用ACEI藥物

卡托普利（巰甲丙脯酸）；

captopril

依那普利;

賴諾普利;

苯那普利;

福辛普利。

第14頁(yè)，課件共59頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月第15頁(yè)，課件共59頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月[ACEI藥動(dòng)、藥效學(xué)特點(diǎn)]：一.ACEI藥動(dòng)學(xué)特點(diǎn)：1.活性藥與前藥：（1）.活性藥:不需激活，肝代謝;ACEI有效的活性基團(tuán)有二個(gè)含有巰基(-SH),卡托普利;

含有羧基(-COOH),賴諾普利;

一但結(jié)合,則ACE(血管緊張素轉(zhuǎn)化酶)活性消失,達(dá)到抑制效果。

第16頁(yè)，課件共59頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月（2）.前體藥（前藥）：

需要激活、需轉(zhuǎn)化，才能起作用；肝代謝；許多ACEI為前藥，如福辛普利等含有磷酸酯（-POO-R），需轉(zhuǎn)化為含磷酸基（-POOH）的福辛普利酸，才能起作用。2.消除途徑：大多數(shù)主要經(jīng)腎排泄，少數(shù)經(jīng)肝、腎雙重途徑排泄。3.消除半衰期：長(zhǎng)短不一。第17頁(yè)，課件共59頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月

二.ACEI藥效學(xué)特點(diǎn)：1.聯(lián)合用藥：與小劑量利尿藥合用；2.由于清晨血壓升高與心血管事件發(fā)生有關(guān)；夜間血壓升高與靶器官損害明顯相關(guān)，通過(guò)分析藥物的谷效應(yīng)和峰效應(yīng)時(shí)間，合理選擇服藥時(shí)間，維持血壓的晝夜節(jié)律性。第18頁(yè)，課件共59頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月3.其他特點(diǎn)：（1）明顯減輕高血壓患者常伴有的左心室肥厚，優(yōu)于其他藥物；（2）可糾正高血壓患者的胰島素抵抗，其他藥物所不具備；（3）保護(hù)腎臟，抗蛋白尿作用。如：卡托普利（巰甲丙脯酸）、苯那普利能增加腎血流，改善腎功能。

第19頁(yè)，課件共59頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月

[ACEI藥理作用]：一.基本作用與作用機(jī)制:

舒張血管,降低外周阻力;

抑制心肌收縮力,降低心輸出量;抑制整體RAS的AngⅡ,初期降壓機(jī)制；因AngⅡ?qū)δI小球旁細(xì)胞釋放腎素具有負(fù)反饋調(diào)節(jié)→長(zhǎng)期用藥會(huì)反射性的引起腎素活性增加抑制局部RAS的AngⅡ,長(zhǎng)期降壓機(jī)制;

因ACEI與局部和組織中的ACE的結(jié)合較持久。第20頁(yè)，課件共59頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月血管緊張素Ⅱ（AngⅡ

）：作用于AT1受體（血管緊張素Ⅱ受體亞型1），AT1受體被激活時(shí)，對(duì)心房和心室產(chǎn)生正性肌力作用，

收縮血管，血壓升高；促進(jìn)腎上腺皮質(zhì)釋放醛固酮，鈉、水潴留，血壓升高；還有生長(zhǎng)激素樣作用：促進(jìn)心肌細(xì)胞增殖肥大，血管增生，心血管重構(gòu)。第21頁(yè)，課件共59頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月1.血管緊張素Ⅱ形成減少（AngⅡ↓

）:

腎素—血管緊張素系統(tǒng)（RAS)在高血壓發(fā)生、發(fā)展中起重要作用，其中血管緊張素Ⅱ是主要的效應(yīng)肽。ACEI抑制Ang

Ⅰ轉(zhuǎn)換為→AngⅡ,使AngⅡ形成↓。第22頁(yè)，課件共59頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月

AngⅡ形成↓,對(duì)AT1受體（血管緊張素受體亞型1）的作用減弱，AT1受體被激活減少:AngⅡ↓主要通過(guò)血管擴(kuò)張而降壓（BP↓）;

醛固酮(Ald)↓,鈉水潴留↓，血容量↓，BP↓;心室和血管肥厚減輕。第23頁(yè)，課件共59頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月腎素AngⅡ第24頁(yè)，課件共59頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月AngⅡ第25頁(yè)，課件共59頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月AT1心肌肥厚等第26頁(yè)，課件共59頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月

2.增加緩激肽活性形成

擴(kuò)血管性前列腺素

即：減少緩激肽的降解：

(1).

由于抑制了ACE（激肽酶Ⅱ），緩激肽被水解滅活減少，減少緩激肽的降解,使有活性的緩激肽增多:活性緩激肽能激活緩激肽B2受體與一氧化氮(NO)合酶，促進(jìn)NO的合成舒張血管,降低血壓;第27頁(yè)，課件共59頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月(2).緩激肽水解滅活減少時(shí),ＰＧＥ２

和ＰＧＩ2的形成增加，擴(kuò)張血管作用增強(qiáng)；(3).一氧化氮(NO)與擴(kuò)血管性前列腺素，參與促進(jìn)細(xì)胞凋亡,對(duì)抗AT1受體的促心血管增殖與作用重構(gòu)。

---能防止或減輕心肌肥厚與血管壁增生、肥厚，此作用與降壓無(wú)關(guān)，小劑量即可發(fā)揮此作用。第28頁(yè)，課件共59頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月第29頁(yè)，課件共59頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月第30頁(yè)，課件共59頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月

3.保護(hù)血管內(nèi)皮細(xì)胞、保護(hù)心肌：

(1).減少內(nèi)皮細(xì)胞形成內(nèi)皮素,保護(hù)血管內(nèi)皮細(xì)胞,逆轉(zhuǎn)動(dòng)脈硬化、高血壓等引起的血管內(nèi)皮損傷。

(2).減輕缺血心肌再灌注損傷,保護(hù)心肌對(duì)抗自由基的損傷,有抗心肌缺血與保護(hù)心肌的作用;4.增加對(duì)胰島素的敏感性;5.降低交感神經(jīng)系統(tǒng)活性。

第31頁(yè)，課件共59頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月6.

逆轉(zhuǎn)心血管病理性重構(gòu):

(1）.緩激肽的降解減少,活性緩激肽能激活緩激肽B2受體與一氧化氮(NO)合成的作用增強(qiáng)，促進(jìn)NO的合成,舒張血管,降低血壓;(2).緩激肽水解滅活減少時(shí),ＰＧＥ２

和ＰＧＩ2的形成增加，擴(kuò)張血管作用增強(qiáng)；(3).一氧化氮(NO)與擴(kuò)血管性前列腺素，參與促進(jìn)細(xì)胞凋亡,對(duì)抗AT1受體的促心血管增殖與作用重構(gòu)?！嗑徏る牡慕到鉁p少,促進(jìn)細(xì)胞凋亡,心室和血管肥厚減輕;第32頁(yè)，課件共59頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月二.作用特點(diǎn):

1.作用特點(diǎn)：強(qiáng)、持久;2.降壓作用與體內(nèi)的鈉鹽平衡有關(guān),可排出因醛固酮增多而引起的鈉、水潴留，減少血容量，可以增強(qiáng)利尿藥的降壓作用;3.高腎素的患者療效好:

腎血管性高血壓,因其腎素水平高,ACEI抑制特別強(qiáng);4.降壓時(shí)不伴有反射性心率加快;

無(wú)體位性低血壓,無(wú)鈉、水潴留；

第33頁(yè)，課件共59頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月

5.降壓同時(shí)不影響重要臟器血流,甚至可以增加;6.不易引起電解質(zhì)紊亂和脂質(zhì)代謝障礙,增強(qiáng)機(jī)體對(duì)胰島素的敏感性,降低血脂、血糖；

7.可防止和逆轉(zhuǎn)高血壓患者血管壁的增厚和心肌細(xì)胞增生肥大,發(fā)揮直接及間接心臟、腦、腎等重要臟器的保護(hù)作用，減少并發(fā)癥；

第34頁(yè)，課件共59頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月

8.改善高血壓患者的生活質(zhì)量,降低死亡率;9.連續(xù)用藥無(wú)耐受性,停藥后不反跳,療效不下降;10.長(zhǎng)期用藥會(huì)反射性的引起腎素活性增加;11.血鉀增高(醛固酮↓,排鉀↓)。第35頁(yè)，課件共59頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月

[臨床應(yīng)用］：

1.治療高血壓:

(1)適用于各種類型高血壓,原發(fā)性及腎性高血壓;

(2).可單獨(dú)作為抗高血壓的一線藥物,也可以與其他藥物合用,與利尿藥合用對(duì)95%以上的患者有效;

第36頁(yè)，課件共59頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月第37頁(yè)，課件共59頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月第38頁(yè)，課件共59頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月

(3).是伴有糖尿病及胰島素抵抗、左心室肥厚、左心功能障礙及AMI的高血壓患者的首選藥物；（增強(qiáng)機(jī)體對(duì)胰島素的敏感性,降低血脂、血糖；）(4).與利尿藥以及β受體阻斷藥合用,治療重型或頑固性高血壓效果好;(5).各藥之間差異主要是結(jié)構(gòu)的差異引起的。第39頁(yè)，課件共59頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月

2.頑固性心力衰竭與AMI:(1).血管擴(kuò)張,使心臟前、后負(fù)荷減輕;(2).抗心肌缺血與保護(hù)心肌;(3).逆轉(zhuǎn)心室和血管肥厚，明顯減輕高血壓患者常伴有的左心室肥厚，優(yōu)于其他藥物;(4).降低病死率,一般用藥最少6個(gè)月;

第40頁(yè)，課件共59頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月第41頁(yè)，課件共59頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月第42頁(yè)，課件共59頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月

3.治療糖尿病性腎病和其他腎病:(1).可糾正高血壓患者的胰島素抵抗，其他藥物所不具備；

(2).有保護(hù)腎臟，減輕蛋白尿作用。

(3).ACEI擴(kuò)張腎出球小動(dòng)脈,保存緩激肽,保護(hù)腎小球;對(duì)雙側(cè)腎血管病變無(wú)效,對(duì)多囊腎無(wú)效。第43頁(yè)，課件共59頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月[不良反應(yīng)］：首劑低血壓:

多見(jiàn)于一次用藥,劑量過(guò)大;2.腎功能損害:(1).在腎動(dòng)脈阻塞、腎動(dòng)脈硬化病人，由于雙側(cè)腎血管有病變，腎血液灌注減少；ACEI擴(kuò)張腎出球小動(dòng)脈，進(jìn)一步降低了腎灌注壓，加重腎缺血，腎功能下降；

(2).停藥后常可恢復(fù)；第44頁(yè)，課件共59頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月3.育齡婦女慎用:(1).因可使胎兒畸形,妊娠高血壓絕對(duì)禁用，

(2).可從乳汁分泌,哺乳婦女忌用;(3).育齡婦女盡量慎用。4.高鉀血癥:(1).長(zhǎng)期用藥會(huì)反射性的引起腎素活性增加;(2).血鉀增高(醛固酮↓,排鉀↓)。第45頁(yè)，課件共59頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月第46頁(yè)，課件共59頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月5.咳嗽:

ACEI→緩激肽等炎性介質(zhì)滅活↓→則相對(duì)性的活性↑→引起支氣管痙攣→病人干咳無(wú)痰;6.血管神經(jīng)性水腫:

于緩激肽等有關(guān),停藥后可恢復(fù);7.低血糖:ACEI增強(qiáng)機(jī)體對(duì)胰島素的敏感性,降低血糖。

8.味覺(jué)障礙：與缺鋅有關(guān),補(bǔ)鋅即可。

第47頁(yè)，課件共59頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月第三節(jié).AT1受體拮抗藥

AT1受體:血管緊張素Ⅱ受體亞型1；AT1受體拮抗藥：在受體水平阻斷RAS；與ACEI相比較,具有作用專一的特點(diǎn)。

ACEI雖然抑制了AngⅠ→

AngⅡ,

但是,人的心臟與組織中的糜酶旁路也可將AngⅠ→

AngⅡ,∴ACEI的抑制作用不徹底。第48頁(yè)，課件共59頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月第49頁(yè)，課件共59頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月AT1受體:血管緊張素Ⅱ受體亞型1；AT1受體拮抗藥：在受體水平阻斷RAS；與ACEI相比較,具有作用專一的特點(diǎn)。常用藥物：

氯沙坦

losartan；頡沙坦；伊白沙坦；坎替沙坦。第50頁(yè)，課件共59頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月血管緊張素Ⅱ（AngⅡ

）：作用于AT1受體（血管緊張素Ⅱ受體亞型1），AT1受體被激活時(shí)，對(duì)心房和心室產(chǎn)生正性肌力作用，

收縮血管，血壓升高；

促進(jìn)腎上腺皮質(zhì)釋放醛固酮，鈉、水潴留，血壓升高；還有生長(zhǎng)激素樣作用：促進(jìn)心肌細(xì)胞增殖肥大，血管增生，心血管重構(gòu)。第51頁(yè)，課件共59頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月

AT1受體拮抗藥

[藥理作用]：

1.AT1受體被阻滯后,(1).AngⅡ

對(duì)血管的收縮作用受到抑制;

醛固酮的釋放則→血管擴(kuò)張→血壓下降；血容量減少(2).阻滯AngⅡ

引起的左心室肥厚;第52頁(yè)，課件共59頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月第53頁(yè)，課件共59頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月

3.AT1受體被阻滯后,反饋性的使血漿腎素增加,AngⅡ血濃度增加,→AT2受體被激活增加；注：AT2受體被激活時(shí)，能激活緩激肽B2受體與一氧化氮(NO)合成酶，促進(jìn)NO的合成,舒張血管,降低血壓;

參與促進(jìn)細(xì)胞凋亡,對(duì)抗AT1受體的促心血管增殖與重構(gòu)作用。

AT2受體被激活增加：(1).進(jìn)一步激活緩激肽與一氧化氮(NO)途徑，產(chǎn)生舒張血管、降低血壓；

(2).抑制心血管增殖與重構(gòu)。第