新型口服抗血小板藥物課件

新型口服抗血小板藥物的臨床應(yīng)用：

現(xiàn)狀與進(jìn)展黃嵐李佳蓓

?

心血管病學(xué)術(shù)會議(CCC2014)新型口服抗血小板藥物的臨床應(yīng)用：

現(xiàn)狀與進(jìn)展黃嵐李佳蓓動脈粥樣硬化血栓性疾病為全球首要死因

TheWorldHealthReport2001.Geneva:WHO;2001.動脈粥樣硬化血栓性疾病為全球首要死因

TheWo

Essentiallyaplatelet-drivenprocessVorchheimerDA,etal.MayoClinProc.2006;81:59DaviesMJ.Heart.2000;83:361斑塊破裂致血小板活化、黏附在暴露的血管內(nèi)皮下組織1激活的血小板不斷聚集，在受損部位聚合成塊狀物3活化血小板釋放2AntiplatelettherapyEssentiallyaplatelet-driven

目前獲準(zhǔn)臨床應(yīng)用且指南推薦用于ACS或PCI患者的三類抗血小板藥物1)

COX-1拮抗劑:

阿司匹林2)

ADPP2Y12受體拮抗劑:噻氯吡啶、氯吡格雷普拉格雷、替格瑞洛3)

GPIIb/IIIa抑制劑:

阿昔單抗、依替巴肽、替羅非班口服目前獲準(zhǔn)臨床應(yīng)用且指南推薦用于ACS或PCI患者的三類抗血阿司匹林和氯吡格雷的潛在局限性反應(yīng)個體差異性大，部分血小板抑制水平極低阿司匹林：5.5%~45%

氯吡格雷：5%~40%低抑制水平與不良事件風(fēng)險相關(guān)

既往我們報道，UAP患者中阿司匹林抵抗發(fā)生率36.5%；Meta分析表明CHD中阿司匹林抵抗與MACEs風(fēng)險相關(guān)。Searchfornovelantiplateletagents阿司匹林和氯吡格雷的潛在局限性反應(yīng)個體差異性大，部分血小板抑口服口服新型口服抗血小板藥物課件

獲批的新型口服抗血小板藥物代表——普拉格雷替格瑞洛獲批的新型口服抗血小板藥物代表——普拉格雷替格瑞洛普拉格雷(Prasugrel)第三代噻吩并吡啶類藥物、口服需肝臟代謝為活性產(chǎn)物不可逆性結(jié)合血小板P2Y12受體CO2HFNOSHZ普拉格雷活性代謝物R-138727普拉格雷

Prasugrel普拉格雷(Prasugrel)第三代噻吩并吡啶類藥物、口服C與氯吡格雷比較普拉格雷能被小腸和血液酯酶快速水解借助僅1個CYP酶步驟更有效氧化為活性產(chǎn)物活性代謝物對P2Y12受體具有類似親和力與氯吡格雷比較普拉格雷能被小腸和血液酯酶快速水解活性代謝物對新型口服抗血小板藥物課件普拉格雷轉(zhuǎn)換更有效、生物利用度更高效應(yīng)更強個體差異小基因多態(tài)性影響小藥物相互作用小起效快普拉格雷轉(zhuǎn)換更有效、生物利用度更高效應(yīng)更強個體差異小基因多態(tài)60mg負(fù)荷劑量10mg維持劑量普拉格雷臨床用法臨床證據(jù)

TRITON-TIMI38(TRialtoassessImprovementinTherapeuticOutcomesbyoptimisingplateletinhibitioNwithprasugrel-TIMI38)trial

TRILOGY-ACS(TaRgetedplateletInhibitiontocLarifytheOptimalstrateGytomedicallYmanageAcuteCoronarySyndromes)60mg負(fù)荷劑量普拉格雷臨床用法臨床證據(jù)StudyDesign雙盲ACS(STEMI或UA/NSTEMI)并擬行PCI阿司匹林普拉格雷60mg負(fù)荷劑量/10mg維持劑量氯吡格雷300mg負(fù)荷劑量/75mg維持劑量一級終點：

心血管(CV)死亡、心肌梗死(MI)、卒中二級終點：

CV死亡、MI、卒中、因再發(fā)缺血而再次入院

CV死亡、MI、急診靶血管血運重建(UTVR)

支架內(nèi)血栓形成(ARC明確的/極有可能的)

安全性終點：

TIMI大出血、危及生命的出血主要的亞組研究：

藥代動力學(xué)、基因組學(xué)平均(中位數(shù))治療持續(xù)時間–12mN=13,608WiviottSDetal.AHJ2006;152:627TRITON-TIMI38StudyDesign雙盲ACS(STEMI或UA/NSWiviottSDetal.

NEJM.2007;357:2001CV死亡/MI/Stroke，尤其non-fatalMITIMI大出血風(fēng)險

非CABG相關(guān)出血普拉格雷：抗血小板療效增強，出血風(fēng)險明顯升高TRITON-TIMI38WiviottSDetal.NEJM.2007;52%普拉格雷：降低ST風(fēng)險TRITON-TIMI3852%普拉格雷：TRITON-TIMI38普拉格雷：減少3d內(nèi)及3d-450d急診靶血管血運重建AntmanEM,etal.JAmCollCardiol.2008;51:2028TRITON-TIMI38普拉格雷：減少3d內(nèi)及3d-450d急診靶血管血運重建Ant普拉格雷：顯著增加出血風(fēng)險TRITON-TIMI38普拉格雷：顯著增加出血風(fēng)險TRITON-TIMI38既往有卒中/TIA病史的患者(N=518)中發(fā)生顱內(nèi)出血的例數(shù)氯吡格雷組0（0%）

普拉格雷組6（2.3%）

(P=0.02)

WiviottSDetal.NEJM.2007;357:2001N=13,457事件率(%)HR1.32

P=0.03

HR1.52

P=0.01

P=0.23

P=0.74

P=0.002

氯吡格雷普拉格雷1.80.90.90.10.32.41.41.10.40.3024TIMI大出血危及生命的

出血非致死性出血致死性出血顱內(nèi)出血RRI32%RRI52%普拉格雷：顯著增加TIMI大出血、危及生命的出血、致死性出血TRITON-TIMI38既往有卒中/TIA病史的患者(N=518)中發(fā)生顱內(nèi)出血的例WiviottSD.etal.Circulation.2008b;118:1626.MontalescotG,etal.Lancet.2009;373:723.MurphySA,etal.EurHeartJ.2008;29:2473.WiviottSD,etal.AmJCardiol2011a;108:905.普拉格雷：Risk-benefit分析最受益患者群：糖尿病ST抬高型MI再發(fā)事件有害患者群：既往中風(fēng)或TIA患者中性效益患者群：年齡≥75歲體重<60Kg√XOTRITON-TIMI38WiviottSD.etal.CirculatioStudyDesign雙盲藥物治療的UA/NSTEMI患者阿司匹林普拉格雷60mgLD5或10mg

MD氯吡格雷300mgLD75mg

MD一級終點：

心血管(CV)死亡、心肌梗死(MI)、卒中隨訪：6–30個月N=9,326<75ys,N=7,243≥75ys,N=2,083TRILOGY-ACS既往服用氯吡格雷組(96%)既往未服用氯吡格雷組(4%)普拉格雷5或10mg

MD氯吡格雷75mg

MDStudyDesign雙盲藥物治療的UA/NSTEMI患者新型口服抗血小板藥物課件普拉格雷：抗血小板療效無增強

注：總體人群結(jié)果一致TRILOGY-ACS<75ysP=0.21普拉格雷：抗血小板療效無增強TRILOGY-ACS<75ys普拉格雷：心血管死亡無減少TRILOGY-ACS<75ysP=0.48普拉格雷：心血管死亡無減少TRILOGY-ACS<75ysP普拉格雷：心肌梗死無減少TRILOGY-ACS<75ysP=0.21普拉格雷：心肌梗死無減少TRILOGY-ACS<75ysP=普拉格雷：中風(fēng)無減少TRILOGY-ACS<75ysP=0.08普拉格雷：中風(fēng)無減少TRILOGY-ACS<75ysP=0.分析多種再發(fā)缺血事件顯示：普拉格雷組(<75y)風(fēng)險降低(HR,0.85;95%CI,0.72to1.00;P=0.04)包括：再發(fā)心肌梗死、再發(fā)中風(fēng)等TRILOGY-ACS分析多種再發(fā)缺血事件顯示：普拉格雷組(<75y)風(fēng)險降普拉格雷出血風(fēng)險：無明顯增加TRILOGY-ACS普拉格雷出血風(fēng)險：無明顯增加TRILOGY-ACS關(guān)于普拉格雷正在進(jìn)行的臨床試驗ACCOAST(AComparisonofPrasugrelatPCIorTimeofDiagnosisofNon-STElevationMyocardialInfarction)(III期臨床)評價非ST段抬高型ACS患者預(yù)先服用30mgLD普拉格雷的風(fēng)險-效益比BRAVE-4(EfficacyStudyofCombinedPrasugrelandBivalirudinvs.ClopidogrelandheparininthesettingofprimaryPCI)

關(guān)于普拉格雷正在進(jìn)行的臨床試驗ACCOAST(ACompa普拉格雷的臨床推薦推薦普拉格雷(60mgLD+10mgMD)聯(lián)用阿司匹林用于ACS行PCI患者不推薦用于穩(wěn)定型非ACS患者不推薦老年患者服用，除非DM或既往MI，但劑量需根據(jù)體重(<60kg)減少為5mg既往中風(fēng)或TIA患者禁忌，出血風(fēng)險高

Tips：氯吡格雷可直接換用普拉格雷(LD+MD)術(shù)前停用至少7天普拉格雷的臨床推薦推薦普拉格雷(60mgLD+10mgM環(huán)戊基三唑嘧啶類制劑(CPTP)替格瑞洛(Ticagrelor)OHOHOOHNFSNHNNNNF“另類”ADP

受體拮抗劑直接起效：無需代謝激活選擇性、可逆性作用血小板表面P2Y12

受體非噻吩吡啶類、也非ADP類似物環(huán)戊基三唑嘧啶類制劑替格瑞洛(Ticagrelor)OHOHADPP2Y12受體ADP與受體結(jié)合并激活受體構(gòu)象變化，信號傳導(dǎo)替格瑞洛結(jié)合在ADP囊袋旁ADP可逆性與受體結(jié)合，但沒有構(gòu)象改變或信號傳導(dǎo)分離后受體完好無損替格瑞洛與P2Y12

受體結(jié)合ADPP2Y12受體ADP與受體結(jié)合并激活受體構(gòu)象變化，直接作用前體藥物西洛他唑替格瑞洛坎格雷洛普拉格雷氯吡格雷腸道吸收腸道吸收血小板激活啟動血小板聚集穩(wěn)定血小板聚集血小板激活血小板激活活性代謝產(chǎn)物血小板激活經(jīng)肝臟CYP代謝經(jīng)肝臟CYP代謝經(jīng)肝臟CYP代謝無活性代謝產(chǎn)物酯酶顆粒分泌Ca2+活化Ca2+流出形狀改變比較氯吡格雷、普拉格雷、替格瑞洛的作用機制直接作用前體藥物西洛他唑替格瑞洛坎格雷洛普拉格雷氯吡格雷、普拉格雷、替格瑞洛的不同特點氯吡格雷、普拉格雷、替格瑞洛的不同特點與氯吡格雷、普拉格雷比較與氯吡格雷比較，替格瑞洛更強效、作用更持久、基因多態(tài)性影響小與氯吡格雷和普拉格雷兩者比較，替格瑞洛因半衰期短(8-12h)需bid與氯吡格雷、普拉格雷比較與氯吡格雷比較，替格瑞洛更強效、作用抑制血小板聚集起效、失效均快onsetoffsetGurbelPA,etal.

Circulation.2009;120:2577.抑制血小板聚集起效、失效均快onsetoffsetGurbePLATO研究PLATO研究:43個國家862家中心18,624例患者PLATO研究

驗證以下假想…與氯吡格雷相比，替格瑞洛可在廣泛的ACS患者中進(jìn)一步降低血栓事件復(fù)發(fā)的風(fēng)險，而該獲益伴隨的出血率和總體安全性在臨床可接受范圍WallentinL,etal.NEnglJMed.2009;361:1045.43個國家862個中心18,624例患者PLATO研究PLATO研究:PLATO研究驗證以下假想PLATO180mgLD替格瑞洛(n=9,333)*計劃行直接PCI的STEMI患者隨機分組，但他們可能并未接受PCI?用于之前未接受氯吡格雷治療的患者，部分600mgLD?主要安全性終點是首次發(fā)生的任何主要出血事件90mgbid+ASA

MD300mgLD?75mgqd+ASA

MD氯吡格雷(n=9,291)主要終點:心血管死亡、心梗和卒中的復(fù)合終點主要安全終點:PLATO定義的主要出血?<24小時第1個月第3個月第6個月第9個月第12個月隨訪2隨訪3隨訪4隨訪5隨訪6WallentinL,etal.NEnglJMed.2009;361:1045.JamesS,etal.AmHeartJ.

2009;157:599.隨機研究設(shè)計N=18,624ACS患者

(UA,NSTEMI,或STEMI*)PLATO180mgLD替格瑞洛(n=9,333PLATO主要有效終點(T=12m)PLATO主要有效終點(T=12m)PLATO主要終點:心血管死亡、心梗和卒中的復(fù)合終點PLATO主要終點:心血管死亡、心梗和卒中的復(fù)合終點替格瑞洛抗血小板有效性顯著降低心血管死亡、MI或中風(fēng)的聯(lián)合終點HR:0.84,95%CI:0.77-0.92,P=0.0001顯著降低確診或疑似ST風(fēng)險

HR:0.73,95%CI:0.57-0.94,P=0.014替格瑞洛抗血小板有效性顯著降低心血管死亡、MI或中風(fēng)的聯(lián)合終PLATO主要安全終點PLATO主要安全終點PLATO主要安全終點:PLATO定義的出血PLATO主要安全終點:PLATO定義的出血替格瑞洛出血風(fēng)險不增加總體主要出血顯著增加非顱內(nèi)致死性出血風(fēng)險顯著增加非-CABG相關(guān)性主要出血風(fēng)險PLATO替格瑞洛出血風(fēng)險不增加總體主要出血PLATO其他安全性評價呼吸困難發(fā)生率更高，大多可自行緩解增加血肌酐、尿酸水平心動過緩慎用PLATO其他安全性評價呼吸困難發(fā)生率更高，大多可自行緩解PLATO關(guān)于替格瑞洛正在進(jìn)行的臨床試驗PEGASUS(PreventionofCardiovascularEventsinPatientsWithPriorHeartAttackUsingTicagrelorComparedtoPlaceboonaBackgroundofAspirin)-TIMI54評價雙聯(lián)抗血小板替格瑞洛+阿司匹林對~21,000例MI病史1-3年的患者中的效益和風(fēng)險ATLANTIC(A30-DayStudytoEvaluateEfficacyandSafetyofPre-hospitalvs.In-hospitalInitiationofTicagrelorTherapyinSTEMIPatientsPlannedforPercutaneousCoronaryIntervention)GLOBALLEADERS關(guān)于替格瑞洛正在進(jìn)行的臨床試驗PEGASUS(Prevent替格瑞洛的臨床應(yīng)用持續(xù)獲益患者群：無創(chuàng)治療合并多種缺血事件STEMIDMCKD吸煙高齡√PLATO亞組分析替格瑞洛的臨床應(yīng)用持續(xù)獲益患者群：√PLATO亞組分析歐洲替格瑞洛臨床應(yīng)用-指南Ⅰ類推薦2010ESC/EACTS心肌血運重建指南12011ESC非ST段抬高ACS指南22012ESC心血管疾病預(yù)防指南32012ESCSTEMI指南4美國2011AHA/ACCF二級預(yù)防指南72011ACCF/AHASCAIPCI指南82012ACCP抗栓指南92012ACCF/AHA

NSTEACS指南102013ACCF/AHASTEMI指南11中國2012中國PCI指南52012中國非ST段抬高ACS指南6加拿大2011CCS門診患者抗血小板治療應(yīng)用指南121.WijnsW,etal.EuropeanHeartJournal(2010)31,2501–2555;2.HammCW,etal.EurHeartJ.2011Dec;32(23):2999-3054；3.EuropeanHeartJournaldoi:10.1093/eurheartj/ehs092[Epubaheadofprint];4.StegPG,etal.EuropeanHeartJournaldoi:10.1093/eurheartj/ehs215;5.中華醫(yī)學(xué)會心血管病學(xué)分會介入心臟病學(xué)組.中華心血管病雜志.2012;40(4):271-277；6.中華醫(yī)學(xué)會心血管病分會中華心血管病雜志May2012.40(5):353-367；7.SmithSCJr,etal.Circulation.2011Nov29;124(22):2458-2473；8.LevineGL,etal.JAmCollCardiol.2011;58:2550-2583；9.GuyattGH,etal.CHEST.2012;141:7S-47S；10.JneidH,etal.Circulation.2012;126:00-00.DOI:10.1161/CIR.0b013e318256f1e0;11.OGara

PT,etal.Circulation.publishedonlineDecember17,2012；12.BellAD,etal.CanJCardiol.2011May-Jun;27SupplA:S1-S59；歐洲替格瑞洛臨床應(yīng)用-指南Ⅰ類推薦2010ESC/EACT替格瑞洛給藥方案替格瑞洛給藥方案替格瑞洛的臨床推薦推薦替格瑞洛(180mgLD+90mgbidMD)聯(lián)用低劑量阿司匹林(≤100mg)用于ACS患者(不管是否行PCI)出血高危、既往出血性中風(fēng)或嚴(yán)重肝功能損害患者禁忌避免同時服用CYP3A強效抑制劑或誘導(dǎo)劑注意患者依從性

Tips：術(shù)前停用至少5天替格瑞洛的臨床推薦推薦替格瑞洛(180mgLD+90mg其他正在開發(fā)或試驗的口服抗血小板藥物TXA2抑制劑：TerutrobanPicotamideNCX4016P2Y12受體拮抗劑：ElinogrelPAR-1拮抗劑：

VorapaxarAtopaxar其他其他正在開發(fā)或試驗的口服抗血小板藥物TXA2抑制劑：P2Y1TXA2抑制劑Terutroban(S18886)：前列腺素內(nèi)過氧化物酶(TP)受體拮抗劑證實劑量依賴性抑制PAD患者血小板聚集性，但I(xiàn)II期雙盲臨床試驗未證實30mg/dT顯著降低缺血性中風(fēng)或TIA患者主要有效終點事件(vs.100mg/d阿司匹林）

TXA2抑制劑Terutroban(S18886)：前列腺素TXA2抑制劑Picotamide：TXA2