【糖尿病黃斑水腫的發(fā)病機制及治療進展綜述報告6700字（論文）】

糖尿病黃斑水腫的發(fā)病機制及治療進展綜述報告目錄TOC\o"1-2"\h\u8502糖尿病黃斑水腫的發(fā)病機制及治療進展綜述報告 1142341糖尿病黃斑水腫的流行病學及研究現(xiàn)狀 2237202糖尿病黃斑水腫的發(fā)病機制 2180512.1血-視網(wǎng)膜屏障破壞 222552.2血管滲漏相關(guān)因子 3249612.3血液動力學改變 4233213糖尿病黃斑水腫的治療 4317353.1系統(tǒng)的血糖控制管理 4262053.2激光光凝療法 577683.3血管內(nèi)皮細胞生長因子抑制劑 5139113.4手術(shù)治療 6323134小結(jié) 6摘要：糖尿病黃斑水腫是當前糖尿病發(fā)生的常見并發(fā)癥，主要由于患者血管內(nèi)長期高血糖環(huán)境引起的微血管病變，是目前導致患者視力下降及失明的重要原因。當前針對糖尿病性黃斑水腫發(fā)病機制尚不十分明確，多數(shù)學者認為該病的發(fā)生是由于血-視網(wǎng)膜屏障包括毛細血管內(nèi)屏障和外屏障的破壞使得液體在黃斑區(qū)視網(wǎng)膜內(nèi)核層和外從狀層之間集聚而導致的，但對于該病的臨床治療方式仍缺少有效手段，故而需要結(jié)合其發(fā)病機制予以相應(yīng)治療方案的實施。本研究通過文獻搜集法對既往糖尿病黃斑水腫相關(guān)的發(fā)病機制及治療方式進行分析綜述，從而為當前臨床應(yīng)用提供參考。關(guān)鍵詞：糖尿病黃斑水腫；血-視網(wǎng)膜屏障破壞；血管內(nèi)皮細胞生長因子抑制劑隨著當前人們生活方式的改變，以糖尿病為代表的代謝性疾病發(fā)病人群逐漸增多，而糖尿病通常會導致患者其他部位受到印象，疾病涉及全身所有器官，包括心腦血管疾病、腎臟、視網(wǎng)膜、神經(jīng)、皮膚和足部，嚴重危及老年患者的生命和生活質(zhì)量[1]。糖尿病性黃斑水腫也是糖尿病的常見并發(fā)癥之一，主要由于患者體內(nèi)長期高血糖表達，使得晚期糖基化終末產(chǎn)物通過在細胞外基質(zhì)基底膜分子間形成交聯(lián)，進而導致視網(wǎng)膜屏障和血管通透性改變，引起黃斑水腫[2-3]。作為較為嚴重的眼部微血管并發(fā)癥，是引起患者視力下降的重要原因[4]。糖尿病黃斑水腫通常與視網(wǎng)膜病變一同存在于各個時期的糖尿病視網(wǎng)膜病變當中，其發(fā)生發(fā)展和糖尿病視網(wǎng)膜病變的嚴重程度有較為密切的聯(lián)系，如果患者不能得到有效的治療，患者視力會出現(xiàn)明顯下降甚至失明，引起不良后果[5]。本研究現(xiàn)通過文獻查找國內(nèi)外目前有關(guān)糖尿病黃斑水腫發(fā)病機制及治療進展情況進行報道，對目前糖尿病黃斑水腫在糖尿病人群中的發(fā)生情況進行了解，發(fā)現(xiàn)其缺少綜合及系統(tǒng)的闡述，且缺少科學的方法對其發(fā)病及治療情況進行調(diào)查分析，故而本研究期望對其發(fā)病機制和治療進展情況進行分析，從而為當前臨床的治療方式提供新思路的指導。1糖尿病黃斑水腫的流行病學及研究現(xiàn)狀糖尿病患病人數(shù)總量在世界前列，而糖尿病患者致盲率是非糖尿病患者的25倍，糖尿病視網(wǎng)膜病變作為糖尿病中最為常見的也是最嚴重的微血管并發(fā)癥之一，有著27.3%的患病率[6-7]。國外一項調(diào)研對糖尿病患者展開為期25年的隨訪，結(jié)果發(fā)現(xiàn)糖尿病性黃斑水腫發(fā)生率為29%，糖尿病性黃斑水腫發(fā)生率也會逐漸隨著糖尿病視網(wǎng)膜病變病程的增加而得到延長，患者如果不采取積極干預(yù)，則可能致盲[8-9]。當前針對糖尿病性黃斑水腫發(fā)病機制尚不十分明確，當前臨床多數(shù)學者認為血-視網(wǎng)膜屏障包括毛細血管內(nèi)屏障和外屏障的破壞使得液體在黃斑區(qū)視網(wǎng)膜內(nèi)核層和外從狀層之間集聚，此外，還有研究認為缺氧引起的血液動力改變、炎癥介導、玻璃體視網(wǎng)膜界面等機制均參與了糖尿病性視網(wǎng)膜[10-11]。糖尿病性黃斑水腫的發(fā)生不僅與眼部有關(guān)更是與全身各系統(tǒng)密切相關(guān)，而臨床每種治療方法受到其發(fā)病機制的影響，有各自的局限性，故而明確糖尿病性黃斑水腫發(fā)病機制對指導未來臨床治療有重要指導意義[12-13]。2糖尿病黃斑水腫的發(fā)病機制2.1血-視網(wǎng)膜屏障破壞視網(wǎng)膜毛細血管內(nèi)皮細胞間有一閉合小帶，視網(wǎng)膜外屏障則由壁內(nèi)周細胞形成的視網(wǎng)膜內(nèi)屏障和視網(wǎng)膜色素上皮及其間的閉合小帶共同組成[14]。血-視網(wǎng)膜屏障對生命體視網(wǎng)膜的正常工作起到一定的維系作用，但是一旦因為某些因素導致各細胞間的緊密連接被破壞，則會導致維系視網(wǎng)膜屏障結(jié)構(gòu)破壞，相關(guān)細胞出現(xiàn)相應(yīng)的損傷，進而導致血-視網(wǎng)膜屏障結(jié)構(gòu)的破壞[15-16]。血漿中相應(yīng)成分會因為該屏障功能受損而入侵神經(jīng)上皮層，導致視網(wǎng)膜神經(jīng)上皮層出現(xiàn)水腫甚至脫離[17]。當前臨床認為，有多類蛋白均可引起血-視網(wǎng)膜屏障功能的改變，其中ZO-1作為跨膜蛋白，多個蛋白可能因為相互作用進而導致其在較大的連接復(fù)合中發(fā)揮重大作用[18]。而該蛋白結(jié)構(gòu)則是受到糖尿病黃斑水腫患者玻璃體腔內(nèi)血管內(nèi)皮細胞生長因子現(xiàn)狀升高的影響[19]。糖基化終產(chǎn)物在同一時間內(nèi)被大量推基于內(nèi)皮細胞和基底膜，促使白細胞活性增強，其在對自由基不斷釋放的同時會對周細胞和內(nèi)皮細胞產(chǎn)生損害，進而破壞了視網(wǎng)膜毛細血管周細胞的正常結(jié)構(gòu)，導致血-視網(wǎng)膜屏障破壞[20-21]。2.2血管滲漏相關(guān)因子在促使糖尿病患者視網(wǎng)膜血管惡性變化的過程中，血管滲漏相關(guān)因子發(fā)揮了一定作用。當前被臨床認為與血管視網(wǎng)膜血管滲漏相關(guān)因子主要包括血管生長因子（VEGF）、蛋白激酶C（PKC）及相關(guān)炎性因子。VEGF在當前被認為是對血管內(nèi)皮細胞政治及血管滲漏發(fā)揮作用機制的最主要因子之一，可導致血-視網(wǎng)膜屏障被皮懷，進而引發(fā)糖尿病性黃斑水腫的發(fā)生。如上所述，血管內(nèi)皮筋膜連接蛋白Z0-1可受到VEGF誘導，進而使得磷酸化產(chǎn)生，從而出現(xiàn)構(gòu)象變化，導致血-視網(wǎng)膜屏障結(jié)構(gòu)的破壞，使得血管通透性明顯增加[22]。目前也有不少臨床研究發(fā)現(xiàn)，糖尿病性黃斑水腫患者中VEGF的表達明顯升高使得患者血管通透性發(fā)生變化。而PKC的存在也為VEGF增加血管通透性的信號傳導過程中發(fā)揮一定效用，糖尿病患者體內(nèi)長期高血糖環(huán)境使得糖基化產(chǎn)物和反應(yīng)性活性氧化產(chǎn)物的合成增加，使得細胞內(nèi)甘油二酯水平增加，為KPC的激活提供了一定的環(huán)境，而PKC作為重要的信號因子同時又對VEGF的合成產(chǎn)生介導作用，VEGF在視網(wǎng)膜血管中被大量生成，與其受體相結(jié)合，使得受體磷酸化生成，并再次激活PKC，形成惡性循環(huán)[23-24]。另外，還有學者的研究將一氧化氮參與VEGF生成的信號介導過程也看作是引起患者血管滲漏的重要原因。白介素-6（IL-6）為多功能炎癥細胞因子，其誘導的炎癥反應(yīng)可參與到血-視網(wǎng)膜屏障的破壞，進而導致患者黃斑水腫的發(fā)生。一般來說，白細胞和內(nèi)皮細胞間的粘附受到粘附因子表達的影響，而IL-6誘導的炎癥反應(yīng)使得白細胞表面的整合素粘附分子被激活，進而有道白細胞和內(nèi)皮細胞的粘附，并加快糖尿病性血管病變的進展[25]。此外，有不少學者通過臨床實踐，證實IL-6與VEGF之間存在內(nèi)在聯(lián)系，IL-6除了誘導炎性反應(yīng)外，很可能也參與了VEGF表達的促進，從而使得血管滲漏的發(fā)生進程加快，從而導致糖尿病性黃斑水腫的發(fā)生[26]。2.3血液動力學改變糖尿病患者因為體內(nèi)血管長期高血糖浸潤，氧化反應(yīng)在血管內(nèi)頻繁發(fā)生使得大量氧氣被消耗，引起視網(wǎng)膜組織缺氧，血管出現(xiàn)調(diào)節(jié)性擴張，動脈擴張引起相應(yīng)的動脈壓下降，靜脈和毛細血管靜水壓增加，使得血液滲出，對血-視網(wǎng)膜屏障造成破壞，進而引起黃斑水腫[27]。此外，長期高血糖環(huán)境會引起視網(wǎng)膜細胞周細胞的凋亡加速，血管不能對自身收縮和舒張進行彈性調(diào)節(jié)，使得毛細血管血壓的穩(wěn)定不能被持續(xù)穩(wěn)定，進而使得液體更多的被聚集在視網(wǎng)膜細胞外，從而誘使黃斑水腫不斷發(fā)生。3糖尿病黃斑水腫的治療3.1系統(tǒng)的血糖控制管理血糖、血脂等升高時導致糖尿病性黃斑水腫及該疾病發(fā)展的重要因素，既往研究發(fā)現(xiàn)糖尿病換班水腫患者血清總膽固醇、甘油三酯含量明顯高于無水腫患者。而血糖的持續(xù)升高會使得患者視網(wǎng)膜血管處于持續(xù)浸潤之中，加劇患者微血管的病變，從而導致黃斑水腫病情的加劇，增加致盲風險的發(fā)生。而系統(tǒng)的血糖控制主要通過藥物、運動、飲食等方式來對患者血糖水平進行控制，避免血糖對視網(wǎng)膜血管的進一步破壞。當前臨床常用血糖控制藥物包括胰島素促泌劑、胰島素增敏劑、減少糖來源藥物、胰島素及胰島素類藥物及新型降糖藥，大多數(shù)藥物需要患者堅持長期服藥，其中胰島素注射具有短效、迅速控糖的效果，而新型降糖藥如人胰高糖素樣肽-1(GLP-1）受體激動劑屬于腸促胰素類藥物，在葡萄糖濃度依賴模式下刺激胰島素分泌，減少過度的胰高血糖素分泌，略微延緩胃的排空，通過減少空腹和能量攝取量來減輕體重，可在降糖的同時對血脂進行控制，其不良反應(yīng)較輕，具有明顯的應(yīng)用價值[28]。而飲食和運動分別通過降低患者糖攝入和促進患者糖轉(zhuǎn)運能力來發(fā)揮控糖效果。膳食結(jié)構(gòu)以低食物血糖生成指數(shù)（LGI）膳食為主，患者食用LGI膳食后，腸胃利用更長的時間對其進行消化吸收，因此碳水化合物的釋放更為緩慢，餐后血糖水平會出現(xiàn)一定程度下降，胰島素水平降低，外周組織對葡萄糖的攝取增加，血糖水平因而得到穩(wěn)定控制[29]。運動療法也是減少患者體內(nèi)糖脂代謝的一項重要干預(yù)方式，一定強度的運動能誘導葡萄糖轉(zhuǎn)運蛋白（GULT4）含量增加，從而促進骨骼肌葡萄糖攝取和骨骼葡萄糖轉(zhuǎn)運能力，增強線粒體能力，調(diào)節(jié)線粒體的生物發(fā)生進而改善患者外周胰島素敏感性進而改善血糖水平[30]。3.2激光光凝療法當前激光視網(wǎng)膜光凝術(shù)主要包括全視網(wǎng)膜光凝、局部光凝、格柵樣光凝及微脈沖激光治療四種，局部光凝、柵樣光凝及微脈沖激光治療被更多的應(yīng)用于糖尿病性黃斑水腫的治療[31]。自激光光凝術(shù)被應(yīng)用于糖尿病黃斑病變以來，臨床便開始普遍遵循其為金標準，并通過長期多中心臨床研究進行證實，新的治療方式也大多數(shù)將其用作糖尿病黃斑病變治療的對照[32]。目前激光治療糖尿病性黃斑水腫的機制和原理是:刺激視網(wǎng)膜色素上皮細胞，關(guān)閉微動脈瘤滲漏，促進內(nèi)皮細胞增殖，刺激視網(wǎng)膜色素上皮衍生因子的產(chǎn)生，更新視網(wǎng)膜色素上皮細胞，改善視網(wǎng)膜內(nèi)壁。另外，有報道稱，激光凝固在熱效應(yīng)下，破壞了視黃醇感光受體的氧消耗量，增加了體內(nèi)視黃醇的氧化，阻礙了VEGF的產(chǎn)生[33]。同時改善了血管眼收縮、血管壓力降低、血管通透性降低，以及視黃板外壁功能，從而緩解黃斑水腫。美國糖尿病視網(wǎng)膜病變早期治療研究組(ETDRSG)的研究表明，局部或網(wǎng)格狀光凝可以減少或增加視力中度下降的風險，減少持續(xù)水腫的發(fā)生，提高改善最佳矯正視力的可能性。該研究還提示，臨床上出現(xiàn)明顯黃斑水腫，應(yīng)考慮及時激光治療[34]。另外，近年來微脈沖激光成為被臨床關(guān)注的話題。微脈沖激光主要作用于對視網(wǎng)膜幾乎沒有損傷的眼深膜的視網(wǎng)膜色素上皮。反復(fù)治療顯然可以改善患者預(yù)后，減少并發(fā)癥的發(fā)生，這可能是未來激光治療手段革新的發(fā)展方向。3.3血管內(nèi)皮細胞生長因子抑制劑抗VEGF藥物的引入是當前糖尿病黃斑水腫治療的重要手段，貝伐單抗、雷珠單抗、阿柏西普、康柏西普等均為當前治療糖尿病黃斑水腫的主要治療藥物。貝伐單抗作為重組人源化單克隆IgG1抗體，對VEGF-A相關(guān)的種型進行有效結(jié)合并完成阻斷，既往多用于結(jié)腸癌、卵巢癌等轉(zhuǎn)移性惡性腫瘤的治療，眼內(nèi)使用目前在許多國家的開展尚不十分完善[35]。然而由于其成本較其他VEGF抵抗類藥物更低，故而也被部分國家應(yīng)用于糖尿病黃斑水腫的治療，但是當前缺乏相關(guān)報道進行數(shù)據(jù)支持。雷珠單抗作為一種較小的充足人源化單克隆IgG1抗體片段，被特別制作從而用于研究VEGF-A同種型的抑制，自上市后被循證醫(yī)學證據(jù)應(yīng)用較為完善，這種分子由于缺乏恒定區(qū)，從而使得全身循環(huán)縮短，并明顯加快了清除速度[36]。多項研究認為，雷珠單抗治療比單獨局灶激光在增加視力增益或減少視力喪失方面發(fā)揮良好的耐受性和有效性。阿柏西普屬于重組融合蛋白具有抑制VEGF-A、VEGF-B和胎盤生長因子的作用，于2014年首次被批準用于DME的治療，和單獨的激光治療比較，阿柏西普更有利于改善患者視覺效果。康柏西普為國產(chǎn)藥，主要有VEGFR1的第二個Ig結(jié)構(gòu)域和VEGFR2的第三個和第四個Ig結(jié)構(gòu)域組成的重組融合蛋白，與人體IgG1的恒定區(qū)結(jié)合，并且該藥對于VEGF不同亞型有很強的結(jié)合力，故而對于抗血管生成有更為明顯的作用[37]。臨床試驗結(jié)果表明，對于基線視力較差的患者應(yīng)用該藥可能獲取更好的治療效果。3.4手術(shù)治療主要外科方式包括玻璃體切除并內(nèi)界膜剝除術(shù)及單純玻璃體切除手術(shù)等。這種治療手段的原理在于切除玻璃體增加了玻璃體內(nèi)房水的集聚，其相對更強的流動性和彌散性使得黃斑內(nèi)炎性細胞被大量清除，使得視網(wǎng)膜缺血部位的氧氣或營養(yǎng)物質(zhì)能在玻璃體腔切除后更方便的向視網(wǎng)膜轉(zhuǎn)移，使得視網(wǎng)膜能攝取更多養(yǎng)分，降低黃斑水腫壓力，除此以外，玻璃體切除手術(shù)使得黃斑區(qū)視網(wǎng)膜的牽拉力度得到緩解，從而消除了該種因素對黃斑水腫形成的影響[38-39]。然而和激光治療方式相比較，玻璃體切除并未顯示結(jié)構(gòu)和功能的增益，其有效治療方法仍受到臨床一些學者的質(zhì)疑[40]。4小結(jié)糖尿病黃斑水腫是當前引起全球糖尿病患者視力下降的常見原因，故而探尋其相應(yīng)發(fā)病機制及治療手段有利于幫助臨床更好的減少相關(guān)患者致盲發(fā)生風險。本文對糖尿病黃斑水腫阿生機制進行分析，認為當前糖尿病患者發(fā)生黃斑水腫的主要原因包括血-視網(wǎng)膜屏障破壞、血管滲漏相關(guān)因子表達、血液動力學改變，其中血-視網(wǎng)膜屏障破壞是該病發(fā)生的直接原因。當前臨床治療方式包括系統(tǒng)的血糖控制管理、激光光凝療法、血管內(nèi)皮細胞生長因子抑制劑、手術(shù)治療，其中激光光凝療法及藥物治療在當前臨床應(yīng)用范圍更廣，然而隨著新的治療途徑在臨床不斷出現(xiàn)，當前治療方案或許可以得到進一步擴展或改善。參考文獻：[1]黃波.玻璃體內(nèi)注射阿柏西普治療頑固性糖尿病黃斑水腫的臨床療效分析[J].中國現(xiàn)代藥物應(yīng)用,2022,16(03):187-189.[2]姜紅.靶向治療聯(lián)合同步放化療治療晚期非小細胞肺癌患者的臨床效果觀察[J].中國現(xiàn)代藥物應(yīng)用,2022,16(03):147-149.[3]趙帥,蘇安樂,王燕.康柏西普聯(lián)合激光治療糖尿病黃斑水腫的效果觀察[J].檢驗醫(yī)學與臨床,2022,19(02):257-259.[4]董金芝.同步放化療治療Ⅲ期非小細胞肺癌的臨床療效及不良反應(yīng)探討[J].中國現(xiàn)代藥物應(yīng)用,2022,16(02):19-21.[5]戴虹,盧穎毅.糖尿病黃斑水腫治療策略的變化與面臨的問題[J].中華眼底病雜志,2022,38(01):6-9.[6]吳喬偉,黃珍,閆明,葉婭,宋艷萍,丁琴,陳曉.康柏西普不同給藥方案治療糖尿病黃斑水腫的療效對比[J].中華眼底病雜志,2022,38(01):40-48.[7]龔軼,邵彥,李筱榮.抗血管內(nèi)皮生長因子藥物治療糖尿病黃斑水腫臨床試驗的研究與進展[J].中華眼底病雜志,2022,38(01):66-71.[8]張凌,陳彬,樂原,陳靜,肖旗彬.康柏西普玻璃體腔注射治療糖尿病黃斑水腫的臨床觀察[J].中醫(yī)眼耳鼻喉雜志,2022,12(01):25-26+36.[9]蔣莉,羅小玲,秦波,鄧鋌明,楊明明.康柏西普玻璃體內(nèi)注射與其聯(lián)合黃斑區(qū)激光光凝對糖尿病黃斑水腫的療效比較[J].中華實驗眼科雜志,2022,40(01):41-46.[10]JiaCherngChong,HanizasuranaHashim,TajunisahIqbal.玻璃體腔內(nèi)注射抗VEGF對糖尿病性黃斑水腫患者脈絡(luò)膜厚度的影響（英文）[J].國際眼科雜志,2022,22(01):1-8.[11]金培新,張宏信,宋穎,范瑞磊.益氣固腎明目方聯(lián)合雷珠單抗玻璃體腔注射治療糖尿病黃斑水腫療效觀察[J].四川中醫(yī),2021,39(12):176-179.[12]王忠?guī)?同步放化療治療中晚期非小細胞肺癌的臨床療效及毒副反應(yīng)分析[J].中國現(xiàn)代藥物應(yīng)用,2021,15(22):175-177.[13]羅東,柯有力,楊小威.放射性~(125)I粒子植入聯(lián)合化療治療局部晚期非小細胞肺癌臨床療效分析[J].吉林醫(yī)學,2021,42(11):2631-2634.[14]王韜.玻璃體切割聯(lián)合內(nèi)界膜剝除術(shù)治療頑固性糖尿病黃斑水腫臨床效果觀察[J].數(shù)理醫(yī)藥學雜志,2021,34(11):1611-1613.[15]徐心雨,夏穎,胡天明,魏偉.不同OCT分型糖尿病黃斑水腫臨床治療效果比較[J].中華實驗眼科雜志,2021,39(11):975-981.[16]王燕霞,王新森,郭君蘭.同步放化療與序貫放化療在晚期非小細胞肺癌治療中的對比分析[J].臨床研究,2021,29(11):18-19.[17]田沖.~(125)I粒子植入對晚期非小細胞肺癌患者的影響[J].醫(yī)學理論與實踐,2021,34(20):3499-3502.[18]車紅芳,張娟,楊圓圓,趙文軍,郭奕.芪明顆粒聯(lián)合格柵樣激光光凝治療糖尿病視網(wǎng)膜病變合并黃斑水腫的臨床效果[J].臨床醫(yī)學研究與實踐,2021,6(29):59-61.[19]李璐希,姜釗,陳蓮,李曉清,張鵬.康柏西普治療不同類型糖尿病黃斑水腫的療效觀察[J].中華眼底病雜志,2021,37(09):702-708.[20]柴永馨,溫瑩,畢愛玲,畢宏生.糖尿病黃斑水腫的中西醫(yī)治療研究進展[J].中國中醫(yī)眼科雜志,2021,31(09):668-672+679.[21]潘秋燕,樊保紅,葛麗花.雷珠單抗玻璃體腔注射輔助577nm激光黃斑格柵光凝治療糖尿病黃斑水腫的效果[J].河南醫(yī)學研究,2021,30(24):4486-4488.[22]陳得謎,任韓,李豪,郭翠玲.康柏西普與雷珠單抗聯(lián)合577nm微脈沖激光在糖尿病黃斑水腫治療中的療效差異[J].現(xiàn)代醫(yī)學,2021,49(08):959-964.[23]楊慧平,何華.糖尿病性黃斑水腫患者白內(nèi)障術(shù)中Tenon囊下注射曲安奈德療效及安全性觀察[J].貴州醫(yī)藥,2021,45(07):1116-1117.[24]邵毅,周召,葛倩敏.糖尿病視網(wǎng)膜病變及黃斑水腫診療規(guī)范:英國皇家眼科醫(yī)師學會指南解讀[J].眼科新進展,2021,41(07):60