2型糖尿病的藥物治療課件

2型糖尿病的藥物治療2型糖尿病的藥物治療1糖尿病藥物治療的原則制定個性化的血糖和HbAlc控制目標(biāo)首選二甲雙胍聯(lián)合治療避免低血糖醫(yī)患都要充分了解降糖藥的副作用2糖尿病藥物治療的原則制定個性化的血糖和HbAlc控制目標(biāo)2降糖藥口服降糖藥：磺酰脲類、雙胍類、噻唑烷二酮類、α-糖苷酶抑制劑、二肽基肽酶-Ⅳ抑制劑（DPP-Ⅳ抑制劑）、鈉糖共轉(zhuǎn)運蛋白2抑制劑（SGLT-2）。注射降糖藥：普通胰島素、胰島素類似物和胰高血糖素樣肽-1受體激動劑（GLP-1受體激動劑）。3降糖藥口服降糖藥：磺酰脲類、雙胍類、噻唑烷二酮類、α-糖苷酶口服降糖藥雙胍類：苯乙雙胍、二甲雙胍、丁二胍。胰島素增敏劑：格列酮類羅格列酮、吡格列酮。胰島素促泌劑：

磺酰脲類：格列齊特、格列齊特緩釋片、格列本脲、格列吡嗪、格列吡嗪控釋片、格列喹酮、格列美脲。

格列酮類：那格列奈、瑞格列奈、米格列奈α-葡萄糖苷酶抑制劑：阿卡波糖（拜糖平）、伏格列波糖（倍欣）、米格列醇（奧恬蘋）。二肽基肽酶-Ⅳ抑制劑（DPP-Ⅳ抑制劑）：西格列汀、維格列汀、沙格列汀、阿格列汀、利格列汀、吉格列汀、特利列汀。鈉糖共轉(zhuǎn)運蛋白2抑制劑（SGLT-2）:達格列凈、恩格列凈、卡格列凈。

4口服降糖藥雙胍類：苯乙雙胍、二甲雙胍、丁二胍。4雙胍類主要品種：苯乙雙胍、二甲雙胍、丁二胍，代表藥物二甲雙胍。二甲雙胍增強胰島素敏感性，抑制葡萄糖異生，促進肌肉和肝臟等組織對葡萄糖的攝取和消耗，抑制或延緩葡萄糖在胃腸道的吸收。與磺脲類聯(lián)合使用可增強降糖作用。二甲雙胍是目前世界各國指南推薦的首選口服降糖藥。5雙胍類主要品種：苯乙雙胍、二甲雙胍、丁二胍，代表藥物二甲雙胍二甲雙胍世界各國指南都推薦其為無禁忌證患者口服藥物治療的首選，并建議貫穿治療始終。當(dāng)HbAlc>6.5%時，建議啟動二甲雙胍治療。500mg/d起，逐漸加量，最大2000mg/d，分2~3次。有胃腸道副作用的建議餐后服用。輕、中度腎功能損害對用藥無影響。6二甲雙胍世界各國指南都推薦其為無禁忌證患者口服藥物治療的首選二甲雙胍禁忌長期使用二甲雙胍可能引起維生素B12缺乏，可能與其干擾了維生素B12吸收所引起。因此，長期使用二甲雙胍的糖尿病患者，尤其是伴有貧血或周圍神經(jīng)病變的患者，應(yīng)定期監(jiān)測維生素B12。禁用于腎功能不全：Cr＞132.6（男），123.8（女）umol/L；或腎小球濾過率＜45ml/min/1.73m2，肝功能不全、嚴(yán)重感染、缺氧或接受大手術(shù)的患者。7二甲雙胍禁忌長期使用二甲雙胍可能引起維生素B12缺乏，可能與胰島素增敏劑格列酮（噻唑烷二酮）類：羅格列酮、吡格列酮作用機制是增強靶細胞對胰島素作用的敏感性。僅適用于2型糖尿病。副反應(yīng)最明顯的是水腫，是口服降糖藥中唯一會導(dǎo)致水腫的藥物。常規(guī)檢測肝功能，肝病、肝功能損害的患者不宜使用。心血管疾病、骨質(zhì)疏松癥、嚴(yán)重血脂紊亂者謹(jǐn)慎使用。孕婦、哺乳婦和兒童不建議使用。8胰島素增敏劑格列酮（噻唑烷二酮）類：羅格列酮、吡格列酮8大家應(yīng)該也有點累了，稍作休息大家有疑問的，可以詢問和交流9大家應(yīng)該也有點累了，稍作休息大家有疑問的，可以詢問和交流9羅格列酮本品為過氧化物酶體增殖激活受體γ（PPAR-γ）的高選擇性強效激動劑。4mg/d，分1~2次，逐漸增加至8mg/d。不良反應(yīng)：輕度水腫、貧血、血脂增高。禁忌證：過敏者、肝腎功能不全者、妊娠等。10羅格列酮本品為過氧化物酶體增殖激活受體γ（PPAR-γ）的吡格列酮胰島素增敏劑，通常15~30mg，1次/d，最大劑量45mg，1次/d。膀胱癌或有膀胱癌病史的患者應(yīng)避免使用。單獨使用不引發(fā)低血糖，但可增加體重及水腫，與胰島素聯(lián)用時更明顯，也可增加骨折和心力衰竭風(fēng)險。我國和美國禁止用于缺血性心臟病和心衰患者。11吡格列酮胰島素增敏劑，通常15~30mg，1次/d，最大劑胰島素促泌劑磺酰脲類磺酰脲類藥物可使HbAlc降低1%~2%。格列奈類餐時血糖調(diào)節(jié)劑。12胰島素促泌劑磺酰脲類12胰島素促泌劑作用機理：刺激胰島β細胞分泌胰島素，作用于β細胞膜上的ATP敏感的鉀離子通道，促進鈣離子內(nèi)流及細胞內(nèi)鈣離子濃度增高，刺激含有胰島素的顆粒外移和胰島素釋放，血糖因而下降。降血糖的前提是機體保存相當(dāng)數(shù)量（30%以上）有功能的胰島β細胞。13胰島素促泌劑作用機理：刺激胰島β細胞分泌胰島素，作用于β細胞磺酰脲類胰島素促泌劑格列齊特：初始劑量40~80mg可加至80~240mg，1日量分2~3次服用，格列齊特緩釋片30~120mg，1次/d格列本脲，2.5~15mg，分1~2次/d格列吡嗪，2.5~30mg，分1~2次/d格列吡嗪控釋片，5~20mg，1次/d格列喹酮，30~180mg，分1~2次/d格列美脲，1~8mg，1次/d14磺酰脲類胰島素促泌劑格列齊特：初始劑量40~80mg可加至格列奈類胰島素促泌劑那格列奈餐前即刻服用（1分鐘）也可在餐前30分鐘內(nèi)服用。片劑有60、120、180mg三種劑型。那格列奈與胰島β細胞膜上的ATP敏感K+通道受體結(jié)合并將其關(guān)閉，造成細胞去極化，鈣通道開放，細胞內(nèi)Ca2+濃度升高，促進胰島素分泌。15格列奈類胰島素促泌劑那格列奈餐前即刻服用（1分鐘）也可在餐瑞格列奈類胰島素促泌劑瑞格列奈（孚來迪）起始劑量1mg，單次最大劑量4mg，1日總劑量最大可達16mg。餐前（15分鐘即可）服藥，可與二甲雙胍合用。1型糖尿病、伴或不伴昏迷的糖尿病酮癥酸中毒、重度肝功能異常、使用吉非貝齊期間、孕婦、哺乳婦不應(yīng)使用本藥。肝腎功能不全、腎上腺和垂體功能不全、營養(yǎng)不良、老人謹(jǐn)慎使用本品。16瑞格列奈類胰島素促泌劑瑞格列奈（孚來迪）起始劑量1mg，單次米格列奈與胰島β細胞膜上磺酰脲受體結(jié)合，抑制胰島β細胞膜上ATP敏感的K+通道，造成細胞去極化，細胞內(nèi)Ca2+濃度升高，促進胰島素分泌，降低血糖。片劑5、10mg，餐前5分鐘內(nèi)口服，通常成人每次10mg，每日3次。不良反應(yīng):心肌梗死，低血糖，肝功能不全，可能發(fā)生伴隨AST、ALT、γ-GTP顯著升高，用藥期間應(yīng)密切觀察肝功能變化。17米格列奈與胰島β細胞膜上磺酰脲受體結(jié)合，抑制胰島β細胞膜α-葡萄糖苷酶抑制劑α-葡萄糖苷酶抑制劑延緩腸道內(nèi)碳水化合物吸收的口服降糖藥。機制：競爭性抑制位于小腸的各種α-葡萄糖苷酶，使淀粉類分解為葡萄糖的速度減慢，減緩腸道內(nèi)葡萄糖的吸收，降低餐后高血糖。α-葡萄糖苷酶抑制不刺激胰島素分泌，但可降低餐后胰島素水平，說明可增加敏感性。18α-葡萄糖苷酶抑制劑α-葡萄糖苷酶抑制劑延緩腸道內(nèi)碳水化合物α-葡萄糖苷酶抑制劑副反應(yīng)主要為胃腸道反應(yīng)。有嚴(yán)重造血系統(tǒng)障礙者、感染發(fā)熱者、孕婦、哺乳婦、18歲以下患者、惡性腫瘤患者禁忌使用。有腸道疾病或腸功能紊亂者慎用，肝腎功能不全肌酐＞180ug/L時慎用，19α-葡萄糖苷酶抑制劑副反應(yīng)主要為胃腸道反應(yīng)。19α-葡萄糖苷酶抑制劑20α-葡萄糖苷酶抑制劑20α-葡萄糖苷酶抑制劑21α-葡萄糖苷酶抑制劑21DPP-Ⅳ抑制劑新型口服降糖藥。西格列汀、維格列汀、沙格列汀、阿格列汀、利格列汀、吉格列汀、特利列汀。作用機制：抑制胰高血糖素樣肽-1（GLP-1）和葡萄糖依賴性促胰島素分泌多肽（GIP）的滅活，提高內(nèi)源性GLP-1和GIP的水平，促進胰島β細胞釋放胰島素，同時抑制胰島α細胞分泌胰高血糖素，提高胰島素水平，降低血糖，且不易誘發(fā)低血糖和增加體重。22DPP-Ⅳ抑制劑新型口服降糖藥。22西格列汀100mg，1次/d。對本品中任何成分過敏者禁用。1型糖尿病或糖尿病酮癥酸中毒者、使用其他DPP-Ⅳ抑制劑后出現(xiàn)血管神經(jīng)性水腫者、中重度腎功能不全者慎用。副作用：腹痛、腹瀉、惡心等，少見胰腺炎、肝酶升高、上呼吸道感染、鼻咽炎、關(guān)節(jié)痛等。2015FDA警示DPP-4抑制劑可引起關(guān)節(jié)痛，而且可能是重度或致殘性的。23西格列汀100mg，1次/d。23鈉糖共轉(zhuǎn)運蛋白2抑制劑（SGLT-2）SGLT-2是一類不依賴于胰島素的口服降糖藥物。其降糖機制是通過抑制近曲小管鈉-葡萄糖的重吸收，使葡萄糖從尿中排出增加，從而降低血糖水平。主要用于2型糖尿病。代表藥物-達格列凈，推薦劑量：5mg，每天1次，晨服，不受進食限制。對本品有嚴(yán)重超敏反應(yīng)的禁用。重度腎損害，eDFR＜30ml/min/1.73m2、終末期腎病或需要透析的患者禁用。24鈉糖共轉(zhuǎn)運蛋白2抑制劑（SGLT-2）SGLT-2是一類不依eDFR在30~60ml/min/1.73m2者不建議使用。eDFR＞60ml/min/1.73m2者，不需調(diào)整藥物劑量。FDA2015-12發(fā)布安全通訊，警示這類藥物會引起嚴(yán)重酮癥酸中毒和尿路感染風(fēng)險。25eDFR在30~60ml/min/1.73m2者不建議使用。聯(lián)合治療一種口服藥治療3個月內(nèi)沒有達到或維持HbAlc目標(biāo)，可采用二種或三種不同作用機制的藥物聯(lián)合治療。新診斷的2型糖尿病，如HbAlc≥9.0%應(yīng)考慮起始兩藥聯(lián)合治療。在一般治療的基礎(chǔ)上聯(lián)合使用磺脲類（格列苯脲、格列吡嗪等）或胰島素替代治療用于糾正胰島素分泌不足，二者都能夠較好地降低血糖，但存在低血糖和體重增加的風(fēng)險。26聯(lián)合治療一種口服藥治療3個月內(nèi)沒有達到或維持HbAlc目標(biāo)，注射降糖藥常用注射降糖藥有胰島素、胰島素類似物和胰高血糖素樣肽-1受體激動劑（GLP-1受體激動劑）。普通胰島素也稱正規(guī)胰島素或短效胰島素。胰島素類似物又稱餐時胰島素，指通過對胰島素結(jié)構(gòu)的修飾模擬胰島素生理作用的物質(zhì)。27注射降糖藥常用注射降糖藥有胰島素、胰島素類似物和胰高血糖素樣胰島素常用品種動物胰島素、重組人胰島素和胰島素類似物。動物胰島素是第一代應(yīng)用于臨床的胰島素。從豬、牛等動物胰腺中分離并純化的胰島素。目前臨床常用的普通胰島素（胰島素注射液）即為豬胰島素。因其可能產(chǎn)生免疫反應(yīng)而使降糖功效降低，少數(shù)患者還會出現(xiàn)皮膚過敏。目前較少皮下注射使用。重組人胰島素利用重組生物技術(shù)合成的第二代胰島素，生物學(xué)結(jié)構(gòu)與人胰島素完全相同。與動物胰島素相比注射后全身免疫反應(yīng)和局部過敏反應(yīng)顯著減少，降糖效率明顯提高。28胰島素常用品種動物胰島素、重組人胰島素和胰島素類似物。28胰島素類似物胰島素類似物又稱餐時胰島素，指通過對胰島素結(jié)構(gòu)的修飾模擬胰島素生理作用的物質(zhì)。賴脯胰島素：將人胰島素B28和B29位脯氨酸和賴氨酸的順序調(diào)換，減少了二聚體內(nèi)單體間的非極性接觸，使胰島素的自發(fā)聚合特性發(fā)生改變，易于解離。門冬胰島素：利用啤酒酵母屬，用天門冬氨酸代替人胰島素B鏈第28位脯氨酸，利用電荷的排斥作用，阻止胰島素單體或者二聚體的自我聚集，易于吸收。29胰島素類似物胰島素類似物又稱餐時胰島素，指通過對胰島素結(jié)構(gòu)的甘精胰島素：用甘氨酸代替人胰島素A鏈21位門冬氨酸，并在B鏈末端增加兩個精氨酸，改變分子間的相互作用。地特胰島素：在人胰島素B鏈第29位上連接一個C14游離脂肪酸，同時去掉B30位氨基酸。分子以六聚體形式存在，可與循環(huán)白蛋白可逆性結(jié)合，延長作用時間，屬長效胰島素類似物。預(yù)混胰島素類似物（諾和銳30）含30%可溶性門冬胰島素和70%精蛋白門冬胰島素。30甘精胰島素：用甘氨酸代替人胰島素A鏈21位門冬氨酸，并在B鏈胰島素治療

對于沒有達到血糖和/或HbAlc目標(biāo)的2型糖尿病患者可考慮藥物強化治療，包括考慮胰島素治療。對于已經(jīng)應(yīng)用二甲雙胍和非胰島素類藥物，但HbAlc>9%時建議啟動胰島素治療。2型糖尿病患者在生活方式和口服降糖藥物聯(lián)合治療的基礎(chǔ)上，若血糖仍未達到目標(biāo)值，應(yīng)盡早（3個月）開始胰島素治療。31胰島素治療對于沒有達到血糖和/或HbAlc目標(biāo)的2型胰島素治療新診斷的2型糖尿病，如有明顯高血糖癥狀和/或HbAlc≥9.0%和/或血糖≥11.1mmol/L，可考慮短期（2周-3個月）胰島素強化治療（中國2017）。新診斷的2型糖尿病，如有明顯高血糖癥狀和/或HbAlc≥10.0%和/或血糖≥16.7mmol/L，考慮開始胰島素治療（美國2018）。2型糖尿病患者胰島素起始治療可以采用每日1-2次或多次。32胰島素治療新診斷的2型糖尿病，如有明顯高血糖癥狀和/或HbA胰島素劑量計算估計胰島素用量（u）=〔空腹血糖（mg/dl）-100〕×10×體重（kg）×60%÷1000÷2

實測空腹血糖水平減去100（正常血糖水平）為高于正常部分的血糖。

×10換算成每升血糖高于正常的量

×體重（kg）×60%人體含水60%÷1000將糖量（mg）換算成克（g）

÷21u胰島素可降低2克糖如果測量的血糖用mmol/L表示，則需×1833胰島素劑量計算估計胰島素用量（u）=〔空腹血糖（mg/dl）胰島素劑量調(diào)整計算出來的胰島素用量可能偏大，安全起見，臨床上非緊急情況下建議使用1/2~1/3量，均分2~3次餐前使用。初步確定胰島素用量后應(yīng)觀察3~4天，根據(jù)患者血糖監(jiān)測情況調(diào)整劑量。1u胰島素可降低2.7（2.22-3.33）mmol/L的血糖。緩慢根據(jù)血糖水平調(diào)整胰島素用量：＞7mmol/L加2u；＞8mmol/L加4u；＞10mmol/L加6u。34胰島素劑量調(diào)整計算出來的胰島素用量可能偏大，安全起見，臨床上基礎(chǔ)胰島素（包括中效及長效胰島素類似物）起始劑量0.1~0.3U/kg.d，睡前注射，根據(jù)空腹血糖水平調(diào)整胰島素劑量。本方案可與包括胰島素促泌劑在內(nèi)的口服降糖藥聯(lián)用。預(yù)混胰島素每日2次一般起始劑量取0.2~0.4U/kg.d，按1：1的比例，分配于早晚餐前，根據(jù)早餐后及晚餐前血糖調(diào)整早餐前胰島素劑量，根據(jù)晚餐后及空腹血糖調(diào)整晚餐前胰島素用量。此方案原則上不與胰島素促泌劑合用。“三短一長”胰島素強化治療，即三餐前注射短效胰島素，睡前注射中效或長效胰島素類似物。該方案主要適用于1型以及空腹血糖＞11.1mmol/L，HbAlc＞9%的新診斷的2型糖尿病患者。該方案原則上不再與胰島素促泌劑聯(lián)用。35基礎(chǔ)胰島素（包括中效及長效胰島素類似物）起始劑量0.1~0.GLP-1受體激動劑GLP-1主要由回腸和結(jié)腸中的L細胞分泌，天然GLP-1半衰期很短，分泌到血液循環(huán)后1-2分鐘即被DPP-4快速分解而失去促胰島素分泌活性。GLP-1受體激動劑屬于腸促胰素類藥物，腸促胰素是一種經(jīng)食物刺激后由腸道細胞分泌入血、能夠刺激胰島素分泌的激素，其引起的胰島素分泌能力約占全部胰島素分泌量的50-70%，其刺激胰島素分泌的作用有葡萄糖濃度依賴的特點。36GLP-1受體激動劑GLP-1主要由回腸和結(jié)腸中的L細胞分GLP-1受體激動劑通過激動GLP-1受體而發(fā)揮降糖作用。也可增強胰島素分泌，抑制胰高血糖素分泌，延緩胃排空，通過中