初治多發(fā)性骨髓瘤的治療（12月MM專家會）課件

初治多發(fā)性骨髓瘤的治療初治多發(fā)性骨髓瘤的治療

多發(fā)性骨髓瘤的治療目標(biāo)?在過去,MM的治療很少能夠達到CR;新的治療手段提高了CR率:

-

高劑量化療，隨后進行ASCT-

新藥的應(yīng)用評估CR對TTP/PFS和OS影響的重要性疑問/顧慮:-CR是所有患者治療目的嗎?-

應(yīng)該評估哪種水平的緩解，哪種緩解是合適的？1.SanMigueletal.NEnglJMed2008;359:906-9172.Palumboetal.Blood2008;112:3107-31143.Faconetal.Lancet2007;370:1209-12184.Hulinetal.JCO2009;27:3664-36705.Waageetal.

Blood2010[Epub6May]6.Wijermansetal.IMW2009(abstract116)7.Palumboetal.ASH2009(abstract613)8.Rajkumaretal.LancetOncol2010;11:29-37多發(fā)性骨髓瘤的治療目標(biāo)?1最佳緩解(CR/nCR/VGPR)和長期預(yù)后(PFS和OS)明顯相關(guān)

...CR應(yīng)該是治療終點vandeVeldeetal.Haematologica2007;92:1399-1406Goldschmidtetal.

ASH2009(abstract3400)KyleRAetal.Cancer2006;106:1958-1966Harousseauetal.Blood2008;112:abstract2778(PosteratASH2008)Niesvizkyetal.BrJHaematol2008;143:46-53Harousseauetal.Haematologica2010[Epub11May]最佳緩解(CR/nCR/VGPR)和長期預(yù)后(PFS和OMM治療目標(biāo):年輕患者Refined“TotalTherapy”?提高治愈率老年患者Individualizedsequentialapproach?控制疾病MM治療目標(biāo):年輕患者2010NCCN–MM治療模式

適合移植患者的初治誘導(dǎo)方案硼替佐米/地塞米松（1類）硼替佐米/阿霉素/地塞米松（1類）硼替佐米/雷利度胺/地塞米松（1類）硼替佐米/沙利度胺/地塞米松（1類）地塞米松（2B類）脂質(zhì)體阿霉素/長春新堿/地塞米松（DVD）（2B類）雷利度胺/地塞米松（1類）沙利度胺/地塞米松（2B類）不適合移植患者的初治誘導(dǎo)方案地塞米松（2B類）雷利度胺/低劑量地塞米松（1類）脂質(zhì)體阿霉素/長春新堿/地塞米松（DVD）（2B類）馬法蘭/強的松（MP）馬法蘭/強的松/硼替佐米（MPB）（1類）馬法蘭/強的松/沙利度胺（MPT）（1類）沙利度胺/地塞米松（2B類）長春新堿/阿霉素/地塞米松（VAD）（2B類）維持治療方案干擾素（2B類）糖皮質(zhì)激素（2B類）沙利度胺(1類)+/-強的松（2B類）

挽救治療方案硼替佐米（1類）硼替佐米/地塞米松硼替佐米/雷利度胺/地塞米松（2B類）硼替佐米/脂質(zhì)體阿霉素（1類）環(huán)磷酰胺-VAD地塞米松地塞米松/環(huán)磷酰胺/依托泊苷/順鉑（DCEP）地塞米松/沙利度胺/順鉑/阿霉素/環(huán)磷酰胺/依托泊苷（DT-PACE）大劑量環(huán)磷酰胺雷利度胺/地塞米松(1類）雷利度胺重復(fù)上次的常規(guī)方案（如果復(fù)發(fā)發(fā)生在停藥6個月后）沙利度胺沙利度胺/地塞米松2010NCCN–MM治療模式適合移植患者的治療選擇誘導(dǎo)化療基于硼替佐米:硼替佐米/dexVTDPADVTD-PACE(TT3)(VCD)(VRD)干細胞動員高劑量美法侖干細胞輸注基于IMiD:(Thal/dex)TADCTDVTDVTD-PACE(TT3)(Rd)(VRD)‘常規(guī)’VADCyDexLudwigetal.Oncologist2010;15:6–25適合移植患者的治療選擇誘導(dǎo)化療基于硼替佐米:干細胞動員基于I適合移植患者的治療選擇SCT后≧VGPR?是否二次移植?鞏固治療

Thal？VTD？來那度胺?鞏固治療:

沙利度胺劑量?

持續(xù)時間?

聯(lián)合其它新藥?不治療Ludwigetal.Oncologist2010;15:6–25適合移植患者的治療選擇SCT后≧VGPR?是否二次移植?鞏固傳統(tǒng)方案移植前后的CR率*Bladéetal.Blood2010;115:3655-63;Bladéetal.Haematologica2010;95:702-4;Harousseauetal.ASH2009(abstract353);Mellqvistetal.Cancer2008;112:129-35;Rosi?oletal,ASH2009(abstract130)RegimenPre-ASCTPost-ASCTDex/VAD5%35%Cyclophosphamide/Dex7%32%VBMCP/VBAD10%35%傳統(tǒng)方案移植前后的CR率*Bladéetal.Bloo初治多發(fā)性骨髓瘤的治療（12月MM專家會）課件IFM2005/01GIMEMAHOVON-GMMGPETHEMA/GEMHarousseauVDvsVAD(n=214vs210)(ASH2008,jointASH/ASCOsymposium)CavoVTDvsTD(n=226vs234)(IMW2009;

Abstract451)SonneveldPADvsVAD(n=150vs150)(IMW2009;Abstract152)RosinolVTDvsVBCMP/VBAD+VvsTD(n=61vs58vs61)(IMW2009;Abstract160)Resultspost-inductionCR6%

vs1%*21%vs6%*n/a30%vs20%vs6%*CR+nCR15%vs7%*32%

vs12%*7%vs2%*n/a≥VGPR39%

vs16%*62%

vs29%*45%vs17%*n/aCR+PR82%

vs65%*94%

vs79%*79%

vsn/a%*77%

vs70%vs62%n/a:notavailable萬珂誘導(dǎo)治療方案可達到誘導(dǎo)后高的CR/nCR率*significantlydifferent萬珂III期臨床試驗誘導(dǎo)治療后療效IFM2005/01GIMEMAHOVON-GMMGPET萬珂III期臨床試驗ASCT后療效IFM2005/01GIMEMAHOVON-GMMGPETHEMA/GEMHarousseauVDvsVAD(n=212vs213)(ASH2008,jointASH/ASCOsymposium)CavoVTDvsTD(n=226vs234)(IMW2009;

Abstract451)SonneveldPADvsVAD(n=150vs150)(IMW2009;Abstract152)RosinolVTDvsVBCMP/VBAD+VvsTD(n=61vs58vs61)(IMW2009;Abstract160)Resultspost-ASCTCR17%vs9%*43%vs23%*n/a48%vs43%vs23%CR+nCR37%vs19%*55%vs32%*26%vs14%*n/a≥VGPR57%vs38%*76%vs58%*71%vs44%*n/aCR+PR84%vs79%n/a91%vs79%*n/a萬珂誘導(dǎo)治療方案可達到移植后高的CR/nCR和VGPR率*significantlydifferentn/a:notavailable萬珂III期臨床試驗ASCT后療效IFM2005/01GIBortezomib-DexVADPChr13(byFISH)Deletionn=101n=10347%15%<0.0001Normal/NEn=139n=13930%15%0.0032M3/Δ13n=63n=6543%15%0.0006t(4;14)and/orΔ(17p)Deletionn=40n=2940%17%0.04Normal/NEN=200n=21337%15%<0.0001萬珂聯(lián)合方案可克服MM高危因素(≥VGPR)Harousseauetal.ASH/ASCOJointsymposiumatASH2008(OralPresentation)Bortezomib-DexVADPChr13(by

VTD(%)TD(%)Pdel(13)39%12%<0.001t(4;14)40%8.5%<0.001del(17p)27%00.03SuperiorityofVTDoverTDobservedinlow-riskandhigh-risksub-groups,includingpatientswithdel(13),t(4,14)anddel(17p)萬珂聯(lián)合方案可克服MM高危因素(CR+nCR)Cavoetal.Blood2008;112:Abstract158(OralPresentation)VTD(%)TD(%)P誘導(dǎo)治療推薦誘導(dǎo)的目的:在移植之前獲得高CR率不應(yīng)再使用VAD方案誘導(dǎo)方案應(yīng)至少包括一種新藥

–3藥方案優(yōu)于2藥聯(lián)合方案

–4藥方案并不優(yōu)于3藥聯(lián)合方案，但需要長期隨訪療程數(shù)目:短期誘導(dǎo)(3–4療程)高危疾病

–

基于硼替佐米的方案仍有效，包括t(4;14)和ISS2-3Ludwigetal.Oncologist2010;15:6–25Bladeetal.Blood2010;115:3655–3663Harousseauetal.ASH2009(abstract353);oralpresentation誘導(dǎo)治療推薦誘導(dǎo)的目的:在移植之前獲得高CR率Ludwig新藥時代下的移植

在新藥廣泛應(yīng)用時代，移植的作用是什么？ASCT仍是年輕患者的標(biāo)準(zhǔn)治療方案

–有關(guān)移植時間的問題:

首次治療時還是復(fù)發(fā)時移植?–有關(guān)新藥聯(lián)用與第一時間ASCT的研究正在進行中

Ludwigetal.Oncologist2010;15:6–25Bladeetal.Blood2010;115:3655–3663新藥時代下的移植

在新藥廣泛應(yīng)用時代，移植的作用是什么？L萬珂+HD-MEL用于ASCT前預(yù)處理方案

——IFMII期試驗

Rousseletal.ASCO2010(abstract8129);poster

MelStemcell

200mg/m2

-6-3-2 0+1 +4 +7

G-CSFV1.mg/m2VVVVel+ASCT鞏固:Lenalidomide(n=42),thalidomide(n=2)orasecondASCT(n=1)誘導(dǎo):VAD(54%)Bor-Dex(33%)other(13%)N=53--常規(guī)HDM預(yù)處理，ASCT后的CR+VGPR=40~50%；硼替佐米聯(lián)合MEL有協(xié)同作用；聯(lián)合應(yīng)用硼替佐米不會增加血液學(xué)毒性--研究終點：ASCT3個月后緩解率萬珂+HD-MEL用于ASCT前預(yù)處理方案

——IFMI研究結(jié)果:ASCT后3個月：

≥VGPR：70%;鞏固治療后：

≥VGPR：83%;中位隨訪31個月，25例復(fù)發(fā)，中位PFS未達到,2年P(guān)FS76%；長期PFS預(yù)后因子：無高危細胞遺傳學(xué)異常(p=0.001),鞏固治療(p<0.001)和鞏固治療后≥VGPR(p=0.02)接受Bor-Dex誘導(dǎo)治療，ASCT前給予Bor-HDM預(yù)處理和鞏固治療的患者，2年P(guān)FS達100%.Rousseletal.ASCO2010(abstract8129);poster萬珂+HD-MEL用于ASCT前預(yù)處理方案

——IFMII期試驗

研究結(jié)果:Rousseletal.ASCO201不適合移植患者的治療選擇身體健壯或脆弱?特異并發(fā)癥?低劑量治療?低劑量MPT?低劑量bortezomib?低劑量MP?低劑量Dex?低劑量Len/dex?CTDa?Cyc/pred?腎臟:基于硼替佐米?出現(xiàn)或既往血栓性或心血管事件：基于硼替佐米?高危細胞遺傳學(xué):基于硼替佐米,基于Len?PN病史:基于Len健壯否是老年+體弱基于IMiD基于硼替佐米?MPT?CTDa?Rd?MPR(取決于正在進行的試驗結(jié)果)?VMPLudwigetal.Oncologist2010;15:6–25不適合移植患者的治療選擇身體健壯或脆弱?特異并發(fā)癥?低劑量治不適合移植MM患者治療推薦基于硼替佐米

–VMP與MP相比，CR,ORR,TTP,TFI,TTNT均有改善

–長期隨訪確定VMP有顯著性生存期優(yōu)勢

–硼替佐米一周給藥方案耐受性較好

–

年齡很大患者應(yīng)用可行(>75歲s)基于沙利度胺

?

MPT與MP相比，CR,ORR,TTP/EFS/PFS均有改善

?5個MPT研究中2個獲得OS改善

?

某些研究中復(fù)發(fā)后生存期較短

–年齡很大患者應(yīng)用可行(>75歲)基于來那度胺

?Rd:與RD相比，老年患者OS延長1年

?MPR+R維持治療與MP相比，CR,ORR,PFS占優(yōu)

?MPR的PFS并不優(yōu)于MPSanMigueletal.NEnglJMed2008;359:906–917Mateosetal.JClinOncol2010;28:2259–2266Palumboetal.ASH2009(abstract128);oralpresentationMateosetal.ASH2009(abstract3);oralpresentationPalumboetal.Blood2008;112:3107–3114Faconetal.Lancet2007;370:1209–1218Hulinetal.JClinOncol2009;27:3664–3670Waageetal.Blood2010[Epub6May]Wijermansetal.IMW2009(abstract116)Rajkumaretal.LancetOncol2010;11:29–37Palumboetal.ASH2009(abstract613);oralpresentation不適合移植MM患者治療推薦基于硼替佐米SanMiguelMPvsMPT:PFS和OS在5/5研究中,MPT的PFS和/或TTP方面優(yōu)于MP。在2/5研究中,MPT的OS優(yōu)于MP。1.PalumboA,etal.Lancet.2006;111:825-31.2.PalumboA,etal.Blood.2008;112:3107-14.3.FaconT,etal.Lancet.2007;370:1209-18.4.HulinC,etal.JClinOncol.2009;inpress.5.WaageA,etal.Blood.2007;110:[abstract78].6.WijermansP,etal.Blood.2008;112:[abstract241];updateddatapresentedatASH,2008MPvsMPT:PFS和OS在5/5研究中,MPT的硼替佐米作為一線藥物的III期試驗治療方案nCR+PR(%)CR(%)PFS/EFS/TTPOSPPN(3/4級)停藥VISTA1VMPvsMP337331713530424m16.6m72%59%

(3-year)0.003214%34%GIMEMA2VMPvsVMPT2292217884213556%71%(3-year)89%90%(3-year)0.812%4%PETHEMA/GEM3VMPvsVTP1081177881222781%83%(2-year)92%94%(2-year)n/a5%12%SanMigueletal.NEnglJMed2008;359:906–917Palumboetal.EHA2009:Abstract472(Oralpresentation)Mateosetal.EHA2009:Abstract471(Oralpresentation)硼替佐米作為一線藥物的III期試驗治療方案nCR+PR不適合移植初診MM的治療推薦含新藥3藥或4藥聯(lián)合方案將逐步取代經(jīng)典MP方案；早期選用藥物療效雖然較高，會限制MM復(fù)發(fā)時的治療選擇；目前尚未確定哪種聯(lián)合方案是老年初診MM患者最佳誘導(dǎo)方案，研究集中在VMP、MPR和MPT上；標(biāo)準(zhǔn)的治療需要1年左右的時間；由于MM不易根治，維持治療將會被普遍采納；維持治療還需進一步臨床驗證;注意MM合并癥的處理和新藥治療相關(guān)AE的處理和藥物調(diào)整。不適合移植初診MM的治療推薦含新藥3藥或4藥聯(lián)合方案將逐步取治療調(diào)整建議自體移植全劑量化療降低劑量化療<65歲65–75歲>75歲臨床情況較好,正常:?心臟?肺?肝?腎功能臨床情況較好,正常:?心臟?肺?肝?腎功能臨床情況較好,正常:?心臟?肺?肝?腎功能<65歲65–75years異常:?心臟?肺?肝?腎功能異常:?心臟?肺?肝?腎功能

Palumboetal.ASH2009;oralpresentationduringEducationalSession治療調(diào)整建議自體移植全劑量化療降低劑量化療<65歲65–75基于沙利度胺聯(lián)合治療的劑量調(diào)整65–75歲>75歲進一步劑量減少地塞米松每周40mg20mg10mg美法侖第1–4天0.25mg/kg0.18mg/kg0.13mg/kg沙利度胺

每天200mg100mg50mgPalumboetal.ASH2009;oralpresentationduringEducationalSession基于沙利度胺聯(lián)合