Prion?。ㄖv座）及新型變異型CJD（nvCJD）的臨床表現(xiàn)及病理特征課件

Prion病

(講座)

北京大學(xué)第一臨床醫(yī)學(xué)院1感謝你的觀看2019年9月13

Prion病

(講座)

北京大學(xué)第一臨床醫(yī)學(xué)院1感1、kuru病2、Creutzfeldt-Jakob病(CJD)3、Gerstmann-Strassler-Scheinker(GSS)綜合征4、致死性家族性失眠癥(fatalfamilialinsomnia,FFI)5、綿羊和山羊的scrapie病(羊瘙癢病)

Prion病是一組可傳遞的海綿狀腦病(transmissiblespongiformencephalopathy,TSE)過去被稱為“慢病毒感染性疾病”,包括：2感謝你的觀看2019年9月131、kuru病Prion病是一組可傳遞的海綿狀腦病(6、豹的腦病7、黑尾鹿和麋鹿的慢性消耗性疾病(chronic wastingdisease)8、牛的海綿狀腦病(bovinespongiform encephalopathy,BSE)除FFI外，均能通過患者腦組織的接種而傳遞給人類以外的靈長類和嚙齒類等動物。

TSE3感謝你的觀看2019年9月13TSE3感謝你的觀看2019年9月131759年德國LeopoldtJG首先報道此病18世紀(jì)普遍流行scrapie病1898年BesnoitMM和Morelch首先描述脊髓前 角神經(jīng)元空泡化1936年CuilleJ和ChellePZ首先報道 scrapie是可傳遞性疾病，將病羊的脊髓前 角接種于正常羊后，14~44個月后發(fā)病1959年HadlowWJ訪問英國，專門研究scrapie 和kuru的關(guān)系，并提出發(fā)病機(jī)制的學(xué)說4感謝你的觀看2019年9月131759年德國LeopoldtJG首先報道此病4感謝

根據(jù)病理學(xué)證據(jù)表明prion病的致病原理為中樞神經(jīng)組織(腦和脊髓)沉積了不正常的prion蛋白酶抵抗型(proteaseresistentform,PrPres)又稱為scrapie相關(guān)的PrP(PrPsc),分子量為27-30KD可用免疫組化證實。TSE的發(fā)病機(jī)制5感謝你的觀看2019年9月13TSE的發(fā)病機(jī)制5感謝你的觀看2019年9月13PrP在正常人腦組織中存在的類型為細(xì)胞型(PrPc)，又稱為蛋白酶敏感型(proteasesensitivecellularform，PrPsen)，當(dāng)接觸TSE感染因子后(如接種TSE的腦組織后)負(fù)責(zé)編碼PrPc

的基因(位于第20對染色體的短臂上，稱為PRNP基因)發(fā)生突變，其蛋白產(chǎn)物由原來正常的前體蛋白轉(zhuǎn)變?yōu)檩^穩(wěn)定的低能量狀態(tài)的多聚體

折疊構(gòu)象的淀粉樣蛋白PrPc

PrPsc

或PrPres

而沉積于腦和脊髓中，后者具有傳遞性。迄今為止，尚無證據(jù)表明單獨(dú)PRNP突變可導(dǎo)致發(fā)病，是否存在其他因子尚待進(jìn)一步研究。Alzheimer病腦內(nèi)也是淀粉樣蛋白沉積，但其前體蛋白為

A4蛋白，不具傳遞性。TSE的發(fā)病機(jī)制6感謝你的觀看2019年9月13PrP在正常人腦組織中存在的類型為細(xì)胞型(PrPc)，又人類TSE

一、kuru

二、CJD

發(fā)病率為百萬分之一散發(fā)約85%~95%家族性約5%~15%醫(yī)源性約1%7感謝你的觀看2019年9月13人類TSE7感謝你的觀看2019年9月13人類TSE病理改變：神經(jīng)毯呈空泡變性(海綿狀)，膠質(zhì)細(xì)胞增生、肥胖變性，神經(jīng)元脫失。病程短者，以海綿狀變性嚴(yán)重。病程長者以神經(jīng)元脫失嚴(yán)重，無免疫應(yīng)答表現(xiàn)。電鏡下可見空泡位于神經(jīng)細(xì)胞或膠質(zhì)細(xì)胞的突起內(nèi)，由單層膜包繞。8感謝你的觀看2019年9月13人類TSE8感謝你的觀看2019年9月13CJD的臨床表現(xiàn)發(fā)病年齡：16~82歲，平均60歲， 家族性發(fā)病年齡較早前驅(qū)癥狀：注意力不集中，健忘，易疲乏……早期癥狀：行為改變，情感反應(yīng)異常，持物走路不 穩(wěn)，視覺障礙，幻覺、妄想……

繼而智能減退、癡呆9感謝你的觀看2019年9月13CJD的臨床表現(xiàn)9感謝你的觀看2019年9月13CJD的臨床表現(xiàn)體征：錐體束征，可輕偏癱； 錐體外系體征：手足徐動，指劃動作； 小腦體征：共濟(jì)失調(diào)，輪替運(yùn)動不能；

90%有肌陣攣。病程：多死于1年內(nèi)。 家族性者病程較長。10感謝你的觀看2019年9月13CJD的臨床表現(xiàn)10感謝你的觀看2019年9月13CJD的臨床表現(xiàn)實驗室檢查：-CSF：正常-EEG：晚期呈典型周期發(fā)放的高波幅三相或雙相尖波，間隔0.5~2秒，背景為電靜息。應(yīng)進(jìn)行動態(tài)觀察。11感謝你的觀看2019年9月13CJD的臨床表現(xiàn)11感謝你的觀看2019年9月13醫(yī)源性CJD外科手術(shù)器械，深部電極移植物傳遞：角膜移植，硬腦膜移植組織提取物傳遞：生長激素，促性腺激素12感謝你的觀看2019年9月13醫(yī)源性CJD12感謝你的觀看2019年9月13診斷和鑒別診斷Alzheimer病(也是淀粉樣蛋白沉積(

A4蛋白)，但無傳遞性,臨床表現(xiàn)不同，EEG不同)SSPE屬“慢病毒感染”，為麻疹病毒的潛伏感染，臨床過程不同，也有肌陣攣。神經(jīng)病理不同，有炎細(xì)胞浸潤。EEG不同，周期間隔為4秒~8秒。13感謝你的觀看2019年9月13診斷和鑒別診斷13感謝你的觀看2019年9月13治療與預(yù)防本組疾病目前尚無特效治療。手術(shù)器械可在138

C高壓一小時，或1NNaOH溶液浸泡一小時?；蚨呒嬗?。盡量用基因重組的激素作替代療法。14感謝你的觀看2019年9月1314感謝你的觀看2019年9月13GSS病(一)Gerstmann-Str?ussler-Scheinker(GSS)病

Gerstmann-Str?ussler-Scheinker(GSS)病，或稱GSS病，GSS綜合征，是一組家族性可傳遞性海綿狀腦病，十分罕見。其基因突變位點與家族性CJD不同。據(jù)目前所知，有以下幾種突變位點：密碼子102的CCG

GTG(脯氨酸轉(zhuǎn)變?yōu)榱涟彼?密碼子117的GCA

GTG(丙氨酸轉(zhuǎn)變?yōu)槔i氨酸)。密碼子198的TTC

TCC(苯丙氨酸轉(zhuǎn)變?yōu)榻z氨酸)，密碼子217的CAG

CGG(谷氨酸轉(zhuǎn)變?yōu)榫彼?。其他尚有插入突變等。遺傳方式均呈常染色體顯性遺傳。15感謝你的觀看2019年9月13GSS病(一)15感謝你的觀看2019年9月13GSS病(二)神經(jīng)病理：腦標(biāo)本肉眼觀察形態(tài)正常，或輕度萎縮。顯微鏡下的特征性所見為淀粉樣斑塊，廣泛存在于中樞神經(jīng)，包括脊髓，尤其在小腦最為明顯。斑塊大小不一直徑由10~15μm，可以是單中心或多中心形式，PAS呈紅染，剛果紅染色在偏光顯微鏡下呈雙折射性質(zhì)。單中心斑塊和kuru斑相似，中心部分呈均質(zhì)性，周邊為細(xì)絲狀結(jié)構(gòu)。在密碼子198和217突變的家系中，淀粉樣斑塊中尚呈現(xiàn)軸突型老年斑伴有許多神經(jīng)原纖維纏結(jié)，很難與阿爾茨海默病鑒別。16感謝你的觀看2019年9月13GSS病(二)16感謝你的觀看2019年9月13GSS病(二)神經(jīng)病理：GSS的海綿狀改變較輕，有時還缺如，而且在同一家系中不同患者的海綿狀改變的程度可以有很大差別。星形細(xì)胞增生和肥大遠(yuǎn)較海綿狀改變顯著。多數(shù)病例有脊髓小腦前、后束不同程度的退變，皮質(zhì)脊髓束和后索退變較輕，前角細(xì)胞數(shù)目減少，代之以纖維膠質(zhì)增生。17感謝你的觀看2019年9月13GSS病(二)17感謝你的觀看2019年9月13GSS病(三)臨床表現(xiàn)GSS病的臨床表現(xiàn)常以小腦性共濟(jì)失調(diào)為首發(fā)癥狀，伴平衡失調(diào)，意向性震顫，以后出現(xiàn)智能減退，性格改變。但腦干受累的癥狀可較突出，包括雙眼上視不能(Parinaud綜合征)，內(nèi)聚不能及假性球麻痹引起的吞咽困難、雙側(cè)錐體束征。最后進(jìn)入癡呆。病程2~10年，平均4~5年。18感謝你的觀看2019年9月13GSS病(三)18感謝你的觀看2019年9月13致死性家族性失眠癥(fatalfamilialinsomnia,FFI):

另外一種人類可傳遞性海綿狀腦病，呈常染色體顯性遺傳。本病十分罕見，至今為止僅發(fā)現(xiàn)了2個家系。其突變基因在密碼子178，由天冬氨酸轉(zhuǎn)變成天冬酰胺，和家族性CJD中某些家系的突變位點相同，但等位基因突變的異質(zhì)性可導(dǎo)致不同的臨床表型。本病的病理改變以丘腦萎縮為主。19感謝你的觀看2019年9月13致死性家族性失眠癥(fatalfamilialins致死性家族性失眠癥(fatalfamilialinsomnia,FFI):

發(fā)病年齡為18~61歲，平均49歲。臨床癥狀為進(jìn)行性失眠和植物神經(jīng)功能障礙。 睡眠障礙的特征是慢波和快波睡眠相消失，伴有幻覺和記 憶減退。 植物神經(jīng)癥狀包括多汗、呼吸和心率增快和發(fā)熱。其他神經(jīng)系統(tǒng)癥狀可有共濟(jì)失調(diào)、肌陣攣、錐體束征和癡呆。腦電圖為彌漫性慢波，僅1例出現(xiàn)周期性改變。病程約1年左右。無特效治療。20感謝你的觀看2019年9月13致死性家族性失眠癥(fatalfamilialins新型變異型CJD(nvCJD)的臨床表現(xiàn)及病理特征北京大學(xué)第一臨床醫(yī)學(xué)院神經(jīng)內(nèi)科21感謝你的觀看2019年9月13新型變異型CJD(nvCJD)的臨床表現(xiàn)及病理特征2

可傳遞性海綿狀腦病(transmissiblespongiformencephalopathy,TSE)包括人類的kuru病，CJD，GSS,FI,牛的海綿狀腦病(bovinespongiformcncephalopathy,BSE),俗稱“瘋牛病”和綿羊、山羊的scrapie病等等。目前本組疾病被命名為prion病(朊蛋白病)。22感謝你的觀看2019年9月13 可傳遞性海綿狀腦病(transmissiblesponnvCJD的出現(xiàn)1986年英國暴發(fā)“瘋牛病”(BSE)。1996年英國發(fā)現(xiàn)10例年輕CJD患者，具有獨(dú)特的 臨床表現(xiàn)和病理特征，稱為nvCJD。1999年12月31日止，已報道52例nvCJD(英國49例，法國2 例，愛爾蘭共和國1例)。迄至1998年底已有35例死亡病例，其中33例經(jīng)病理證實。

至2000年底報道，已有87例vCJD,其中法國3例，愛爾蘭共和國1例，其余均為英國發(fā)生。從而引起人們的極大關(guān)注，認(rèn)為nvCJD有可能感染了BSE的致病因子而發(fā)病。23感謝你的觀看2019年9月13nvCJD的出現(xiàn) 至2000年底報道，已有87例vCJKuru病的潛伏期為10年生長激素致病的潛伏期為12年BSE病原在人體的潛伏期有多長？1986年接觸BSE

1996年nvCJD發(fā)病估計2005年左右有可能出現(xiàn)nvCJD高峰24感謝你的觀看2019年9月13Kuru病的潛伏期為10年BSE病原在人體的潛伏期有nvCJD的臨床表現(xiàn)年齡死亡年齡平均29歲(18~53歲)。散發(fā)CJD平均年齡為65歲，很少<30歲，UK僅1例(1970~1989)，法國2例，(1968~1982)，日本1例(1963~1987)。早期癥狀最常見的首發(fā)癥狀為：精神癥狀。絕大多數(shù)表現(xiàn)抑郁，焦慮，無欲，退縮，伴體重下降、失眠。臨床過程早期多無明顯神經(jīng)系統(tǒng)癥狀，僅少數(shù)早期出現(xiàn)健忘或步態(tài)不穩(wěn)。精神癥狀出現(xiàn)后大約經(jīng)過6個月后，首發(fā)神經(jīng)癥狀往往為感覺異常，尤其是肢體疼痛，共濟(jì)失調(diào)和不自主運(yùn)動，如肌陣攣，舞蹈樣動作和肌緊張不全。此后則病情迅速進(jìn)展到認(rèn)知障礙，尿失禁，進(jìn)行性生活不能自理直至癡呆，死前常呈無動性緘默。25感謝你的觀看2019年9月13nvCJD的臨床表現(xiàn)25感謝你的觀看2019年9月13nvCJD的臨床表現(xiàn)臨床過程從步態(tài)不穩(wěn)到臥床不起平均6個月(2.5~12.5個月)從臥床不起到死亡平均1.5個月(1周~6個月)，也有長達(dá)18個月者。 多數(shù)病人在病程中有波動(數(shù)小時至數(shù)日)，和更換藥物或感染有 關(guān)。最后發(fā)生認(rèn)知障礙和不自主運(yùn)動則和散發(fā)性CJD相似?？偟牟〕唐骄?4個月(8~38個月)，散發(fā)CJD平均為4.5個月。26感謝你的觀看2019年9月13nvCJD的臨床表現(xiàn)26感謝你的觀看2019年9月13nvCJD的神經(jīng)系統(tǒng)體征首發(fā)神經(jīng)系統(tǒng)體征多為肢體或步態(tài)不穩(wěn)，小腦性共濟(jì)失調(diào)，多數(shù)合并不自主運(yùn)動，錐體束征，原始反射，或感覺異常。某些病例首發(fā)體征為錐體束征或不自主運(yùn)動，數(shù)周內(nèi)可出現(xiàn)步態(tài)不穩(wěn)。少數(shù)病例出現(xiàn)吶吃，味覺障礙，視力模糊和復(fù)視。某些病例很久才出現(xiàn)神經(jīng)系統(tǒng)體征，經(jīng)過較長的前驅(qū)期，如人格改變或健忘、隨之感覺障礙。然后出現(xiàn)原始反射，小腦和錐體束征，持續(xù)性不自主運(yùn)動，開始為舞蹈樣動作或肌陣攣，或二者同時出現(xiàn)，部分病例發(fā)生上視困難。(散發(fā)CJD中未見)，且肌陣攣的發(fā)生率遠(yuǎn)遠(yuǎn)低于散發(fā)CJD27感謝你的觀看2019年9月13nvCJD的神經(jīng)系統(tǒng)體征27感謝你的觀看2019年9月實驗室檢查所見

EEG:多數(shù)出現(xiàn)不正常EEG,為非特異性，以慢波為主，隨病情惡化而加重。多在精神癥狀出現(xiàn)3個月后出現(xiàn)不正常EEG,和散發(fā)CJD的典型EEG不同，無一例出現(xiàn)周期性三相復(fù)合波。少數(shù)病例EEG始終正常。

EMG:多數(shù)正常，個別有失神經(jīng)支配。

CSF:無wbc反應(yīng)，蛋白正?；蜉p度升高，寡克隆區(qū)帶常陰性。14-3-3蛋白陽性占57%，常在疾病晚期出現(xiàn)。影像學(xué)：頭顱MRIT2像及質(zhì)子密度像多顯示丘腦枕部有高信號，呈對稱性，占77%，有較大的診斷價值。遺傳學(xué)分析：未測出PrP基因突變，在密碼子129上為蛋氨酸-蛋氨酸純合子基因型。28感謝你的觀看2019年9月13實驗室檢查所見28感謝你的觀看2019年9月13nvCJD的神經(jīng)病理特征 均可見海綿狀改變，神經(jīng)元脫失，膠質(zhì)細(xì)胞增生。在基底神經(jīng)節(jié)和丘腦最明顯，小腦、大腦有局灶性改變。最突出的表現(xiàn)為PrP斑塊，和Kuru斑相似，中央為嗜伊紅，濃染，周邊淡粉色，小腦大腦中較普遍存在?；咨窠?jīng)節(jié)、丘腦、下丘腦中少些。以上現(xiàn)象在散發(fā)CJD中未曾發(fā)現(xiàn)，在scrapie中曾被發(fā)現(xiàn)有PrP斑塊。用PrP免疫組化染色呈強(qiáng)陽性，淋巴組織中的陽性率更高。PrPsc

沉積也見于細(xì)胞周圍及小腦分子層，也可在空泡周圍沉積。以上改變可遍及所有灰質(zhì)。散發(fā)CJD,GSS中無一例有此變化。 散發(fā)CJD患者<30歲的腦組織作免疫組化染色無一例出現(xiàn)PrP斑塊。29感謝你的觀看2019年9月13nvCJD的神經(jīng)病理特征29感謝你的觀看2019年9月1文件太大，刪除圖片30感謝你的觀看2019年9月13文件太大，刪除圖片30感謝你的觀看2019年9月13文件太大，刪除圖片31感謝你的觀看2019年9月13文件太大，刪除圖片31感謝你的觀看2019年9月13文件太大，刪除圖片32感謝你的觀看2019年9月13文件太大，刪除圖片32感謝你的觀看2019年9月13文件太大，刪除圖片33感謝你的觀看2019年9月13文件太大，刪除圖片33感謝你的觀看2019年9月13nvCJD和BSE的關(guān)系 目前認(rèn)為nvCJD可能由BSE因子感染引起。因?qū)SE組織接種于獼猴中其病理改變和nvCJD相似，而且nvCJD的分子標(biāo)記不同于其他類型的CJD而和BSE相似。在密碼子129上是蛋氨酸-蛋氨酸基因型，和BSE一致。 由于以上發(fā)現(xiàn)增加了人們對本病有可能威脅到公共衛(wèi)生的關(guān)注。 人們發(fā)現(xiàn)Scrapie已有數(shù)百年之久，但未發(fā)現(xiàn)人類被傳遞，可能因種系屏障不同。34感謝你的觀看2019年9月13nvCJD和BSE的關(guān)系34感謝你的觀看2019年9BSE傳播的危險性 因發(fā)現(xiàn)nvCJD病人的淋巴組織中也出現(xiàn)PrPsc

免疫組化染色陽性，提示有可能含有BSE因子的血液，血成分和血漿衍生的藥品，可能攜帶傳染性，從人傳播到人(人

人)。新生牛犢危險性不大，因BSE潛伏期需數(shù)年之久。因此對防止醫(yī)療器械、醫(yī)藥產(chǎn)品傳遞BSE因子的危險性已成為當(dāng)務(wù)之急。35感謝你的觀看2019年9月13BSE傳播的危險性35感謝你的觀看2019年9月13如何盡量減少BSE因子污染的可能

2000年1月以來，歐共體有關(guān)方面對用于制造醫(yī)藥用品的動物原料(尤其來源于反芻動物)，例如活性物質(zhì)，賦形劑，原始材料和試劑如牛血清白蛋白、酶、細(xì)胞培養(yǎng)基等)，或與制造藥品的儀器直接接觸的試劑(包括來源于牛、羊及TSE易感動物)均應(yīng)進(jìn)行嚴(yán)格控制，并作出官方一些規(guī)定：36感謝你的觀看2019年9月13如何盡量減少BSE因子污染的可能36感謝你的觀看2019

動物原材料：來自無BSE發(fā)病的國家(具政府證明)不包括 情況不明的國家。

動物飼料：進(jìn)口動物原材料必須來自已經(jīng)禁止使用反芻哺 乳類動物蛋白作為飼料后出生的動物。其母系動物必 須非TSE感染者。

動物年齡：因TSE的潛伏期為數(shù)年之久，故出生不久的小 牛比較安全。

原材料所采用的動物部位，參見附表。

避免取材過程的交叉感染：如鋸顱骨和脊柱時很可能污染 其他組織……或取胚胎組織時可能包括胎盤、羊膜、 尿囊等組織。37感謝你的觀看2019年9月13動物原材料：來自無BSE發(fā)病的國家(具政府證明)明膠類制品從牛骨中提取明膠類制品(血漿代用品)必須遵守以下規(guī)定：

動物來源：必須標(biāo)明來自什么國家，所用飼料，出生年月，其母系情況等

顱骨和脊柱必須除去

椎體必須除去

在堿性環(huán)境下操作

每批制作過程加以說明

避免交叉感染38感謝你的觀看2019年9月13明膠類制品38感謝你的觀看2019年9月13較少危險因素的物質(zhì)

乳汁及其衍生物

毛發(fā)，如羊毛、牛毛等作成羊毛脂等

油脂類材料需經(jīng)過國際規(guī)定的方法處理后作成的甘油、脂肪酸。39感謝你的觀看2019年9月13較少危險因素的物質(zhì)39感謝你的觀看2019年9月13消毒方法：1.消毒溫度不低于200°C，至少加壓20分鐘(甘油、脂肪酸、 脂類)2.皂化用12MNaOH(甘油和肥皂產(chǎn)品)