右美托咪定對(duì)利多卡因或士的寧致驚厥作用的影響

右美托咪定對(duì)利多卡因或士的寧致驚厥作用的影響

局部麻醉藥是最常用的臨床麻醉和疼痛治療藥物之一。局麻藥中毒在臨床實(shí)踐中并不罕見,其中以局麻藥誤入血管和局麻藥吸收過快最為常見。而局麻藥中毒導(dǎo)致的驚厥對(duì)神經(jīng)系統(tǒng)的損害較為顯著,臨床上常用巴比妥類、苯二氮卓類、水合氯醛、硫酸鎂等中樞抑制藥治療驚厥。但由于許多藥物的作用時(shí)間太長(zhǎng),在治療驚厥時(shí)常與驚厥后期的“抑制相”疊加而加重抑制。右美托咪定作為新型高選擇性α2腎上腺素能受體激動(dòng)劑,具有鎮(zhèn)靜催眠、穩(wěn)定血流動(dòng)力學(xué)、抑制應(yīng)激反應(yīng)、減少麻醉劑及阿片類藥物的用量和抗寒戰(zhàn)等藥理性質(zhì)。楊希革等發(fā)現(xiàn)右美托咪定對(duì)心肌有保護(hù)作用,能預(yù)防利多卡因的心臟毒性反應(yīng),但未見其對(duì)局麻藥致驚厥毒性作用的報(bào)道。有研究表明右美托咪定對(duì)腦細(xì)胞的代謝有一定保護(hù)作用。因此,對(duì)右美托咪定預(yù)防給藥拮抗藥物性驚厥有一定研究?jī)r(jià)值。本實(shí)驗(yàn)通過觀察小鼠驚厥行為學(xué)[驚厥潛伏期、持續(xù)時(shí)間、驚厥數(shù)、死亡數(shù)和藥物半數(shù)有效劑量(ED50)]的變化,探討右美托咪定對(duì)利多卡因或士的寧致驚厥作用和毒性的影響。材料和方法一、材料表面1.朝朝生產(chǎn)監(jiān)管集團(tuán)鹽酸利多卡因注射液,5ml/0.1g,批號(hào):100401,上海朝暉藥業(yè)有限公司生產(chǎn);鹽酸右美托咪定注射液,2ml/200μg,批號(hào):12080834,江蘇恒瑞醫(yī)藥股份有限公司生產(chǎn);硝酸士的寧注射液,1ml/2mg,批號(hào):020601,上海禾豐制藥有限公司生產(chǎn)。2.實(shí)驗(yàn)動(dòng)物及許可證同一批次昆明種小鼠(清潔級(jí)),體重18-23g,雌雄不拘,徐州醫(yī)學(xué)院實(shí)驗(yàn)動(dòng)物中心提供,動(dòng)物許可證號(hào):SCXK(蘇)2010-0003。實(shí)驗(yàn)前2d使小鼠熟悉實(shí)驗(yàn)室環(huán)境,自由攝食飲水。二、方法1.對(duì)小鼠血清中典型大、小型材料的急性毒性a根據(jù)引起小鼠驚厥的模型不同,將實(shí)驗(yàn)分成兩部分,每一部分按分層隨機(jī)區(qū)組設(shè)計(jì)將小鼠隨機(jī)分為四組:生理鹽水組(C1組)和右美托咪定各劑量(7.5、15.0、30.0μg/kg)組(A1、A2、A3組),每組8只。各組小鼠先分別腹腔注射生理鹽水或相應(yīng)劑量的右美托咪定,5min后再分別腹腔注射致驚厥劑量的利多卡因100mg/kg或士的寧1.5mg/kg。給藥容積均為10ml/kg。觀察并記錄各組小鼠驚厥潛伏期、持續(xù)時(shí)間、驚厥數(shù)和死亡數(shù)。驚厥判斷指標(biāo):動(dòng)物興奮性明顯增高,活動(dòng)增強(qiáng)、跳躍、奔跑,因肢體痙攣體位不能平衡而倒地。驚厥持續(xù)時(shí)間:從第1次驚厥致肌張力下降開始,到末次驚厥結(jié)束,能自主活動(dòng)為止。2.平均體重、里多卡因或士的寧對(duì)小鼠的影響根據(jù)驚厥藥物不同將實(shí)驗(yàn)分成兩部分,每一部分小鼠隨機(jī)均分為三組:生理鹽水組(C2組)和右美托咪定各劑量(7.5、15.0μg/kg)組(B1、B2組),每組15只,各組小鼠的平均體重與性別比例相仿。各組小鼠先分別腹腔注射生理鹽水或相應(yīng)劑量的右美托咪定,5min后再分別腹腔注射不同劑量的利多卡因或士的寧。相鄰利多卡因或士的寧劑量之比為0.8。按序貫法操作如下:各組第1只小鼠皮下注射右美托咪定或生理鹽水,5min后腹腔注射利多卡因或士的寧,若小鼠驚厥,則下一只小鼠下調(diào)一個(gè)劑量,若不驚厥則下一只小鼠上調(diào)一個(gè)劑量。采用Dixon-mood法計(jì)算各組利多卡因或士的寧的ED50。三、數(shù)據(jù)處理和統(tǒng)計(jì)分析采用SPSS16.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。計(jì)量數(shù)據(jù)用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差(ue0af±s)表示,行單因素方差分析和t檢驗(yàn);多組間率的比較行似然比χ2檢驗(yàn);P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。一、優(yōu)定物右美對(duì)莉多卡因和其他科學(xué)家的影響1.小鼠驚厥類型考察與C1組相比,A2、A3組小鼠驚厥持續(xù)時(shí)間縮短(P<0.01),且具有劑量依賴性(r=-0.87,P<0.01),小鼠驚厥類型由強(qiáng)直型逐漸轉(zhuǎn)變?yōu)殛嚁佇?而各組小鼠驚厥潛伏期、驚厥數(shù)及死亡數(shù)均無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P>0.05)(表1)。2.s1對(duì)s1小鼠驚厥的影響與C1組相比,A2、A3組小鼠驚厥持續(xù)時(shí)間縮短(P<0.01);A2組小鼠的驚厥潛伏期延長(zhǎng)(P<0.01),驚厥數(shù)減少(P<0.05);各組死亡數(shù)無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P>0.05)(表1)。二、右美托咪定對(duì)利多卡因致驚厥的抗作用與C2組相比,B1、B2組利多卡因或士的寧致驚厥ED50均增加(P<0.05或P<0.01)(表2)。谷氨酸是中樞神經(jīng)系統(tǒng)中最重要的興奮性氨基酸,局麻藥中毒時(shí)在中樞形成由谷氨酸介導(dǎo)的N-甲基-D-天冬氨酸受體-鈣離子-一氧化氮通路是產(chǎn)生驚厥的機(jī)制之一。右美托咪定作用于腦內(nèi)的特異性受體α2腎上腺素能受體,后者屬于G蛋白偶聯(lián)受體,可通過啟動(dòng)細(xì)胞內(nèi)信號(hào)傳導(dǎo)機(jī)制而產(chǎn)生分子生物學(xué)效應(yīng),從而減少興奮性神經(jīng)遞質(zhì)谷氨酸的生成,抑制電壓門控鈣離子通道,減少神經(jīng)元放電,產(chǎn)生抗驚厥的作用。由此推測(cè),右美托咪定對(duì)利多卡因致驚厥的拮抗作用與抑制中樞谷氨酸的生成有關(guān),與紀(jì)浩聰?shù)葘?duì)右美托咪定腦保護(hù)作用的機(jī)制研究結(jié)果一致。本實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示,右美托咪定對(duì)利多卡因的驚厥潛伏期和驚厥數(shù)無明顯影響,原因可能為其對(duì)中樞的抑制作用還不夠強(qiáng)。士的寧是選擇性的甘氨酸受體拮抗劑,可以使以甘氨酸為主要抑制性神經(jīng)遞質(zhì)的脊髓內(nèi)突觸傳遞易化,導(dǎo)致驚厥。本實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明,右美托咪定抗驚厥的機(jī)制也可能與增強(qiáng)中樞神經(jīng)系統(tǒng)抑制性遞質(zhì)甘氨酸或其受體有關(guān)。孟晶等研究發(fā)現(xiàn),小鼠在士的寧致驚厥時(shí)腦內(nèi)神經(jīng)元異常興奮,能量消耗過多,鈉-鉀-三磷酸腺苷(ATP)酶活性與鈣-ATP酶活性也相應(yīng)降低。麻醉誘導(dǎo)前使用右美托咪定可以降低氧耗、二氧化碳的產(chǎn)生和能量的消耗,并穩(wěn)定圍手術(shù)期血流動(dòng)力學(xué)。提示右美托咪定拮抗士的寧的致驚厥作用可能與調(diào)整和維持鈉-鉀-ATP酶活性及鈣-ATP酶的活性有關(guān)。但本實(shí)驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)A3組較A2組小鼠驚厥的發(fā)生數(shù)和死亡數(shù)都有上升趨勢(shì),且驚厥潛伏期也有所下降,可能是由于右美托咪定的安全范圍小,當(dāng)注射較大劑量時(shí)出現(xiàn)右美托咪定的不良反應(yīng),對(duì)呼吸循環(huán)產(chǎn)生了嚴(yán)重抑制。綜上