神經(jīng)病理性疼痛的治療

神經(jīng)病理性疼痛的治療

2008年，國際疼痛研究協(xié)會（internationalacademyofinformationsecurity）對神經(jīng)損傷的理性疼痛定義進(jìn)行了更新，并對“損傷或疾病是否影響身體感覺系統(tǒng)后的直接疼痛”進(jìn)行了修訂。當(dāng)前神經(jīng)病理性疼痛是一種難治的且對人類有巨大危害的疾病。流行病學(xué)調(diào)查表明有7%~8%的人一生中經(jīng)歷過神經(jīng)病理性疼痛的困擾。除了熟知的三叉神經(jīng)痛、帶狀皰疹后神經(jīng)痛、糖尿病痛性神經(jīng)痛外,也可見于腦卒中后、各類脊髓病變、各類周圍神經(jīng)病、帕金森病及多發(fā)性硬化等疾病。目前治療神經(jīng)痛的藥物主要有以下幾大類:1血藥濃度和藥物相互作用用于治療神經(jīng)痛的抗癲癇藥物包括傳統(tǒng)的抗癲癇藥和新型抗癲癇藥(普瑞巴林和加巴噴丁)。其中普瑞巴林和加巴噴丁不經(jīng)肝代謝,無誘導(dǎo)或抑制肝微粒體酶作用;且蛋白結(jié)合力較低,與其他藥物無相互作用,與傳統(tǒng)的抗癲癇藥物比較,這兩種藥物安全性較高、副作用小、無嚴(yán)重并發(fā)癥,已成為治療神經(jīng)痛的一線藥物。常見的并發(fā)癥主要包括嗜睡、頭暈、共濟(jì)失調(diào)、無力,但多為一過性,服藥1~2周后可好轉(zhuǎn)。1.1其他神經(jīng)痛療效美國FDA(FoodandDrugAdministration)于2004年批準(zhǔn)普瑞巴林作為治療糖尿病性周圍神經(jīng)性疼痛和帶狀皰疹神經(jīng)痛的藥物。該藥對除艾滋病外的多數(shù)神經(jīng)痛有不同程度的療效并能改善疼痛患者的睡眠狀況。普瑞巴林雖然與γ-氨基丁酸(Gamma-aminobutyricacid,GABA)結(jié)構(gòu)相似,但它與GABAA和GAB-AB受體的親和力較弱,不會影響GABA的吸收或降解。研究發(fā)現(xiàn),普瑞巴林是與突觸前神經(jīng)元的電壓門控性鈣通道的α2δ亞單位結(jié)合,從而導(dǎo)致谷氨酸和去甲腎上腺素等神經(jīng)遞質(zhì)釋放減少。由于神經(jīng)疼痛與神經(jīng)元過度興奮、神經(jīng)遞質(zhì)釋放增加有關(guān),普瑞巴林能夠有效抑制該過程,從而產(chǎn)生治療作用。1.2抗痛覺藥物作用加巴噴丁是一種新穎的抗癲癇藥,它是GABA的衍生物。它的主要作用機(jī)制是:(1)對N-甲基-D-天冬氨酸(N-Methyl-D-asparticacid,NMDA)受體的作用:NMDA受體復(fù)合物是配基門控離子通道,活化時引起鈣離子內(nèi)流。已發(fā)現(xiàn)在海馬區(qū)密集分布著這些已知的受體,并在疼痛刺激引起的中樞敏化過程中起關(guān)鍵作用,也就是導(dǎo)致疼痛過敏“上揚(yáng)”作用。通過給予NMDA-氨基乙酸結(jié)合部位的激動劑D-絲氨酸可逆轉(zhuǎn)加巴噴丁的抗痛覺過敏作用,這些研究證明加巴噴丁與NMDA受體的結(jié)合可能與其鎮(zhèn)痛機(jī)制有關(guān)。(2)對鈣離子通道的作用:電壓依賴的鈣離子通道的α2δ亞單位是加巴噴丁的結(jié)合部位。Fink等對大鼠新皮質(zhì)切片的研究顯示加巴噴丁是通過抑制P/Q型鈣通道,進(jìn)而以濃度依賴方式抑制神經(jīng)細(xì)胞的鈣內(nèi)流。鈣內(nèi)流減少降低了興奮性氨基酸的釋放(如谷氨酸),從而減少AMPA(A-amino-3-hydroxy-5-methyl-4-isoxazolep-propionate)受體的活化和腦內(nèi)去甲腎上腺素的釋放。有大量文獻(xiàn)表明加巴噴丁可治療各種神經(jīng)痛。在對加巴噴丁有效性的驗證研究中,Jensen等對158名中到重度的皰疹后神經(jīng)痛的病人給予加巴噴丁治療,結(jié)果表明每日兩次加巴噴丁對皰疹后神經(jīng)痛患者有最大的鎮(zhèn)痛效果。Backonja等對加巴噴丁的藥代動力的研究發(fā)現(xiàn)加巴噴丁緩釋片比加巴噴丁膠囊能以低劑量提供更穩(wěn)定的血藥濃度,能夠更好地緩解疼痛并有較高的安全性和良好耐受性。1.3抗癲癇藥物的應(yīng)用抗癲癇藥物如卡馬西平、苯妥英鈉和拉莫三嗪可用于鎮(zhèn)痛治療,其作用機(jī)制可能是通過阻斷鈉通道,改變鈉、鉀離子流而穩(wěn)定過度興奮的細(xì)胞膜,抑制反復(fù)的神經(jīng)放電,并減少突觸對興奮沖動的傳遞產(chǎn)生鎮(zhèn)痛作用。其中,卡馬西平是治療三叉神經(jīng)痛的首選藥物,也是第一個被FDA批準(zhǔn)的治療神經(jīng)病理性疼痛的抗癲癇藥。卡馬西平、苯妥英鈉和拉莫三嗪對三叉神經(jīng)痛和糖尿病性神經(jīng)痛有效,而對帶狀皰疹后神經(jīng)痛和中樞性神經(jīng)痛無效。2抗抑郁藥抗抑郁藥治療神經(jīng)痛的優(yōu)點(diǎn)已經(jīng)被大量的臨床試驗證明,其可分為三環(huán)類抗抑郁藥和非三環(huán)類抗抑郁藥。2.1對神經(jīng)系統(tǒng)的作用三環(huán)類抗抑郁藥是目前治療神經(jīng)痛療效較好的藥物之一。其又包括二胺三環(huán)類(阿米替林、丙咪嗪)和四胺三環(huán)(去甲阿米替林、去甲丙咪嗪)。它們在臨床上治療神經(jīng)痛有很好的效果。二胺三環(huán)類不良反應(yīng)主要有鎮(zhèn)靜、抗膽堿能副作用和體位性低血壓,四胺三環(huán)類抗抑郁藥與二胺三環(huán)鎮(zhèn)痛效果近似但副作用較二胺三環(huán)類少因此更易耐受。盡管這類藥物的鎮(zhèn)痛機(jī)制尚未完全清楚,目前研究表明其鎮(zhèn)痛作用不依賴于固有的抗抑郁作用。而可能主要通過:⑴阻斷中樞神經(jīng)系統(tǒng)下行防傷害感受通路中釋放的去甲腎上腺素和5-羥色胺的再攝取而起效;⑵阻斷腺苷和NMDA受體而抑制神經(jīng)元的興奮性來發(fā)揮鎮(zhèn)痛作用。經(jīng)循證研究證實對帶狀皰疹后遺神經(jīng)痛和疼痛性糖尿病神經(jīng)病變?nèi)h(huán)類抗抑郁藥效果好,而對人類免疫缺陷病毒神經(jīng)病變、脊髓損傷、癌性神經(jīng)病病理性疼痛、幻肢痛和慢性腰部根性痛三環(huán)類抗抑郁藥無效,三環(huán)類藥物以阿米替林應(yīng)用最廣,其初始劑量為25mg(虛弱患者為10mg),以1周為時間間隔逐漸加量,每周增加25mg,至疼痛緩解或產(chǎn)生不能耐受的副作用為止,最大劑量150mg。Kopsky等還發(fā)現(xiàn)局部高劑量運(yùn)用二胺三環(huán)類抗抑郁藥阿米替林對治療神經(jīng)病理性疼痛有效但應(yīng)考慮其高劑量運(yùn)用的副作用如口干、便秘,心臟毒性等。去甲丙咪嗪是治療神經(jīng)痛的四胺三環(huán)類抗抑郁藥,Rowbotham等對去甲丙咪嗪、阿米替林和氟西汀三種抗抑郁藥物的臨床對比研究發(fā)現(xiàn),所有3種藥物均可減輕帶狀皰疹后遺神經(jīng)痛(PHN)患者的疼痛,但以去甲丙咪嗪的治療效果更好。2.2汲取抑制劑對神經(jīng)痛的治療效果非三環(huán)類抗抑郁藥包括選擇性5-羥色胺再攝取抑制劑(Selectiveserotoninreuptakeinhibitors,SSRIs)(如帕羅西汀),5-羥色胺和去甲腎上腺素再攝取抑制劑(Serotoninnoradrenergicreuptakeinhibitors,SNaRIs)(如度洛西汀、文拉法辛、米氮平)等。研究發(fā)現(xiàn)SSRIs在治療神經(jīng)痛中幾乎沒有鎮(zhèn)痛效果。SNaRIs度洛西丁和文拉法辛則對糖尿病引起的神經(jīng)痛的鎮(zhèn)痛效果優(yōu)于加巴噴丁,而且作用效果也更持久。米氮平(MTZ)能阻斷中樞的組胺H1受體、5-HT2和5-HT3受體,從而減輕神經(jīng)痛患者疼痛并能改善睡眠狀況。米氮平同時也是一種中樞突觸前膜α2受體拮抗劑,它與NE能神經(jīng)元突觸前α2自身受體結(jié)合后,可拮抗NE對突觸前神經(jīng)元的負(fù)反饋,可以增強(qiáng)腎上腺素能的神經(jīng)傳導(dǎo)。3利多卡因葉片1999年,美國FDA批準(zhǔn)利多卡因貼劑可用于帶狀皰疹后神經(jīng)痛治療。利多卡因的作用機(jī)制可能與其通過阻斷電壓性門控鈉離子通道抑制了受損神經(jīng)的異常放電,藉此減少異常感覺的傳入有關(guān)。研究發(fā)現(xiàn)5%利多卡因貼片對皰疹后神經(jīng)痛的鎮(zhèn)痛效果好且副作用較少,并在長期治療過程中具有很好的耐受,但是利多卡因貼片對糖尿病神經(jīng)痛的作用效果欠佳。Baron等在利多卡因貼片與其他藥物的比較試驗中驗證了這一結(jié)果,5%利多卡因貼片在治療皰疹后神經(jīng)痛方面顯示出更好的效果,而在糖尿病神經(jīng)痛患者之間二者無顯著差別。Kanai等亦發(fā)現(xiàn)用8%利多卡因泵噴淋治療患者皰疹后的神經(jīng)痛有顯著效果,使用方便且并發(fā)癥少。此外,利多卡因還常被作為與其他藥物聯(lián)合治療神經(jīng)痛的有效輔助藥物。4對條件紅酵母患者的療效治療神經(jīng)痛的阿片類止痛藥主要包括嗎啡、羥考酮、曲馬多和美沙酮。Hermanns等發(fā)現(xiàn)羥考酮治療嚴(yán)重的神經(jīng)性疼痛能提供有效的鎮(zhèn)痛而且還能促進(jìn)腸功能及提高生活質(zhì)量。Altier等用美沙酮治療13例傳統(tǒng)治療無效的神經(jīng)病理性疼痛患者,結(jié)果顯示平均43%患者疼痛緩解,47%生活質(zhì)量有所提高,30%睡眠質(zhì)量提高。說明美沙酮對一些難治性神經(jīng)痛患者有效。雖然目前已積累了足夠的資料支持阿片藥物的有效性,可與最好的可用的抗抑郁藥和抗驚厥藥相媲美,但由于阿片類藥物存在耐藥性及成癮性,因此對阿片藥物治療慢性神經(jīng)病理性疼痛仍存在廣泛爭議。5辣椒素a的臨床應(yīng)用肉毒素是肉毒桿菌產(chǎn)生的一種神經(jīng)性毒素,從A~G的七種分型,動物實驗證實肉毒素A能抑制神經(jīng)元P物質(zhì)的分泌和降鈣素基因相關(guān)多肽,從而直接抑制的痛覺受器或許可以解釋其緩解神經(jīng)性疼痛癥狀。一項對29例患有神經(jīng)病理性疼痛的患者運(yùn)用肉毒素A的鎮(zhèn)痛效果的臨床試驗研究第一次證實了肉毒素A的鎮(zhèn)痛效果。在對頑固性神經(jīng)痛的治療過程中肉毒素A亦表現(xiàn)較好的療效。辣椒素是一種辣椒素受體1的高度選擇性激活劑。通過影響感覺傳入通道TRPV1(Transientreceptorpotentialvanilloidreceptor-1),辣椒素可以引起局部損傷并使痛感傳送神經(jīng)的軸突失去傳導(dǎo)疼痛信息的功能。在一項對402例皰疹后神經(jīng)痛病人的臨床試驗中8%的辣椒素能在用藥2~10周后提供快速和持久緩解疼痛。患者對辣椒素具有較好的耐受性,只有少部分患者出現(xiàn)輕度到中度的紅斑、水腫、丘疹。此外,糖皮質(zhì)激素、非甾體類抗炎藥對神經(jīng)病理性疼痛也有療效。靜脈注射抗壞血酸鹽可以幫助減輕皰疹后神經(jīng)痛患者的自發(fā)性疼痛,但對觸發(fā)性疼痛無影響。靜脈注射前列腺素E1能減輕患者疼痛,但會伴發(fā)患者皮溫的升高。6其他種組合的聯(lián)合聯(lián)合用藥能達(dá)到比單獨(dú)用藥更好的效果并能降低副作用,目前比較推薦三環(huán)類-加巴噴丁聯(lián)合和加巴噴丁-緩釋類阿片聯(lián)合。Gilron等認(rèn)為對那些使用加巴噴丁和去甲阿米替林中的單一治療的反應(yīng)不佳者,它們的聯(lián)合用藥能夠達(dá)到更好的效果,而且聯(lián)合使用的副作用與不會比單一用藥高。其他種組合的聯(lián)合也表現(xiàn)出了比單一用藥更好的效果,加巴噴丁-非甾體抗炎藥-嗎啡的聯(lián)合用藥治療乳腺癌的神經(jīng)痛在保障鎮(zhèn)痛的效果上能減輕副作用。對普瑞巴林或利多卡因單一治療反應(yīng)低的患者,普瑞巴林和利多卡因的聯(lián)合治療能夠提供更強(qiáng)的鎮(zhèn)痛功效且具有很好的耐受性。此外,8%的辣椒素和5%的利多卡因貼片常常與其他治療藥物聯(lián)合治療神經(jīng)病理性疼痛。7常用抗癲癇藥物通過對治療神經(jīng)病理性疼痛的藥物的鎮(zhèn)痛效果、安全性、方便性、成本效應(yīng)等方面的評估將目前神經(jīng)痛的治療藥物分為三線。其中一線藥物有三環(huán)類抗抑郁藥如阿米替林、去甲阿米替林、丙咪嗪,以及抗癲癇藥中的普瑞巴林和加巴噴丁。利多卡因貼片、5-羥色胺和去甲腎上腺素再攝取抑制劑度洛西汀和文拉法辛作為第二線的藥物。其他抗癲癇藥如卡馬西平、拉莫三嗪等,阿片類鎮(zhèn)痛藥如曲馬多、羥考酮等作為第三線藥物。這種劃分也不是絕對的,因病種及病情而異,如在對皰疹后神經(jīng)痛的治療中局部利多卡因可作為一線藥物,在對糖尿病性神經(jīng)痛的治療中度洛西汀和文拉法辛被作為一線藥物使用。在某些情況下如難治性疼痛、神經(jīng)病理的癌性疼痛、嚴(yán)重疼痛短暫加劇等阿片類止痛藥和曲馬多也作為一線藥物來使用。8應(yīng)用聯(lián)合用藥目前治療