探索抗腫瘤血管生成靶向治療之路

探索抗血管生成靶向治療之路目錄01抗血管生成是腫瘤治療的核心02阿帕替尼的臨床應(yīng)用與成果阿帕替尼血管靶向治療的探索03目錄01抗血管生成是腫瘤治療的核心02阿帕替尼的臨床應(yīng)用與成果阿帕替尼血管靶向治療的探索03血管生成是腫瘤生長的關(guān)鍵機制HanahanD,etal.Cell.

2011Mar4;144(5):646-74.血管生成是腫瘤惡性生長的關(guān)鍵環(huán)節(jié)之一持續(xù)血管生成侵襲&轉(zhuǎn)移促進(jìn)腫瘤的炎癥基因組不穩(wěn)定性和突變

抵抗細(xì)胞死亡無限復(fù)制避免免疫摧毀細(xì)胞能量異常持續(xù)的增殖信號逃避生長抑制血管生成理論的進(jìn)展歷程180019711983&19891787最初描述血管生成

byDrJohnHunter里程碑的發(fā)表:JudahFolkman提出腫瘤生長是血管生成依賴的2一些德國病理學(xué)家觀察到部分人類腫瘤高度血管化,從而提出新生血管可能在腫瘤進(jìn)展中重要致病作用1Dvorak.H.F及其同事發(fā)現(xiàn)了VPF/VEGF31990sFerrara.N與他的同事確立了VEGF的重要地位4Terman分離提純VEGFR251.Ferrara.NatRevCancer2002;2.Folkman.NEJM1971;3.Senger,etal.Science1983;4.FerraraandHenzel.BiochemBiophysResCommun1989;5.B.I.Terman,M.E.Carrion,E.Kovacs,B.A.Rasmussen,R.L.Eddy,T.B.ShowsOncogene,6(9)(1991),p.1677持續(xù)血管生成與腫瘤發(fā)生、發(fā)展和轉(zhuǎn)移相關(guān)Clin

Oncol,2001;19:1207-1225.腫瘤前期惡性腫瘤腫瘤生長血管侵犯靜息微轉(zhuǎn)移明顯轉(zhuǎn)移灶血管形成在腫瘤進(jìn)展中發(fā)揮作用的階段無血管期血管形成開關(guān)開啟腫瘤血管化腫瘤細(xì)胞侵犯血管遠(yuǎn)端器官種植繼發(fā)血管形成抗血管生成是腫瘤治療的重要方法細(xì)胞癌變小腫瘤分泌生長因子誘發(fā)新生血管血管新生血管向腫瘤供養(yǎng)血管血管癌細(xì)胞通過血管擴散誘發(fā)新生血管腫瘤生長腫瘤休眠抗腫瘤血管生成示意圖阻斷血管生成FolkmanJ.NEnglJMed.

1971;285:1182-6.VEGF/VEGFR是血管生成的重要通路VEGFR2在血管內(nèi)皮激活的下游效應(yīng)包括細(xì)胞增殖，遷移，通透性和生存，在血管發(fā)生和血管生成中起首要作用。Anna-KarinOlssonetal.NatureReviewsMolecularCellBiology

7,

359-371

(May2006)VEGFR1VEGFR3VEGFR2VEGFR1

主要負(fù)責(zé)對單核細(xì)胞和巨噬體遷移的正調(diào)控。VEGFR3

主要與淋巴管的生成相關(guān)。VEGFR2在血管生成中起首要作用VEGF與VEGFR2的胞外區(qū)特異性結(jié)合，激活MAPK、PI3K、PKC、FAK等多條下游信號通路，參與了內(nèi)皮細(xì)胞芽生、遷移、血管通透性、腫瘤細(xì)胞存活。HolmesK,etal.CellSignal.2007;19(10):2003-12.胃癌中VEGFR2呈廣泛高表達(dá)FerraraN.etal.NatRevCancer.2002Oct;2(10):795-803.腫瘤的脈管系統(tǒng)中，VEGFR-2的表達(dá)是正常情況的5倍2陽性率70%VEGFR2高表達(dá)的患者預(yù)后不良FerraraN.etal.NatRevCancer.2002Oct;2(10):795-803.VEGFR-2的表達(dá)水平可以作為影響預(yù)后的一項危險因素，與患者的生存密切相關(guān)。抗血管生成的靶向治療策略抗VEGF/VEGFR的靶向治療策略：減少有活性的VEGF的游離濃度破壞VEGFR信號系統(tǒng)抗VEGF/VEGFR的主要藥物類型：抗VEGF抗體抗VEGFR抗體可溶性VEGFR小分子TKIs抗VEGF/VEGFR的主要藥物類型FerraraN,KerbelRS.Nature.2005;438:967-974.配體抑制VEGFR(2)的抗體內(nèi)皮細(xì)胞可溶性VEGFR(VEGF-TRAP)抑制VEGFR(2)的小分子TKIs

(e.g.Apatinib)抑制VEGF的抗體VEGF抗VEGF/VEGFR的主要藥物概覽制劑類型作用主要靶點代表制劑抗VEGF抗體結(jié)合和中和游離的VEGFVEGFBevacizumab（貝伐珠單抗）抗VEGFR抗體通過與受體結(jié)合阻斷VEGFVEGFR-2IMC-1121B（Ramucirumab)可溶性VEGFR結(jié)合和中和游離的VEGFVEGF,PIGFVEGF-BVEGFTrap（AVE0005Aflibercept)小分子TKIs

直接作用于VEGFR酪氨酸激酶，阻斷VEGFR信號傳遞VEGFR-1VEGFR-2PDGFR-?c-kit,Flt-3BAY43-9006（索拉非尼）SU11248（舒尼替尼）Regorafenib（瑞格非尼）Apatinib（阿帕替尼）目錄01抗血管生成是腫瘤治療的核心02阿帕替尼的臨床應(yīng)用與成果阿帕替尼血管靶向治療的探索03VEGF/VEGFR2是血管生成的關(guān)鍵通路GrotheyA,etal.NatRevClinOncol.

2009Sep;6(9):507-18.血管生成淋巴管生成VEGF-AVEGF-R2VEGF家族及其受體作用靶點IC50（nM）*阿帕替尼1索拉非尼2舒尼替尼3帕唑帕尼4VEGFR-170--210VEGFR-22901030VEGFR-3----1747PDGFR-β537--884c-kit42068--74FGFR-1>10000580----FLT-3--58----1.Lietal.BMCCancer2010,10:529

2.WilhelmSM,etal.CancerRes.2004:64;7099-7109.3.MendelDB,etal.ClinCancerRes,2003,9(1),327-337.4.HarrisPA,etal.JMedChem.2008,51(15),4632-4640.阿帕替尼對VEGFR2的高度選擇性*：抑制某生物過程，功能或其中組成物50%時所需的藥物或抑制劑濃度阿帕替尼已獲CFDA批準(zhǔn)批準(zhǔn)文號國藥準(zhǔn)字H20140103（規(guī)格0.25g）國藥準(zhǔn)字H20140104（規(guī)格0.375g）國藥準(zhǔn)字H20140105（規(guī)格0.425g）/適用于三線或三線以上的晚期胃腺癌或胃-食管結(jié)合部腺癌患者28天為一個周期，持續(xù)治療直至出現(xiàn)疾病進(jìn)展或毒性反應(yīng)不可難受主要終點：總生存期（OS）次要終點：無進(jìn)展生存期（PFS）、客觀緩解率（ORR）、疾病控制率（DCR）、生活質(zhì)量評分（QoL）阿帕替尼三線治療晚期胃癌(N=273)(n=92)A：安慰劑模擬片POQD主要入選標(biāo)準(zhǔn)

二線治療失敗晚期胃癌患者B：阿帕替尼

850mgPOQD(n=181)?疾病進(jìn)展或符合終止標(biāo)準(zhǔn)隨訪至死亡80%死亡事件進(jìn)行統(tǒng)計分析ASCO2014.Abstract#4003阿帕替尼顯著延長晚期胃癌患者總生存期ASCO2014.Abstract#4003PPS集中，阿帕替尼組的mOS較安慰劑組顯著延長2.6個月分組例數(shù)mOS(95%CI)月P值HR(95%CI)阿帕替尼組1367.6(6.3-8.5)0.00270.616(0.447-0.849)對照組715.0(4.3-5.9)阿帕替尼有效控制腫瘤進(jìn)展*客觀緩解率（ORR）:包括CR和PR的病例

**疾病控制率（DCR）:包括CR、PR和SD的病例療效指標(biāo)阿帕替尼組安慰劑組P值中心研究者評價ORR*2.84%0.00%0.1695DCR**42.05%8.79%<0.0001獨立影像學(xué)評價委員會評價ORR*1.70%0.00%0.5532DCR**31.82%10.99%0.0002ASCO2014.Abstract#4003藥物ΔPFS（月）HR（95%CI，P值）瑞格非尼1.50.40(0.28-0.59,P<0.0001)雷莫盧單抗0.80.483(0.376-0.620,P<0.0001)阿帕替尼0.80.444(0.331-0.595,P<0.0001)PFS獲益：2線瑞格非尼（VEGFRTKI）、雷莫盧單抗（抗VEGFR2抗體）3線阿帕替尼（VEGFRTKI）Fuchs,Lancet.2014;383:31.Li,JClinOncol.2014;32:4003[abstrr]三種抗VEGFR藥物非頭對頭比較-PFS2015ASCO最新數(shù)據(jù)證實抗血管生成靶向藥物的有效性藥物ΔOS（月）HR（95%CI，P值）瑞格非尼1.30.74(0.51-1.08,P=0.11)雷莫盧單抗1.40.776(0.603-0.998,P=0.047)阿帕替尼1.80.709(0.537-0.937,P=0.0149)INTEGRATE研究中OS未獲益的可能原因：瑞格非尼療效欠佳約60%的安慰劑組患者在疾病進(jìn)展后接受了瑞格非尼治療2015ASCOannualmeeting.三種抗VEGFR藥物非頭對頭比較-OS2015ASCO最新數(shù)據(jù)證實抗血管生成靶向藥物的有效性目錄01抗血管生成是腫瘤治療的核心02阿帕替尼的臨床應(yīng)用與成果阿帕替尼血管靶向治療的探索03VEGF在大多數(shù)人類腫瘤中均過表達(dá)在腫瘤的發(fā)展中，VEGF是血管生成的關(guān)鍵驅(qū)動因子腫瘤類型血管形成因子與預(yù)后差的相關(guān)性肺癌VEGFbFGFPD-ECGF正相關(guān)正相關(guān)/無關(guān)正相關(guān)直腸癌VEGFbFGFPD-ECGF正相關(guān)正相關(guān)/無關(guān)正相關(guān)/負(fù)相關(guān)乳腺癌VEGFbFGFPD-ECGF正相關(guān)無關(guān)/負(fù)相關(guān)正相關(guān)口服阿帕替尼后大鼠體內(nèi)的組織分布組織分布實驗結(jié)果顯示，阿帕替尼在藥效靶器官（如肝、腸、胃和肺）中分布較高Dataonfile.組織中YN968水平（ng/ml）

Ⅰ期臨床研究療效結(jié)果阿帕替尼對不同實體瘤的療效概況

胃癌直結(jié)腸癌肺癌乳腺癌鼻咽癌腎癌食管癌肝癌小腸間質(zhì)瘤左髂窩惡性神經(jīng)鞘瘤不可評價1711101100CR0000000000PR2200010010SD51534104100PD1712000001未評價即死亡3100000000ORR（%）18.18000100001000DCR（%）63.6687566.71001001001001000總計123257215211Dataonfile.序號研究對象主要研究者方案設(shè)計時間節(jié)點1晚期肝細(xì)胞癌秦叔逵隨機、開放、多中心2010.08～2015.042晚期非鱗、非小細(xì)胞肺癌張力隨機雙盲、平行對照、多中心2011.01～2013.053結(jié)直腸癌李進(jìn)隨機、開放、單中心2012.07～2015.04阿帕替尼在不同實體瘤中的II期研究簡述阿帕替尼治療晚期肝癌臨床研究單臂、隨機、開放、多中心臨床研究腫瘤藥物臨床研究Simon二階段設(shè)計法主要研究終點：疾病進(jìn)展時間（TTP）次要研究終點：總生存期（OS），客觀緩解率（ORR），疾病控制率（DCR），血清甲胎蛋白（AFP）水平，生活質(zhì)量評分（QoL），藥物的安全性晚期肝細(xì)胞癌患者（N=121）R阿帕替尼850mg

qd（28天為1周期）（N=70）阿帕替尼750mg

qd（28天為1周期）（N=51）隨訪至疾病進(jìn)展或符合終止標(biāo)準(zhǔn)2014ASCOannualmeeting.Abstract4019.組別mTTP（月）mOS（月）850mg4.29.7750mg3.39.8P值P>0.05P>0.05組別第2周期第3周期ORR（%）DCR（%）ORR（%）DCR（%）850mg10.058.68.648.6750mg2.064.70.037.3P值P>0.05P>0.05P>0.05P>0.05兩組的ORR及DCR比較：治療晚期肝細(xì)胞癌的Ⅱ期有效性結(jié)果兩組的mTTP及mOS比較：2014ASCOannualmeeting.Abstract4019.不良事件組別合計不良事件n(%)Ⅲ~Ⅴ度不良事件n(%)轉(zhuǎn)氨酶升高850mg7044（62.9）8（11.4）750mg5125（49.0）7（13.7）膽紅素升高850mg7044（62.9）8（11.4）750mg5124（47.1）8(15.7)高血壓850mg7036(51.4)3(4.3)750mg5125(49.0)7(13.7)蛋白尿850mg7033（47.1）1（1.4）750mg5124（47.1）2（3.9）谷氨酰胺轉(zhuǎn)移酶升高850mg7030（42.9）13(18.6)750mg516（31.4）5(9.8)手足綜合征850mg7029（41.4）4（5.7）75