抗真菌藥進(jìn)展

抗真菌藥研究進(jìn)展1精選課件前言真菌病有逐漸增加的趨勢淺部真菌病，在我國屬于常見病近30年，深部真菌病增加3～5倍艾滋病患者約有1/3并發(fā)真菌感染迫切需要各種新的抗真菌藥物2精選課件真菌的結(jié)構(gòu)3精選課件細(xì)胞壁合成多氧霉素尼可霉素PapulacandinsEchinocandins麥角固醇合成唑類藥物Allylamines/ThiocarbamatesMorpholines細(xì)胞核分裂GriseofulvinBenomyl蛋白質(zhì)合成BlasticidinSinefungin細(xì)胞膜功能多烯類:兩性霉素B,制霉菌素代謝抑制劑a-DifluoromethylornithineCispentacin核酸的功能噴他脒核酸合成5-氟胞嘧啶甲氧芐啶Sulfomethoxazole抗真菌藥物作用部位4精選課件抗真菌藥物的分類破壞真菌細(xì)胞膜破壞真菌細(xì)胞壁干擾真菌核酸合成及其功能其他作用機(jī)制抗真菌機(jī)制不明5精選課件一、破壞真菌細(xì)胞膜干擾細(xì)胞膜脂質(zhì)合成

損害膜脂質(zhì)結(jié)構(gòu)及其功能6精選課件1.干擾細(xì)胞膜脂質(zhì)合成影響真菌細(xì)胞膜麥角類固醇合成使細(xì)胞膜麥角類固醇合成受阻造成甲基戊酸堆積在細(xì)胞膜內(nèi)使真菌細(xì)胞膜結(jié)構(gòu)破壞7精選課件真菌細(xì)胞膜脂質(zhì)合成途徑乙酰輔酶A→甲基戊酸→角鯊烯→角鯊烯環(huán)氧化酶→羊毛類固醇→14-去甲基羊毛類固醇→麥角類固醇A

丙烯胺，硫脲類B

唑類C嗎啉類ABC8精選課件(1)抑制角鯊烯環(huán)氧化酶合成丙烯胺類代表性藥物萘替芬和特比萘芬特比萘芬是萘替芬衍生物抗菌譜及安全性遠(yuǎn)優(yōu)于萘替芬

2種藥對皮膚癬菌殺菌力強(qiáng)對酵母菌呈抑菌作用9精選課件萘替芬的作用特點穿透角質(zhì)層的能力較強(qiáng)對人細(xì)胞色素P450親合力低具有抑制炎癥介質(zhì)的作用抗炎作用強(qiáng)10精選課件特比萘芬的作用特點特比萘芬對酶親合力強(qiáng)對人的細(xì)胞色素P450親合力強(qiáng)但很快被降解成低親脂性產(chǎn)物不影響細(xì)胞色素P450酶的功能對人肝細(xì)胞毒性低，可長期口服11精選課件2種藥作用的共同特點藥理相同

抑制角鯊烯環(huán)氧化酶致使角鯊烯堆積于膜內(nèi)導(dǎo)致胞膜脆性增加而破裂此作用也發(fā)生于胞內(nèi)膜性結(jié)構(gòu)多用于治療淺部真菌感染12精選課件(2)抑制細(xì)胞色素P450類固醇合成酶羊毛類固醇

14-去甲基羊毛類固醇靶酶為羊毛類固醇的C-14去甲基化酶代表性藥物:氟康唑、伊曲康唑

唑類13精選課件細(xì)胞色素P450細(xì)胞色素P450是真菌微粒體中的成分，其中14-去甲基酶活性最高，此酶是麥角類固醇生成中不可缺少的中間合成酶。其底物是羊毛類固醇，產(chǎn)物是14-去甲基羊毛類固醇唑類藥物能抑制此酶的催化活性14精選課件三唑類抗真菌藥物作用機(jī)理三唑環(huán)上的第4位氮原子鑲接在細(xì)胞色素Ｐ450血紅蛋白中心的鐵離子上，從而阻礙羊毛類固醇同14－去甲基酶接觸。15精選課件體外藥物實驗1Ballard實驗發(fā)現(xiàn)氟康唑和伊曲康唑?qū)?xì)胞色素P450的親合力比酮康唑強(qiáng)親脂性強(qiáng)的酮康唑和伊曲康唑能較強(qiáng)地抑制4，14-二甲基羊毛類固醇的產(chǎn)生，而水溶性的氟康唑此作用甚小，與其體內(nèi)強(qiáng)效的抗真菌作用不相符合16精選課件體外藥物實驗2Moline對100多株臨床白念珠菌標(biāo)本的體外抑菌實驗發(fā)現(xiàn)益康唑作用最強(qiáng)，其次是硫康唑和丁康唑伊曲康唑和酮康唑的作用并不強(qiáng)17精選課件唑類代表性藥物18精選課件抗真菌譜廣對252種6113株真菌進(jìn)行評估大多數(shù)人類致病真菌對伊曲康唑敏感濃度為0.01μg/ml時，能抑制大多數(shù)菌株伊曲康唑抗菌特點19精選課件伊曲康唑抗菌特點對深部真菌病有效曲霉病、念珠菌病、隱球菌病、組織孢漿菌病孢子絲菌病、類球孢子菌病著色芽生菌病20精選課件新的劑型--靜脈制劑現(xiàn)已在國內(nèi)上市目前的用藥方案：開始劑量為200毫克，2次/日，用2天后續(xù)劑量為200毫克，1次/日，用12天21精選課件氟康唑的抗菌特點氟康唑能透過血腦屏障但效能不高傾向與高效的抗真菌藥物聯(lián)合應(yīng)用如與5-氟胞嘧啶聯(lián)合用呈協(xié)同作用22精選課件藥代動力學(xué)特點半衰期長口服后生物利用度高在角質(zhì)層及甲中具有較持久的高濃度150mg每周1次可獲效故服藥方式較易為患者接受藥代動力學(xué)獨特23精選課件在德國，氟康唑已被批準(zhǔn)用于1～16歲兒童對念珠菌和新生隱球菌感染，劑量為3～6mg/kg/d；淺部念珠菌感染為1～2mg/kg/d。文獻(xiàn)報道有726名1歲以下真菌病患兒接受2～5mg/kg/d劑量的氟康唑治療，最長達(dá)162天，兒童可應(yīng)用24精選課件第二代三唑類抗真菌藥伏立康唑(Voriconazole)泊沙康唑（Pasoconazole,SCH56592）

Genaconazole（SCH39304）沙康唑（saperconazole）Ravuconazole(BMS207－147)25精選課件伏立康唑氟康唑衍生物治療侵襲性曲霉病對氟康唑耐藥的念珠菌病，包括克柔念珠菌鐮刀菌屬引起的嚴(yán)重真菌感染主要用于免疫系統(tǒng)受損的2歲以上患者26精選課件首次劑量：靜脈注射：6mg/kg，1次/12h口服：體重>40kg者400mg；<40kg者200mg，1次/12h維持用量：靜脈注射：4mg/kg，1次/12h

口服：體重>40kg者200mg；<40kg者100mg，1次/12h伏立康唑的給藥方案27精選課件伏立康唑的給藥方案治療口咽、食管白念珠菌病靜脈注射：3-6mg/kg，1次/12h口服：200mg，1次/12h輕中度肝硬化者首次劑量、維持劑量減半中重度腎功能損害者口服代替靜注28精選課件伏立康唑的不良反應(yīng)肝酶升高皮疹視覺障礙29精選課件（3）14－還原酶和7，8－異構(gòu)酶嗎啉類的阿莫羅芬可同時抑制次麥角類固醇轉(zhuǎn)化成麥角類固醇中的兩個關(guān)鍵酶，使次麥角類固醇堆積于真菌細(xì)胞膜中，而麥角類固醇大量減少，致胞膜結(jié)構(gòu)和功能受損，使真菌死亡30精選課件阿莫羅芬作用的酶14－還原酶親和性低但反應(yīng)合成途徑在前7，8－異構(gòu)酶親和力高但反應(yīng)合成途徑在后31精選課件阿莫羅芬抗菌特性體外實驗發(fā)現(xiàn):此藥對皮膚癬菌及雙相菌高度抑菌對曲霉則需高濃度下才呈抑菌作用對白念、紅毛、組織胞漿菌呈殺菌作用。涂膜劑穿透甲角質(zhì)能力強(qiáng)。目前此藥僅用于外用。32精選課件2.損害膜脂質(zhì)結(jié)構(gòu)及其功能藥物代表性的藥物是二性霉素B二性霉素B作用和副作用的產(chǎn)生麥角類固醇是真菌細(xì)胞膜特有的脂質(zhì)，膽類固醇脂是動物細(xì)胞膜固有成分AmB能與兩種膜脂質(zhì)結(jié)合并破壞其結(jié)構(gòu)干擾膜的功能，使細(xì)胞受損死亡AmB的抗真菌作用和毒副作用都較強(qiáng)33精選課件降低二性霉素B毒副作用研究Gruda的實驗證實4種蔗糖酯均能使AmB由聚合體變成單體，使AmB能選擇性地與麥角類固醇結(jié)合，而較少與膜膽類固醇結(jié)合，降低了副作用（動物實驗）新的劑型二性霉素B脂質(zhì)基制劑問世34精選課件什么是兩性霉素B脂質(zhì)體？兩性霉素B加脂類物質(zhì)黃豆磷脂雙膽堿膽固醇35精選課件兩性霉素B脂質(zhì)體分類兩性霉素B脂質(zhì)體（AmBisome），以脂質(zhì)體包裹兩性霉素B，是唯一真正的兩性霉素B脂質(zhì)體。兩性霉素B脂質(zhì)體復(fù)合物（ABLC），商品名Abelect，它在兩性霉素B的分子上接上了脂類側(cè)鏈，形成了脂質(zhì)體與兩性霉素B交織的帶樣結(jié)構(gòu)。ABLC已在美國被批準(zhǔn)使用。兩性霉素B膠質(zhì)分散體（ABCD），商品名為Amphocil

或Amphotec，由一些片狀結(jié)構(gòu)的脂質(zhì)膽固醇硫酸酯與等量的兩性霉素B混合包裹而成，現(xiàn)已在歐洲及美國使用。36精選課件Abelcet?ABLCAmphotec?ABCDAmbisome?L-AMB鋒克松兩性霉素B脂質(zhì)體兩性霉素B膽固醇復(fù)合體兩性霉素B脂質(zhì)復(fù)合體兩性霉素B含脂制劑37精選課件三種脂質(zhì)劑型在形狀、大小，網(wǎng)狀內(nèi)皮組織清除率，血漿濃度峰值C(max)，濃度-時間曲線(AUC)及臟器分布等方面存在差別藥物動力學(xué)和藥效學(xué)上的差別對臨床療效的影響尚不明了三種兩性霉素B脂質(zhì)體的特點38精選課件二性霉素B脂質(zhì)體作用機(jī)理加入膽固醇降低了藥物對機(jī)體中膽固醇的結(jié)合力，而增強(qiáng)了對麥角固醇的結(jié)合力，實驗顯示當(dāng)蔗糖脂與二性霉素并存時其與膽固醇結(jié)合力可降低50%39精選課件降低毒性方面實驗1Joly將AmB與膽固醇預(yù)處理后發(fā)現(xiàn)對兔腎小管上皮細(xì)胞膜結(jié)合力降低達(dá)50%40精選課件實驗2將脂質(zhì)體（3～100g/ml）與羊紅細(xì)胞共同孵育（370C,2h),5%的紅細(xì)胞溶解AmB(１～６

g/ml）與羊紅細(xì)胞共同孵育（370C,2h),92～100％發(fā)生溶解41精選課件抗真菌效應(yīng)試驗Adler的實驗1

S-AmB、

AmB和脂質(zhì)體同時注入念珠菌感染的小鼠模型，17小時后發(fā)現(xiàn)，S-AmB和脂質(zhì)體主要集中在腎感染灶內(nèi)，而AmB卻散布在腎組織中結(jié)果提示S-AmB在體內(nèi)有趨向性42精選課件Adler的實驗2S-AmB和空殼的脂質(zhì)體和染料同時與近平滑，白念，曲霉共育24小時S-AmB菌體表面及胞漿內(nèi)有熒光空殼脂質(zhì)體組僅菌體表面有熒光染料組菌表面及背景有少量熒光43精選課件二性霉素Ｂ脂質(zhì)體的適應(yīng)癥二性霉素Ｂ治療無效的病例AmB無法加大劑量的真菌感染貧血腎衰的深部真菌感染器官移植術(shù)前后預(yù)防用藥44精選課件鋒克松國產(chǎn)注射用兩性霉素B脂質(zhì)體上藥集團(tuán)抗生素事業(yè)部（上海新先鋒藥業(yè)）45精選課件鋒克松：AmBisome結(jié)構(gòu)示意圖46精選課件鋒克松治療深部真菌病的療效病種病例數(shù)痊愈率（%）有效率（%）呼吸系統(tǒng)真菌病4346.5183.72中樞神經(jīng)系統(tǒng)真菌病2070.0095.00其他真菌病2181.0095.20合計8460.7189.2847精選課件鋒克松治療組：84例中共有33名（39.28%）發(fā)生65例次不良反應(yīng)不良反應(yīng)包括：寒戰(zhàn)、發(fā)熱、頭痛、惡心、嘔吐等大多數(shù)為輕~中度僅有2例因藥物不良反應(yīng)而中止治療兩性霉素B治療組：30例中共有26名（83.9%）發(fā)生55例次不良反應(yīng)鋒克松治療深部真菌病的安全性48精選課件鋒克松治療呼吸系統(tǒng)、中樞神經(jīng)系統(tǒng)等部位的深部真菌感染療效確切安全性較高鋒克松治療深部真菌病的結(jié)論49精選課件二、破壞真菌細(xì)胞壁50精選課件1.對甘露聚糖和甘露聚糖－蛋白質(zhì)復(fù)合體的作用甘露聚糖(Mn)和甘露聚糖－蛋白質(zhì)復(fù)合體(MmP)是真菌胞壁的重要結(jié)構(gòu)51精選課件BMY－28864抗菌機(jī)理作用機(jī)制是通過鈣離子橋連至胞壁上的Mn及MnP，使Mn發(fā)生空間結(jié)構(gòu)改變,使胞壁和胞膜正常的接觸關(guān)系受損，胞壁破裂，碎屑刺入胞膜，使細(xì)胞溶解死亡。是一個依賴鈣離子的抗真菌藥物該藥目前還處于動物實驗階段52精選課件2.對幾丁質(zhì)合成酶的影響幾丁質(zhì)是胞壁主要的支架結(jié)構(gòu)，其合成受幾丁質(zhì)合成酶Ⅰ和合成酶Ⅱ控制。2種抗生素類的藥物能抑制這2種酶而使幾丁質(zhì)的形成受阻，使胞壁缺損。多氧霉素D和尼克霉素(Z和X)目前已完成尼克霉素對粗球孢子菌的早期臨床研究53精選課件3.對葡聚糖合成酶的抑制

－葡聚糖占胞壁干重的48%～60%，抑制了葡聚糖合成酶，就可致胞壁結(jié)構(gòu)破壞，細(xì)胞破裂死亡，是目前抗真菌藥物的重要研究領(lǐng)域。脂肽抗生素：棘球白素(echinocandin)，睫狀真菌素(Cilofungin，LY-121019)

54精選課件棘球白素(echinocandin)

Caspofungin－－MerckMicafungin(Funguard，F(xiàn)K-463)－－藤澤公司Anidulafungin(VER002，LY-303666)－－Vicuron55精選課件卡泊芬凈

（Caspofunginacetate，Cancidas）

抑制β-(1,3)-葡聚糖合成酶，使細(xì)胞壁結(jié)構(gòu)異常，致使細(xì)胞破裂，細(xì)胞內(nèi)容物滲漏。Caspofungin具有廣譜抗真菌活性，對耐受氟康唑的念珠菌、曲霉菌等均有較好的活性。對卡氏肺囊蟲病可能也有效56精選課件卡泊芬凈與其他類抗真菌藥物合用有很好的協(xié)同作用卡泊芬凈口服給藥與靜脈給藥相比，療效降低300倍，所以應(yīng)采用靜脈輸注的給藥方式FDA批準(zhǔn)用于治療頑固性或不能耐受其他治療的侵襲性曲霉病患者57精選課件第1天單劑70mg靜脈給藥，以后50mg/d維持治療應(yīng)以超過1h的慢速靜脈輸注給藥治療時間依賴于疾病的嚴(yán)重程度及治療時患者的臨床反應(yīng)對中度肝損傷的患者推薦為：第1天以單劑量70mg給藥，維持劑量則改為35mg/d目前，尚沒有嚴(yán)重肝功能不全的患者使用卡泊芬凈的臨床資料卡泊芬凈的用藥方法58精選課件4.抑制6－磷酸葡萄糖胺合成酶新合成的二肽,能抑制6－磷酸葡萄糖胺合成酶，使外源性的葡萄糖不能摻入到幾丁質(zhì)、MnP及葡聚糖中,造成白念胞壁合成受阻，生長受抑。該藥還在研制中。59精選課件三、干擾真菌核酸合成及其功能60精選課件灰黃霉素及5－氟胞嘧啶(5－FC)灰黃霉素的作用機(jī)制：灰黃霉素結(jié)構(gòu)與鳥嘌呤堿基相似競爭地干擾真菌DNA合成61精選課件5－氟胞嘧啶的作用機(jī)制：5－FC經(jīng)脫氨和脫氧形成脫氧尿苷dUMPdUMP置換DNA上的胸腺嘧啶核苷(dTMP)阻止了真菌DNA的正常合成62精選課件5－氟胞嘧啶的抗菌特點5－FC易出現(xiàn)耐藥性，多作為聯(lián)合用藥已證實與AmB和氟康唑聯(lián)用有協(xié)同作用又能