抗菌藥物的合理應(yīng)用

抗菌藥物的合理應(yīng)用細(xì)菌耐藥已成為一個全球性的問題，越來越多的細(xì)菌出現(xiàn)耐藥，其耐藥水平也越來越高肺炎鏈球菌的耐藥幾乎使治療此菌引起的呼吸道和中樞神經(jīng)感染的第一線藥物療效盡失。由于多重耐藥的發(fā)生，往往對付耐甲氧西林金黃色葡萄球菌（MRSA）的抗生素幾乎只有萬古霉素一種有效我國細(xì)菌耐藥趨勢我國金黃色葡萄球菌耐藥變遷圖

我國細(xì)菌耐藥趨勢我國大腸埃希菌耐藥變遷圖

革蘭陰性桿菌排在首位在耐藥菌感染檢出的病菌中所占比例最高前5位為大腸埃希菌、銅綠假單胞菌、肺炎克雷伯菌、不動桿菌、陰溝腸桿菌耐藥率由高至低依次為陰溝腸桿菌、不動桿菌、銅綠假單胞菌、肺炎克雷伯菌、大腸埃希菌致病性較強(qiáng)，常成為直接致死原因

抗菌藥物使用率衛(wèi)生部＜50%，WHO30%實(shí)際使用率：三級醫(yī)院：70%二級醫(yī)院：80%一級醫(yī)院：90%英國：22%美國：20%

國內(nèi)每年有20萬人死于藥品不良反應(yīng)其中的40％死于抗生素濫用一、抗菌藥物合理應(yīng)用遵循的管理原則

（一）抗菌藥物的分級管理抗菌藥物的分級管理非限制使用:療效確切；使用安全，不良反應(yīng)較少；對細(xì)菌耐藥性影響較?。粌r格相對較低；醫(yī)師可根據(jù)病情需要處方抗菌藥物的分級管理限制類抗菌藥較易引起耐藥菌產(chǎn)生價格較貴有某種安全性原因臨床應(yīng)用時可采取不同的限制措施主治醫(yī)師以上職稱同意并簽名抗菌藥物的分級管理特殊使用類抗菌藥新上市藥不良反應(yīng)明顯，不宜隨意使用臨床需要倍加保護(hù)以免細(xì)菌過快產(chǎn)生耐藥導(dǎo)致嚴(yán)重后果的抗菌藥物其療效或安全性任何一方面的臨床資料較少藥品價格昂貴應(yīng)有嚴(yán)格臨床用藥指征或確鑿證據(jù),經(jīng)抗感染有關(guān)專家會診同意,處方需高級職稱醫(yī)師簽名

（二）抗菌藥物合理應(yīng)用的基本原則盡早確立感染性疾病的病原學(xué)診斷開始用藥前先取相應(yīng)標(biāo)本分離病原并進(jìn)行細(xì)菌藥敏試驗(yàn)危重感染者在送驗(yàn)標(biāo)本后立即經(jīng)驗(yàn)治療根據(jù)藥物的抗菌譜、藥代動力學(xué)、適應(yīng)證、不良反應(yīng)等結(jié)合藥源價格等選用抗菌藥物按照患者的生理、病理狀態(tài)合理用藥新生兒、老年、孕婦、乳婦、肝、腎功能減退等患者抗菌藥物的臨床應(yīng)用基本原則二、常用抗菌藥物的抗菌譜及特點(diǎn)常用抗菌藥物的特點(diǎn)--青霉素類PG：對G+活性強(qiáng)，對酶不穩(wěn)定耐酶青霉素：苯唑西林、氯唑西林、雙氯西林、氟氯西林。廣譜青霉素：（羥）氨芐西林、對G-桿菌活性-，對酶不穩(wěn)定?？辜賳捂呔嗝杆兀哼呃髁郑婵ㄎ髁?。對綠膿桿菌及其它G+桿菌活性-

，不耐酶。第一代

頭孢唑林；頭孢拉定；頭孢羥氨芐對革蘭氏陽性球菌活性最強(qiáng)，對需氧革蘭陰性桿菌如大腸桿菌，肺炎桿菌和奇異變形桿菌有一定作用腸球菌耐藥第二代

頭孢呋辛組頭霉素組頭孢呋辛、頭孢尼西、頭孢克洛、卡巴噻吩、頭孢呋辛酯、頭孢丙烯對革蘭陽性球菌的作用與一代頭孢菌素相仿，對大腸桿菌、肺炎桿菌和奇異變形桿菌的活性更強(qiáng)對產(chǎn)b內(nèi)酰胺酶的流感桿菌、卡他莫拉菌及低度耐藥的肺炎球菌(MIC<2μg/ml)具有抗菌作用頭孢西丁、頭孢美唑、頭孢替坦對革蘭陽性厭氧菌的作用不如第一代頭孢菌素，對脆弱類桿菌活性強(qiáng)抗菌譜=二代頭孢＋抗厭氧菌對大多數(shù)超廣b

內(nèi)酰胺酶穩(wěn)定第三代

頭孢噻肟；頭孢唑肟；頭孢曲松；頭孢克肟；頭孢布烯；拉氧頭孢；對革蘭陽性球菌的作用不如一代頭孢菌素對大腸桿菌、克雷白桿菌和變形桿菌的活性最強(qiáng)對沙雷菌屬、腸桿菌、不動桿菌和假單胞菌屬的作用不穩(wěn)定對厭氧菌有一定作用，其中頭孢克肟最強(qiáng)頭孢他啶；頭孢哌酮對需氧革蘭陽性球菌的作用不如一代頭孢菌素對需氧革蘭陰性桿菌的作用與其他三代頭孢菌素相似對假單胞菌活性最強(qiáng)對需氧革蘭陰性桿菌活性增強(qiáng)對假單胞菌作用增強(qiáng)第四代頭孢菌素的特征:抗菌譜更廣（與第三代頭孢比較）對G+球菌（葡萄球菌，鏈球菌，耐青霉素肺炎鏈球菌）殺菌活性增強(qiáng)對ESBLG-桿菌作用增強(qiáng)（大腸桿菌、克雷伯氏菌）對綠膿桿菌作用類似頭孢他定單環(huán)β內(nèi)酰胺類：

氨曲南、卡蘆莫南：對G－需氧菌作用強(qiáng)：大腸桿、克雷伯、沙雷、奇異變形桿、綠膿及其它假單胞菌屬對需氧G＋菌和厭氧菌無抗菌活性體內(nèi)分布廣：膿液、心包液、胸水、膽汁、肺、腎耐一般的b內(nèi)酰胺酶，但可被ESBL水解免疫原性弱，交叉過敏少，費(fèi)用低碳青霉烯類廣譜：對多數(shù)G-桿菌活性強(qiáng)；對b內(nèi)酰胺酶高度穩(wěn)定用于多重耐藥但對本類藥物敏感的需氧G－桿菌所致嚴(yán)重感染；嚴(yán)重需氧菌和厭氧菌的混合感染；病因未查明的感染；免疫缺陷者感染的經(jīng)驗(yàn)治療對厭氧菌有效；

對G+球菌有效

耐藥：腸球菌、嗜麥芽假單胞、洋蔥假單胞、MRSA及部分假單孢菌無效喹諾酮類克林沙星在第三代的基礎(chǔ)上增強(qiáng)了對抗G+菌活性，增加了對厭氧菌的抗菌活性莫西沙星四代加替沙星格帕沙星斯帕沙星在第二代基礎(chǔ)上增加了對G+菌的抗菌活性左氧氟沙星環(huán)丙沙星對G-菌效力較強(qiáng)，體內(nèi)較穩(wěn)定 毒性降低，可用于各系統(tǒng)感染氧氟沙星三代吡哌酸G-菌，對大腸桿菌敏感,只用于腸道、尿道感染。毒性較大萘啶酸一代：二代：作用特點(diǎn)品種階段四代：為超廣譜，抗金葡、鏈球菌>環(huán)丙沙星16-32倍莫西沙星：對肺炎鏈>司帕2－8倍；但莫西對綠膿是環(huán)丙1/4；各組鏈球菌、糞腸球菌、幽門桿、結(jié)腸彎曲菌、支原體、衣原體、分支桿菌、厭氧、嗜麥芽加替沙星gatifloxacin

對腸桿科＝環(huán)丙，對MSSA，糞腸球、厭氧好氨基糖苷類－－靜止期殺菌藥（1）鏈霉素、卡那霉素、核糖霉素：對結(jié)核分枝桿菌有強(qiáng)大作用（2）慶大霉素、妥布霉素、奈替米星、阿米卡星、異帕米星、小諾米星、依替米星:

對腸桿菌科細(xì)菌和銅綠假單胞菌等革蘭陰性桿菌具強(qiáng)大抗菌活性，對葡萄球菌屬亦有良好作用者。大環(huán)內(nèi)酯類抗菌譜：G+球菌、軍團(tuán)菌、支原體、衣原體、包特菌屬、短棒菌屬、厭氧菌。新大環(huán)內(nèi)酯類的特點(diǎn)：吸收好，半衰期-，細(xì)胞內(nèi)濃度-，抗菌譜增大，耐受性-。常用：紅霉素、羅紅霉素、阿奇霉素、克拉霉素?；前泛蚑MP廣譜、易耐藥、過敏率高、有腎毒性用于呼吸系統(tǒng)、泌尿系統(tǒng)感染特別應(yīng)用指征：卡氏肺囊蟲、奴卡菌屬、李斯特桿菌利福霉素類抗菌譜：G+球菌，結(jié)核菌等常用藥：利福平，利福定，利福噴丁易耐藥：宜聯(lián)合用藥適應(yīng)證：結(jié)核、非典型分枝桿菌、MRSA。糖肽類（萬古霉素、璧霉素）抗菌譜：G+球菌適應(yīng)癥：MRSA/MRSE，偽膜性腸炎不良反應(yīng)：過敏、耳腎毒性、靜脈炎、紅人綜合征等。氯霉素廣譜：對G-桿菌活性較強(qiáng)，對厭氧菌有一定的作用。指征：顱腦感染、恙蟲病、傷寒、眼科。不良反應(yīng)：骨髓抑制、再障、灰嬰綜合征、肝損害、神經(jīng)炎、胃腸癥狀。

三、臨床常見病原菌的耐藥情況及抗感染治療選擇

大腸埃希菌頭孢吡肟亞安培南頭孢噻肟

哌拉西林他唑巴坦頭孢他啶吉大一院抗生素對大腸埃希菌ESBL（-）的敏感率（S％，n=58）阿米卡星舒巴坦頭孢哌酮美羅培南頭孢吡肟亞安培南頭孢噻肟

哌拉西林他唑巴坦頭孢他啶吉大一院抗生素對大腸埃希菌ESBL（+）的敏感率（S％，n=76）阿米卡星舒巴坦頭孢哌酮美羅培南氨曲南阿莫西林克拉維酸頭孢吡肟亞安培南頭孢噻肟

哌拉西林他唑巴坦頭孢他啶05年我院臨床分離大腸埃希菌的總耐藥率（R％，n=285）阿米卡星舒巴坦頭孢哌酮美羅培南

肺炎克雷伯菌吉大一院常用抗生素對肺炎克雷伯菌ESBL（-）的敏感率（S％，n=46）阿米卡星頭孢噻肟亞安培南美羅培南頭孢哌酮舒巴坦頭孢吡肟哌拉西林他唑巴坦頭孢他定吉大一院常用抗生素對肺炎克雷伯菌ESBL（+）的敏感率（S％，n=63）阿米卡星頭孢噻肟亞安培南美羅培南頭孢哌酮舒巴坦頭孢吡肟哌拉西林他唑巴坦頭孢他定常用抗生素對肺炎克雷伯菌總的耐藥率（R％，n=230）氨曲南頭孢吡肟亞安培南慶大霉素

哌拉西林他唑巴坦頭孢他啶阿米卡星頭孢噻肟舒巴坦頭孢哌酮美羅培南不動桿菌醫(yī)院感染的藥物選擇左氧氟沙星頭孢吡肟亞安培南哌拉西林他唑巴坦頭孢他啶吉大一院常用抗生素對分離不動桿菌屬的敏感率（S％,n=60）阿米卡星舒巴坦頭孢哌酮美羅培南左氧氟沙星阿莫西林克拉維酸頭孢吡肟亞安培南哌拉西林他唑巴坦頭孢他啶我院2005年常用抗生素對分離不動桿菌屬的耐藥率（R％,n=88）阿米卡星舒巴坦頭孢哌酮美羅培南四環(huán)素

嗜麥芽窄食單胞菌頭孢他啶亞胺培南吉大一院常用抗生素對分離的嗜麥芽單胞菌的敏感率（S％,n=10）左氧氟沙星美羅培南阿米卡星頭孢吡肟頭孢他啶哌拉西林他唑巴坦亞胺培南環(huán)丙沙星我院2005年常用抗生素對分離的嗜麥芽單胞菌的耐藥率（R％,n=54）氯霉素舒巴坦頭孢哌酮左氧氟沙星美羅培南

MRSA復(fù)方新諾明頭孢吡肟左氧氟沙星哌拉西林他唑巴坦頭孢西丁頭孢唑啉吉大一院常用抗生素對分離的MSSA的敏感率（S％,n=15）萬古霉素替考拉寧利福平頭孢噻肟復(fù)方新諾明頭孢吡肟左氧氟沙星哌拉西林他唑巴坦頭孢西丁頭孢唑啉吉大一院常用抗生素對分離的MRSA的敏感率（S％,n=41）萬古霉素替考拉寧利福平頭孢噻肟MRSA感染的治療對策萬古霉素，替考拉寧利奈唑胺PK/PD優(yōu)化抗生素抗感染治療評價抗菌藥物治療作用的主要參數(shù)PD參數(shù)（Pharmacodynamicparameters）

藥效學(xué):研究藥物劑量對藥效的影響，以及藥物對臨床疾病的效果。即研究藥物對致病菌的作用PK參數(shù)（Pharmacokineticparameters）

藥代動力學(xué)：研究藥物在體內(nèi)的吸收、分布、代謝與排泄過程的學(xué)科。即機(jī)體對藥物的處理過程根據(jù)抗菌藥物PK，PD特點(diǎn)

抗菌藥物大致可分為兩大類濃度依賴性抗菌藥物

concentrationdependentantimicrobialagents時間依賴性抗菌藥物

timedependentantimicrobialagents濃度依賴性抗菌藥物即其殺菌效能隨濃度增加而提高代表藥物：氨基糖苷類（阿米卡星，妥布霉素），喹諾酮類，四環(huán)素，克拉霉素，阿奇霉素，甲硝唑等評價本類藥物PK/PD相關(guān)參數(shù)：Cmax/MIC時間依賴性抗菌藥物即在藥物濃度達(dá)到某一濃度以上時，其殺菌效能與藥物和細(xì)菌接觸時間成正比，即時間愈長殺菌效能愈高代表藥物：

β-內(nèi)酰胺類抗生素包括青霉素類，頭孢菌素類，碳青霉烯類等；天然大環(huán)內(nèi)酯類如紅霉素，糖肽類抗生素如萬古霉素，及林可霉素類評價本類抗菌藥物的PK/PD相關(guān)參數(shù)為Time>MICPK/PD從理論到臨床PK/PD導(dǎo)向的抗菌藥物應(yīng)用提高臨床有效性3“D”原則Drug

1.PD優(yōu)異的抗菌活性(MIC90値低的藥物)

2.PK具有充分的用藥量(安全性高的藥物)Dose

3.增加每天的用藥次數(shù)

4.增加每次的使用劑量Duration

5.延長每次用藥的持續(xù)時間A.增加給藥劑量藥物濃度MIC0.1101001000101224204816時間（小時）單倍劑量

(g)2倍劑量(g)通過增加每次給藥量可增加%T＞MIC效果費(fèi)用比---不是首先推薦的方法β-內(nèi)酰胺藥的每次給藥量加倍的情況下，最高血藥濃度（Cmax）大幅度提高但%T＞MIC增加有限MICB.增加每天給藥次數(shù)以PK/PD理論為指導(dǎo)的美平的最佳給藥方案，即以獲得較大TimeaboveMIC比值為目標(biāo)，推薦分3次進(jìn)行給藥增加每日給藥次數(shù)是使%T＞MIC最大化的更高效率的方法100.010.01.0MIC

g/mL3小時點(diǎn)滴％T>MIC增加30％C.延長點(diǎn)滴時間或持續(xù)給藥濃度Dandekar,P.K.,.Pha