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殘留溶劑測(cè)定法藥物中的殘留溶劑系指在原料藥或輔料的生產(chǎn)中,以及在制劑制備過(guò)程中使用的,但在工藝過(guò)程中未能完全去除的有機(jī)溶劑。除另有規(guī)定外,溶劑的殘留限度應(yīng)符合表中的規(guī)定;對(duì)其它溶劑,應(yīng)根據(jù)生產(chǎn)工藝的特點(diǎn),制定相應(yīng)的限度,使其符合產(chǎn)品規(guī)范、藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范(GMP)或其它基本的質(zhì)量要求。本法照氣相色譜法測(cè)定。色譜柱1.毛細(xì)管柱除另有規(guī)定外,極性相近的同類色譜柱之間可以互換使用。非極性色譜柱固定液為100%的二甲基聚硅氧烷的毛細(xì)管柱。極性色譜柱固定液為聚乙二醇(PEG-20M)的毛細(xì)管柱。中極性色譜柱固定液為(35%)二苯基-(65%)甲基聚氧硅烷、(50%)二苯基-(50%)二甲基聚氧硅烷、(35%)二苯基-(65%)二甲基聚氧硅烷、(14%)氤丙基苯基-(86%)二甲基聚硅氧烷、(6%)氤丙基苯基-(86%)二甲基聚硅氧烷的毛細(xì)管柱等。弱極性色譜柱固定液為(5%)苯基-(95%)甲基聚氧硅烷、(5%)二苯基-(95%)二甲基硅氧烷共聚物的毛細(xì)管柱等。2.填充柱以直徑為0.25-0.18mm的二乙烯苯-乙基乙烯苯型高分子多孔小球或其它適宜的填料作為固定相。系統(tǒng)適用性試驗(yàn)用待測(cè)物的色譜峰計(jì)算,毛細(xì)管色譜柱的理論板數(shù)一般不低于5000;填充柱法的理論板數(shù)一般不低于1000。色譜圖中,待測(cè)物色譜峰與其相鄰色譜峰的分離度應(yīng)大于1.5。以內(nèi)標(biāo)法測(cè)定時(shí),對(duì)照品溶液連續(xù)進(jìn)樣5次,所得待測(cè)物與內(nèi)標(biāo)物峰面積之比的相對(duì)標(biāo)準(zhǔn)偏差(RSD)應(yīng)不大于5%;若以外標(biāo)法測(cè)定,所得待測(cè)物峰面積的RSD應(yīng)不大于10%。供試品溶液的制備頂空進(jìn)樣除另有規(guī)定外,精密稱取供試品0.1~1g;通常以水為溶劑;對(duì)于非水溶性藥物,可采用N,N-二甲基甲酰胺、二甲基亞颯或其它適宜溶劑;根據(jù)供試品和待測(cè)溶劑的溶解度,選擇適宜的溶劑且應(yīng)不干擾待測(cè)溶劑的測(cè)定。根據(jù)品種項(xiàng)下殘留溶劑的限度規(guī)定配制供試品溶液,其濃度應(yīng)滿足系統(tǒng)定量測(cè)定的需要。溶液直接進(jìn)樣精密稱取供試品適量,用水或合適的有機(jī)溶劑使溶解;根據(jù)品種項(xiàng)下殘留溶劑的限度規(guī)定配制供試品溶液,其濃度應(yīng)滿足系統(tǒng)定量測(cè)定的需要。對(duì)照品溶液的制備精密稱取各品種項(xiàng)下規(guī)定檢查的有機(jī)溶劑適量,采用與制備供試品溶液相同的溶劑制備對(duì)照品溶液;如用水作溶劑,應(yīng)先將待測(cè)有機(jī)溶劑溶解在50%二甲亞颯或N,N-二甲基甲酰胺溶液中,再用水逐步稀釋。若為限度檢查,根據(jù)殘留溶劑的限度規(guī)定確定對(duì)照品溶液的濃度;若為定量測(cè)定,為保證定量結(jié)果的準(zhǔn)確性,應(yīng)根據(jù)供試品中殘留溶劑的實(shí)際殘留量確定對(duì)照品溶液的濃度;通常對(duì)照品溶液的色譜峰面積與供試品溶液中對(duì)應(yīng)的殘留溶劑的色譜峰面積以不超過(guò)2倍為宜。必要時(shí),應(yīng)重新調(diào)整供試品溶液或?qū)φ掌啡芤旱臐舛取y(cè)定法第一法毛細(xì)管柱頂空進(jìn)樣等溫法當(dāng)需要檢查的有機(jī)溶劑的數(shù)量不多,并極性差異較小時(shí),可采用此法。色譜條件柱溫一般為40~100°C;常以氮?dú)鉃檩d氣,流速為每分鐘1.0~2.0ml;以水為溶劑時(shí)頂空瓶平衡溫度為70~85,°C頂空瓶平衡時(shí)間為30~60分鐘;進(jìn)樣口溫度為200C;如采用火焰離子化檢測(cè)器(FID),溫度為250C。測(cè)定法取對(duì)照品溶液和供試品溶液,分別連續(xù)進(jìn)樣不少于2次,測(cè)定待測(cè)峰的峰面積。第二法毛細(xì)管柱頂空進(jìn)樣系統(tǒng)程序升溫法當(dāng)需要檢查的有機(jī)溶劑有機(jī)溶劑數(shù)量較多,且極性差異較大時(shí),可采用此法。色譜條件柱溫一般先在40C維持8分鐘,再以8/minC的速度升至120C,維持10分鐘;以氮?dú)鉃檩d氣,流速為每分鐘2.0ml;以水為溶劑時(shí)頂空瓶溫度平衡溫度為70~85,C頂空瓶平衡時(shí)間30~60分鐘;進(jìn)樣口溫度為200C;如采用FID檢測(cè)器,溫度為250C。具體到某個(gè)品種的殘留溶劑檢查時(shí),可根據(jù)該品種項(xiàng)下殘留溶劑的組成調(diào)整升溫程序。測(cè)定法取對(duì)照品溶液和供試品溶液,分別連續(xù)進(jìn)樣不少于2次,測(cè)定待測(cè)峰的峰面積。第三法溶液直接進(jìn)樣法可采用填充柱,亦可采用適宜極性的毛細(xì)管柱測(cè)定法取對(duì)照品溶液和供試品溶液,分別連續(xù)進(jìn)樣2~3次,測(cè)定待測(cè)峰的峰面積。計(jì)算法(1) 限度檢查:除另有規(guī)定外,按品種項(xiàng)下規(guī)定的供試品溶液濃度測(cè)定。以內(nèi)標(biāo)法測(cè)定時(shí),供試品溶液所得被測(cè)溶劑峰面積與內(nèi)標(biāo)峰面積之比不得大于對(duì)照品溶液的相應(yīng)比值。以外標(biāo)法測(cè)定時(shí),供試品溶液所得被測(cè)溶劑峰面積不得大于對(duì)照品溶液的相應(yīng)峰面積。(2) 定量測(cè)定:按內(nèi)標(biāo)法或外標(biāo)法計(jì)算各殘留溶劑的量。【附注】(1)除另有規(guī)定外,頂空條件的選擇:應(yīng)根據(jù)供試品中殘留溶劑的沸點(diǎn)選擇頂空平衡溫度。對(duì)沸點(diǎn)較高的殘留溶劑,通常選擇較高的平衡溫度;但此時(shí)應(yīng)兼顧供試品的熱分解特性,盡量避免供試品產(chǎn)生的揮發(fā)性熱分解產(chǎn)物對(duì)測(cè)定的干擾。頂空平衡時(shí)間一般為30~45分鐘,以保證供試品溶液的氣-液兩相有足夠的時(shí)間達(dá)到平衡。頂空時(shí)間通常不宜過(guò)長(zhǎng),如超過(guò)60分鐘,可能引起頂空瓶的氣密性變差,導(dǎo)致定量準(zhǔn)確性的降低。對(duì)照品溶液與供試品溶液必須使用相同的頂空條件。(2) 定量方法的驗(yàn)證當(dāng)采用頂空進(jìn)樣時(shí),供試品與對(duì)照品處于不完全相同的基質(zhì)中,故應(yīng)考慮氣液平衡過(guò)程中的基質(zhì)效應(yīng)(供試品溶液與對(duì)照品溶液組成差異對(duì)頂空氣-液平衡的影響)。由于標(biāo)準(zhǔn)加入法可以消除供試品溶液基質(zhì)與對(duì)照品溶液基質(zhì)不同所致的基質(zhì)效應(yīng)的影響,故通常采用標(biāo)準(zhǔn)加入法驗(yàn)證定量方法的準(zhǔn)確性;當(dāng)標(biāo)準(zhǔn)加入法與其它定量方法的結(jié)果不一致時(shí),應(yīng)以標(biāo)準(zhǔn)加入法的結(jié)果為準(zhǔn)。(3) 干擾峰的排除供試品中的未知雜質(zhì)或其揮發(fā)性熱降解物易對(duì)殘留溶劑的測(cè)定產(chǎn)生干擾。干擾作用包括在測(cè)定的色譜系統(tǒng)中未知雜質(zhì)或其揮發(fā)性熱降解物與待測(cè)物的保留值相同(共出峰);或熱降解產(chǎn)物與待測(cè)物的結(jié)構(gòu)相同(如甲氧基熱裂解產(chǎn)生甲醇)。當(dāng)測(cè)定的有機(jī)溶劑殘留量超出限度,但未能確定供試品中是否有未知雜質(zhì)或其揮發(fā)性熱降解物對(duì)測(cè)定有干擾作用時(shí),應(yīng)通過(guò)試驗(yàn)排除干擾作用的存在。對(duì)第一類干擾作用,通常采用在另一種極性相反的色柱系統(tǒng)中對(duì)相同供試品再進(jìn)行測(cè)定,比較不同色譜系統(tǒng)中測(cè)定結(jié)果的方法。如兩者結(jié)果一致,則可以排除測(cè)定中有共出峰的干擾;如兩者結(jié)果不一致,則表明測(cè)定中有共出峰的干擾。對(duì)第二類干擾作用,通常要通過(guò)測(cè)定已知不含該溶劑的對(duì)照樣品來(lái)加以判斷。(4)含氮堿性化合物的測(cè)定普通氣相色譜的不銹鋼管路、進(jìn)樣器的襯管等對(duì)有機(jī)胺等含氮堿性化合物具有較強(qiáng)的吸附作用,致使其檢出靈敏度降低。應(yīng)采用惰性的硅鋼材料或鎳鋼材料管路;采用溶液直接進(jìn)樣法測(cè)定時(shí),供試品溶液應(yīng)不呈酸性,以免待測(cè)物與酸反應(yīng)后不易汽化。通常采用弱極性的色譜柱或其填料經(jīng)堿處理過(guò)的色譜柱分析含氮堿性化合物,如果采用胺分析專用柱進(jìn)行分析效果更好。對(duì)不宜采用氣相色譜法測(cè)定的含氮堿性化合物,如N-甲基毗咯烷酮等,可采用其它方法如離子色譜法等測(cè)定。檢測(cè)器的選擇對(duì)含鹵素元素的殘留溶劑如氯仿等,采用電子捕獲檢測(cè)器(ECD),易得到高的靈敏度。由于不同的實(shí)驗(yàn)室在測(cè)定同一供試品時(shí)可能采用了不同的實(shí)驗(yàn)方法,當(dāng)測(cè)定結(jié)果處于合格不合格邊緣時(shí),以采用內(nèi)標(biāo)法或標(biāo)準(zhǔn)加入法為準(zhǔn)。頂空平衡溫度一般應(yīng)低于溶解供試品所用溶劑的沸點(diǎn)10°C以下,能滿足檢測(cè)靈敏度即可;對(duì)于沸點(diǎn)過(guò)高的溶劑,如甲酰胺、2-甲氧基乙醇、2-乙氧基乙
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