暴露量-效應(yīng)關(guān)系-研究設(shè)計(jì)、數(shù)據(jù)分析和注冊(cè)申請(qǐng)(I)

暴露量-效應(yīng)關(guān)系--研究設(shè)計(jì)、數(shù)據(jù)分析和注冊(cè)申請(qǐng)(I)審評(píng)四部王慶利審校

行王業(yè)慶利指審校南暴露量-效應(yīng)關(guān)系——研究設(shè)計(jì)、數(shù)據(jù)分析和注冊(cè)申請(qǐng)（I）美國(guó)衛(wèi)生與人類服務(wù)部食品藥品監(jiān)督管理局藥品評(píng)審和研究中心（CDER）生物制品評(píng)審和研究中心（CBER）2003年4月CP目錄I■前言背景藥物開發(fā)和注冊(cè)申請(qǐng)A■支持藥物發(fā)現(xiàn)和開發(fā)過程的資料B■支持確定安全性和療效的資料IV■劑量-濃度-效應(yīng)關(guān)系和效應(yīng)時(shí)間關(guān)系A(chǔ).劑量-時(shí)間關(guān)系和濃度-時(shí)間關(guān)系B■濃度-效應(yīng)關(guān)系：2種方法V■暴露量-效應(yīng)研究的設(shè)計(jì)A?群體暴露量■效應(yīng)關(guān)系與個(gè)體暴露量■效應(yīng)關(guān)系的比較B.暴露量■效應(yīng)研究設(shè)計(jì)C?測(cè)定全身暴露量D?測(cè)量效應(yīng)VI?建立暴露量■效應(yīng)關(guān)系模型A?—般考慮B?建立模型的策略VII沖報(bào)資料：暴露量?效應(yīng)研究報(bào)告參考文獻(xiàn)附錄B：綜合考慮了PK-PD的兒科研究決策樹附錄A：附錄A：相關(guān)指南本指南反映了當(dāng)前食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）對(duì)這個(gè)問題的考慮。它不給任何人也不代表任何人創(chuàng)造或賦予任何權(quán)力，也不約束FDA或公眾。如果其他措施滿足適用法令法規(guī)的要求，那么也可釆用其他措施。如果要討論其他措施，請(qǐng)與負(fù)責(zé)落實(shí)本指南的FDA工作人員聯(lián)系。如果找不到相應(yīng)的FDA工作人員,請(qǐng)撥打本指南標(biāo)題頁上列出的電話號(hào)碼。I?前言本文件向研究性新藥（IND）申辦者和新藥申請(qǐng)（NDA）的申請(qǐng)者或生物制品許可證申請(qǐng)（BLA）的申請(qǐng)者，提供了暴露量■效應(yīng)資料在藥物（包括治療性生物制品在內(nèi)）開發(fā)中的應(yīng)用方面的建議。可以將它和國(guó)際協(xié)調(diào)會(huì)議（ICH）E4關(guān)于“支持藥物注冊(cè)的劑量效應(yīng)資料啲指南和其他相關(guān)指南一起考慮(見附錄A)。i=i|==|本指南描述了(1)暴露量-效應(yīng)研究在審批決定中的應(yīng)用，(2)在暴露量-效應(yīng)研究設(shè)計(jì)中為了保證資料有效需要考慮的重要問題，(3)在建立暴露量-效應(yīng)模型的過程中進(jìn)行前瞻性計(jì)劃和數(shù)據(jù)分析的策略，(4)將暴露量-效應(yīng)關(guān)系評(píng)價(jià)整合進(jìn)藥物開發(fā)的全部階段，以及(5)暴露量-效應(yīng)研究報(bào)告的格式和內(nèi)容。i=i|==|雖然本指南的目的不是要全面列出暴露量-效應(yīng)關(guān)系可起到重要作用的所有情況，但是的確提供了在什么情況下這些資料可能有價(jià)值的實(shí)例范圍。FDA的指南文件，包括本指南，不是要制訂法律上的強(qiáng)制性義務(wù)。相反，這些指南只是陳述了當(dāng)前FDA對(duì)某個(gè)專題的看法，只應(yīng)被視為建議，除非引用了專門的法規(guī)性或法令性要求。FDA指南中所用的“should”一詞的意思是“建議什么”或“推薦什么”，而不是“要求什么”。II.背景IK對(duì)關(guān)于藥物安全性和有效性的任何決定而言，暴露量-效應(yīng)資料都是核心資料。也就是說，只有在認(rèn)識(shí)了有利效應(yīng)和不利效應(yīng)與確定的暴露量的關(guān)系時(shí)，才能判斷藥物是否安全有效。有些情況一般涉及耐受性非常好、劑量相關(guān)性毒性

IK很小的藥物，在這些情況下，可以有效地、安全地使用這些藥物，單劑給藥就可達(dá)到暴露量-效應(yīng)曲線的平臺(tái)部分，幾乎不需要校正個(gè)體中的藥代動(dòng)力學(xué)（PK）影響或其他影響。但是在大多=1數(shù)情況下，對(duì)毒性較大的藥物，要根據(jù)對(duì)某個(gè)具體劑量時(shí)的有利效應(yīng)和不利效應(yīng)的權(quán)衡，決定其臨床應(yīng)用。有時(shí)對(duì)此類藥物，可以逐漸增加劑量到起效或不能耐受為止。但是在大多數(shù)情況下，重要的是獲得有利效應(yīng)和不利效應(yīng)群體暴露量-效應(yīng)關(guān)系的資料，和獲得怎樣以及是否能夠?qū)θ后w中的不同子集調(diào)整暴露量的資料。=1從歷史上看，藥物開發(fā)者在確定不同群體中劑量對(duì)血濃度的關(guān)系方面，已經(jīng)比較成功，這樣就為假設(shè)全身濃度-效應(yīng)關(guān)系沒有改變的情況下,因人口統(tǒng)計(jì)學(xué)亞組中的PK差異或消除功能受損（比如肝病或腎?。﹣喗M中的PK差異而做的劑量調(diào)整提供了根據(jù)。對(duì)明確血濃度和藥效學(xué)（PD）效應(yīng)之間的關(guān)系的關(guān)注程度以及對(duì)這些濃度-效應(yīng)（通常稱為PK-PD）關(guān)系中的人群子集中的可能差異的關(guān)注程度還遠(yuǎn)遠(yuǎn)不夠。這些是至關(guān)緊要的，就像在黑人群體和白人群體之間所顯示的那樣，在有效性和安全性兩個(gè)方面，血管緊張素轉(zhuǎn)換酶（ACE）抑制劑的效應(yīng)都不同。鑒于本指南的目的，我們使用了范圍更廣的術(shù)語暴露量來指劑量（進(jìn)入人體的藥物）和血漿及其他生物液中的即刻或累積的藥物濃度的不同指標(biāo)（比如Cmax、Cmin、Css、AUC）。同樣，效應(yīng)指的是藥物藥理學(xué)效應(yīng)的直接測(cè)量結(jié)果。效應(yīng)包括廣范的終點(diǎn)或生物標(biāo)志物，范圍從臨床上關(guān)系不大的生物標(biāo)志物（比如受體結(jié)合率）到推測(cè)的機(jī)制作用（比如ACE抑制率），到可能的或公認(rèn)的替代指標(biāo)（比如對(duì)血壓、脂質(zhì)或心輸出量的影響），以及到整個(gè)范圍的與療效或安全性相關(guān)的短期臨床效應(yīng)或長(zhǎng)期臨床效應(yīng)。本暴露量-效應(yīng)指南關(guān)注的是人體研究，但是動(dòng)物藥理學(xué)/毒理學(xué)研究中的暴露量-效應(yīng)資料，也是所計(jì)劃的藥物開發(fā)過程非常有價(jià)值的組成部分（Peck1994;Lesko2000）。III.藥物開發(fā)和注冊(cè)申請(qǐng)本節(jié)描述了暴露量-效應(yīng)關(guān)系在藥物開發(fā)和審批決定中可能的用途。舉例說明的目的不是要把所有情況都包括在內(nèi)，而是說明要更好地認(rèn)識(shí)暴露量-效應(yīng)關(guān)系的意義。我們建議申辦者參考其他討論暴露量-效應(yīng)關(guān)系應(yīng)用的ICH指南和FDA指南（見附錄A）。A■支持藥物發(fā)現(xiàn)和開發(fā)過程的資料根據(jù)體外受體結(jié)合蛋白知識(shí)和在動(dòng)物中發(fā)現(xiàn)的藥效學(xué)效應(yīng)知識(shí)，許多被認(rèn)為在治療人類疾病時(shí)有潛在價(jià)值的藥物被引入開發(fā)階段。除了描述藥物在人體中的耐受性和PK以外，1期和2期研究還可用來探討暴露量（不管是劑量還是濃度）對(duì)效應(yīng)（比如非臨床性生物標(biāo)志物、可能有效的替代終點(diǎn)或短期的臨床效應(yīng)）的關(guān)系，來（1）將動(dòng)物研究結(jié)果和人類研究結(jié)果聯(lián)系起來，（2）提供證據(jù)說明假定的機(jī)制受到了藥物的影響（概念驗(yàn)證，proofofconcept）,（3）提供證據(jù)說明對(duì)機(jī)制的影響產(chǎn)生了預(yù)期的短期臨床轉(zhuǎn)歸（更多的概念驗(yàn)證），或者（4）為設(shè)計(jì)按有用的劑量范圍進(jìn)行最初的臨床終點(diǎn)試驗(yàn)提供指導(dǎo)。效應(yīng)的大小和效應(yīng)的時(shí)程對(duì)選擇劑量、給藥間隔和監(jiān)測(cè)方法，甚至對(duì)決定開發(fā)什么劑型（比如控釋劑型），都是至關(guān)重要的。暴露量-效應(yīng)數(shù)據(jù)和PK數(shù)據(jù)還能確定造成劑量變化和給藥方案變化的患者內(nèi)在因素和外在因素。B■支持確定安全性和療效的資料除了能夠有助于設(shè)計(jì)有良好對(duì)照的研究以明確藥物有效性以外，根據(jù)研究設(shè)計(jì)和終點(diǎn)，暴露量-效應(yīng)研究還能：-是有良好對(duì)照的臨床研究，有些情況下是特別有說服力的研究，可提供大量的有效性證據(jù)（如果研究的是臨床終點(diǎn)或可接收的替代終點(diǎn)）-在已充分認(rèn)識(shí)作用機(jī)制的情況下（比如使用對(duì)非常明確的生物標(biāo)志物/替代指標(biāo)的影響作為終點(diǎn)的情況下），增加支持療效的證據(jù)的分量-在其他情況下有效性早已十分明確、并且研究表明PK-PD關(guān)系與已經(jīng)明確的情況相仿時(shí)，或研究表明PK-PD關(guān)系與已經(jīng)明確的情況的可解釋方式不同時(shí)，支持批準(zhǔn)不同的劑量、給藥方

案或劑型，或支持批準(zhǔn)將藥物用于不同的人群，或者有些情況下為批準(zhǔn)這些情況提供主要證據(jù)一般情況下，暴露量-效應(yīng)資料在明確療效時(shí)的作用越關(guān)鍵，那么從妥當(dāng)?shù)牟⑶矣辛己脤?duì)照的■-■|==|■-■|==|與此相反，本文件所探討的暴露量-效應(yīng)研究中，有些包括了對(duì)非隨機(jī)的數(shù)據(jù)集的分析，在該分析中研究了志愿者或患者的暴露方式與其轉(zhuǎn)歸之間的聯(lián)系。通常這些分析最初是探索性的，但是和其他臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)一起，可以提供對(duì)暴露量-效應(yīng)關(guān)系另外的認(rèn)識(shí)，尤其是在志愿者或患者不能被隨機(jī)分入不同的暴露組的情況下，比如在比較人口統(tǒng)計(jì)學(xué)亞組中的效應(yīng)時(shí)。提供有效性和/或安全性的主要證據(jù)\=i|==|\=i|==|量），對(duì)意料之外的和未被認(rèn)識(shí)的劑量相關(guān)性毒性提供了一定的保護(hù)作用。比如，一般情況下卡托普利是一個(gè)耐受性良好的藥物，但是也可導(dǎo)致劑量相關(guān)性粒細(xì)胞缺乏癥和濃度相關(guān)性粒細(xì)胞缺乏癥。如果能較早的認(rèn)識(shí)到每日劑量沒有必要超過75-150mg,認(rèn)識(shí)到腎功能受損可以引起大量的蓄積，也就有可能會(huì)避免大多數(shù)的粒細(xì)胞缺乏癥病例的出現(xiàn)。有些情況下劑量-效應(yīng)研究特別有說服力，能夠包括內(nèi)部一致的要素，根據(jù)研究的規(guī)模和結(jié)果，這些要素可以允許依靠單項(xiàng)臨床療效研究作為有效性的證據(jù)。任何劑量-效應(yīng)研究都包括幾種比較（比如每個(gè)劑量和安慰劑的比較、每個(gè)劑量和較低劑量的比較）。如果這些效應(yīng)的排序一致（比如最有說服力的情況是，幾個(gè)劑量與安慰劑顯著不同，并且，隨著劑量的增加效應(yīng)也增加），則說明至少內(nèi)部（研究自身內(nèi)部）是可重現(xiàn)的，減低了某個(gè)明顯的效應(yīng)是偶然出現(xiàn)的可能性。原則上，如果能夠確定統(tǒng)計(jì)學(xué)上在多個(gè)劑量之間有某種顯著趨勢(shì)（上升趨勢(shì)），那么并不一定能檢測(cè)出劑量之間配對(duì)比較的統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著差異，就象在ICHE4劑量-效應(yīng)指南中所述的那樣。但是如果試驗(yàn)的最小劑量是要推薦的劑量，那么也許最好要有另外關(guān)于該劑量的數(shù)據(jù)。有些情況下將全身暴露量水平測(cè)量結(jié)果（比如血漿藥物濃度）作為劑量-效應(yīng)研究的一部分，

可以另外提供有意義的資料。在某個(gè)指定劑量與血漿濃度相關(guān)性很差、使現(xiàn)有的濃度效應(yīng)關(guān)系模為主要的療效研究提供支持糊不清的情況下，全身暴露量數(shù)據(jù)尤其有用。在個(gè)體之間的藥代動(dòng)力學(xué)變異程度大或劑量和血漿藥物濃度之間存在非線性關(guān)系時(shí)，可以出現(xiàn)這種情況。在下列情況下血濃度也可有所幫助(1)母藥和代謝產(chǎn)物都有活性，(2)不同的暴露量指標(biāo)(比如Cmax、AUC)提供的暴露量與療效或安全性之間的關(guān)系不同，(3)在劑量-效應(yīng)研究中固定劑量的數(shù)量有限，以及(4)效應(yīng)變異很大，有助于探討效應(yīng)變異的根本原因。2.為主要的療效研究提供支持為主要的療效研究提供支持暴露量-效應(yīng)資料能夠支持安全性和/或療效的主要證據(jù)。在某些情況下，暴露量-效應(yīng)資料能夠提供重要的認(rèn)識(shí)，這些認(rèn)識(shí)使得能夠更好地理解臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)(比如根據(jù)對(duì)全身濃度-效應(yīng)關(guān)系的認(rèn)識(shí)和達(dá)到的濃度對(duì)臨界結(jié)果進(jìn)行解釋時(shí))。理論上，在這種情況下要進(jìn)一步對(duì)解釋進(jìn)行檢驗(yàn)，但是有些情況下這些資料可以支持批準(zhǔn)。即使是臨床數(shù)據(jù)有說服力的情況下，也可能有能夠用暴露量-效應(yīng)數(shù)據(jù)解決的安全性顧慮。例如，觀察到即使是對(duì)血漿濃度升高的患者(比如代謝異常者或在某項(xiàng)研究中使用其他藥物的患者)，總體看來或就某個(gè)特定的顧慮(比如QT延長(zhǎng))而言毒性都沒有使這種情況增加，也許可以打消人們的顧慮。這樣暴露量-效應(yīng)數(shù)據(jù)量，能夠支持批準(zhǔn)。暴露量-效應(yīng)數(shù)據(jù)也可用來理解或支持臨床試驗(yàn)中所提出的亞組差異的證據(jù)，也可以用來明確協(xié)變量的關(guān)系，這些關(guān)系可以解釋所見的亞組中的效應(yīng)差異，增加這些差異的可信性。i=j

[==i使用短期生物標(biāo)志物或替代終點(diǎn)的暴露量-效應(yīng)數(shù)據(jù)，有時(shí)就不必進(jìn)一步從臨床終點(diǎn)暴露量-效應(yīng)研究得到的暴露量-效應(yīng)數(shù)據(jù)。例如，假如能夠說明超過某個(gè)特定的劑量或濃度時(shí)短期效應(yīng)不會(huì)增高，那么也許就沒有理由在臨床試驗(yàn)中探討更大的劑量或濃度。同樣，使用生物標(biāo)志物的短期暴露量-效應(yīng)研究也可以用來評(píng)價(jià)臨床試驗(yàn)中所見的早期效應(yīng)（比如首劑效應(yīng)）。3.支持新的目標(biāo)人群、在亞群中的應(yīng)用、劑量i=j

[==i有時(shí)在沒有進(jìn)一步的臨床數(shù)據(jù)的情況下，可以用暴露量-效應(yīng)資料來證明對(duì)某個(gè)已充分認(rèn)識(shí)的（即暴露量-效應(yīng)曲線的形狀是已知的）短期臨床終點(diǎn)或藥效學(xué)終點(diǎn)而言，濃度-效應(yīng)關(guān)系相仿（或按某種明確的方式發(fā)生了變化），來支持藥物在新的目標(biāo)人群中的應(yīng)用。同樣，這方面的資料有時(shí)能夠支持劑量或給藥間隔變化的安全性或有效性，或PK效應(yīng)明確的劑型或制劑改變的安全性或有效性，其做法是用這方面的資料評(píng)價(jià)上述變化所造成的濃度改變的后果。有些情況下，如果來自某個(gè)人群（比如兒科人群和成人相比）、劑型（比如由于藥物攝入速度發(fā)生的變比）、劑型（比如由于藥物攝入速度發(fā)生的變化）或給藥途徑等情況下，母藥和活性代謝產(chǎn)物的組合情況發(fā)生了變化，那么在沒有進(jìn)一步的臨床試驗(yàn)的情況下，可以用額外的使用短期終點(diǎn)的暴露量-效應(yīng)數(shù)據(jù)，支持在新的人群中的應(yīng)用、支持新的產(chǎn)品或支持新的給藥途徑。a.新的目標(biāo)人群來自暴露量-效應(yīng)研究的PK-PD來自暴露量-效應(yīng)研究的PK-PD關(guān)系或l=j|==|PK-PD數(shù)據(jù)可以用來支持以前獲得批準(zhǔn)的藥物在新的目標(biāo)患者人群中的應(yīng)用，例如在預(yù)計(jì)臨床效應(yīng)與成年人群類似的情況下，根據(jù)對(duì)疾病病理生理的充分認(rèn)識(shí)，支持用于兒科人群，但是不能確定恰當(dāng)?shù)膭┝亢脱獫{濃度。使用PK-PD關(guān)系將成年人群中的療效數(shù)據(jù)橋接到兒科人群的決策樹示意圖見附錄B。在ICHE5“外國(guó)臨床數(shù)據(jù)可接受性中的種族因素”指南中，討論了在一個(gè)地區(qū)完成的評(píng)價(jià)某個(gè)被充分說明的PD終點(diǎn)（比如P-受體阻滯率、血管緊張素I或II的抑制率）來擴(kuò)充臨床試驗(yàn)資料的PK-PD橋接研究對(duì)另一個(gè)地區(qū)的可能的用途問題。b■在亞群中根據(jù)內(nèi)在因素和外在因素確定的劑量調(diào)整或給藥方案調(diào)整在某些患者中可以預(yù)計(jì)或觀察到由于一個(gè)或多個(gè)內(nèi)在因素（人口統(tǒng)計(jì)學(xué)特征、基礎(chǔ)疾病或并發(fā)癥、遺傳多態(tài)性）或外在因素（比如飲食、吸煙、藥物相互作用)，會(huì)出現(xiàn)藥代動(dòng)力學(xué)差異，將劑量、濃度和效應(yīng)聯(lián)系起來的暴露量-效應(yīng)資料能夠支持在這些患者中所做的劑量調(diào)整。有些情況下對(duì)該人群只是直截了當(dāng)?shù)?、單純地調(diào)整劑量，以獲得類似的全身暴露量。在另外的人群中，不可能將劑量調(diào)整到Cmax和AUC都能相對(duì)應(yīng)的程度。暴露量-效應(yīng)資料有助于評(píng)價(jià)不同PK特征的含義。有些情況下，暴露量-效應(yīng)資料能夠支持“PK暴露量的變化也許太小而不會(huì)影響效應(yīng)，因此不進(jìn)行劑量調(diào)整或給藥方案調(diào)整是正確的”這個(gè)論點(diǎn)。c.新的給藥方案、劑型和制劑、給藥途徑以及很小的產(chǎn)品改變已知的暴露量-效應(yīng)關(guān)系可以用來(1)將以前的臨床結(jié)果插入沒有在臨床試驗(yàn)中充分研究的新的劑量和給藥方案中，(2)使新的劑型和制劑獲得上市，(3)支持不同的給藥途徑，以及(4)在有成分、構(gòu)成和生產(chǎn)方法改變導(dǎo)致PK差異的情況下，確保產(chǎn)品性能可以接受。一般情況下，暴露量-效應(yīng)資料這些用途的根據(jù)是對(duì)效應(yīng)和濃度之間的關(guān)系以及對(duì)劑量和濃度之間的關(guān)系的認(rèn)識(shí)。暴露量-效應(yīng)數(shù)據(jù)有時(shí)可以用來支持沒有在安全性和療效臨床試驗(yàn)中研究過的新的劑量或給藥方案(比如每日2次改為每日1次)。暴露量-效應(yīng)資料可以提供對(duì)這些變化造成的濃度改變的影響以及對(duì)這是否能夠產(chǎn)生滿意的治療效應(yīng)的認(rèn)識(shí)。通常新的方案要在臨床上所研究的全部劑量范圍以內(nèi)，但是在某些情況下，沒有另外的臨床安全性和療效數(shù)據(jù)時(shí)，也可以用來擴(kuò)大被批準(zhǔn)的劑量范圍。例如，每日1次的給藥方案與相同劑量的每日2次的方案相比，可以產(chǎn)生較高的Cmax和較低的Cmin。如果有暴露量-效應(yīng)數(shù)據(jù)，那么也許可以認(rèn)為增加每日推薦劑量以維持相仿的Cmin是合理的，即使在沒有做進(jìn)一步研究的情況下。不能使用暴露量-效應(yīng)數(shù)據(jù)來替代臨床數(shù)據(jù)支持新的給藥方案，除非對(duì)所測(cè)得的效應(yīng)與相應(yīng)的安全性結(jié)果和療效結(jié)果之間的關(guān)系已有了充分的認(rèn)識(shí)。有些情況下，相對(duì)于某個(gè)獲得批準(zhǔn)的產(chǎn)品（一般是即釋劑型），如果是有意識(shí)地改變PK特征，那么暴露量-效應(yīng)數(shù)據(jù)就能夠支持批準(zhǔn)新的給藥系統(tǒng)（比如釋放性能改進(jìn)的劑型）。已知的暴露量-效應(yīng)數(shù)據(jù)可以用來明確所見的暴露量差異的臨床意義，明確是否要介紹另外的臨床療效數(shù)據(jù)和/或臨床安全性數(shù)據(jù)。暴露量-效應(yīng)數(shù)據(jù)還可以支持意外造成的藥代動(dòng)力學(xué)與臨床試驗(yàn)中所用的劑型不同的新劑型，來說明安全性或療效和安全性。對(duì)新藥，通常只用體外和/或體內(nèi)生物等效性試驗(yàn)來說明新劑型（比如要上市的劑型）的性能與產(chǎn)生主要的療效數(shù)據(jù)和安全性數(shù)據(jù)所用的劑型等效。結(jié)果可能會(huì)顯示暴露量方面的差異確實(shí)存在但臨床上并不重要，即使生物等效性指標(biāo)的90%可信區(qū)間落在標(biāo)準(zhǔn)的80-125%以內(nèi)。對(duì)這些生物等效性研究來說，也許未能滿足標(biāo)準(zhǔn)的生物等效性可接受區(qū)間80-125%。不用改變產(chǎn)品劑型，也不用重復(fù)生物等效性研究，申辦者也許就能夠支持“使用一個(gè)較寬的可信區(qū)間或接受一個(gè)確實(shí)存在的生物利用度差異或暴露量差異不會(huì)造成治療差異”這個(gè)觀點(diǎn)。在另外的一些情況下，生物利用度的改變有重要的臨床意義時(shí)，校正已上市劑型的含量也許可以用來校正PK差異。對(duì)于生物藥物，制造過程的改變常常會(huì)不經(jīng)意地使產(chǎn)品發(fā)生微小的變化，導(dǎo)致藥代動(dòng)力學(xué)發(fā)生改變。在能夠明確產(chǎn)品的變化沒有什么藥理學(xué)影響（比如對(duì)不希望有的免疫原性沒有影響）的情況下，暴露量-效應(yīng)資料也許允許合理使用新產(chǎn)品。如果制劑變化或制造過程的改變使藥代動(dòng)力學(xué)發(fā)生了改變，那么暴露量-效應(yīng)數(shù)據(jù)就不可能消除臨床數(shù)據(jù)的必要性，除非對(duì)所測(cè)得的效應(yīng)與相應(yīng)的臨床結(jié)果之間的關(guān)系已有了充分的認(rèn)識(shí)。暴露量-效應(yīng)數(shù)據(jù)還可以用來支持藥物給藥途徑的改變。明確的暴露量-效應(yīng)關(guān)系也許能夠解釋與不同的給藥途徑相關(guān)的PK差異的臨床意義。這種情況下，同樣的有關(guān)活性代謝產(chǎn)物的資料也可能是非常重要的。

IV■劑量■濃度■效應(yīng)關(guān)系和效應(yīng)時(shí)間關(guān)系III根據(jù)研究的目的和所做的測(cè)量，暴露量-效應(yīng)資料可以在穩(wěn)態(tài)、不考慮隨著時(shí)間延長(zhǎng)暴露量和效應(yīng)波動(dòng)的影響的情況下獲得，也可以用來探討在給藥間期或給藥過程中單劑給藥后所達(dá)到的不同濃度時(shí)的效應(yīng)。如果有效性是快速的并且在給藥間期很容易進(jìn)行重復(fù)測(cè)定(比如止痛、血壓、血糖)，就可能隨著時(shí)間延長(zhǎng)將臨床效應(yīng)和血濃度關(guān)聯(lián)起來，這可為選擇劑量和給藥間隔提供關(guān)鍵資料。比如對(duì)抗高血壓藥這是標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程，在這種情況下常規(guī)評(píng)價(jià)給藥間期結(jié)束時(shí)和血漿峰濃度時(shí)的效應(yīng)，并常常使用24小時(shí)自動(dòng)血壓III(BP)測(cè)量方法。對(duì)控釋的解充血藥(decongestant)也評(píng)價(jià)了其在給藥間期的效應(yīng)，尤其是在給藥間期的后幾個(gè)小時(shí)。但是常見的情況是，與血漿濃度相比，臨床測(cè)量的效應(yīng)是滯后的或者是持續(xù)的，這使暴露量-效應(yīng)關(guān)系出現(xiàn)相當(dāng)大的滯后。但即使是這種情況，暴露量-效應(yīng)關(guān)系也能提供豐富的信息。而且，安全性終點(diǎn)還可以有時(shí)間依賴性濃度-效應(yīng)關(guān)系，與預(yù)期效應(yīng)的濃度-效應(yīng)關(guān)系不同。A■劑量-時(shí)間關(guān)系和濃度-時(shí)間關(guān)系正如在ICHE4關(guān)于“支持藥物注冊(cè)的劑量效應(yīng)資料”的行業(yè)指南中所指出的那樣，劑量-效應(yīng)資料能夠幫助確定恰當(dāng)?shù)钠鹗紕┝?，明確對(duì)具體患者調(diào)整劑量的最佳方法(頻率和量)。如果對(duì)隨著時(shí)間延長(zhǎng)效應(yīng)時(shí)程的變化和暴露量-效應(yīng)關(guān)系的變化也要進(jìn)行評(píng)價(jià)，那么就能檢測(cè)對(duì)藥物作用的時(shí)間相關(guān)性影響(比如誘導(dǎo)作用、耐受性、和時(shí)間藥理學(xué)效應(yīng))。另外，在單個(gè)給藥間期內(nèi)針對(duì)有利事件和不良事件進(jìn)行濃度-效應(yīng)關(guān)系試驗(yàn)，可以指導(dǎo)給藥間隔和劑量的選擇，可以提出控釋劑型的優(yōu)點(diǎn)。對(duì)劑量、濃度和效應(yīng)的影響方面的資料能夠用來優(yōu)化試驗(yàn)設(shè)計(jì)和產(chǎn)品說明書。雖然劑量是臨床試驗(yàn)中最常使用的藥物暴露量指標(biāo)，但是血漿濃度測(cè)量值卻是與靶位的藥物濃度更直接相關(guān)的指標(biāo)，因此也是與效應(yīng)更直接相關(guān)的指標(biāo)。當(dāng)然，濃度和效應(yīng)之間的關(guān)系在個(gè)體之間也可能不同，但是在同一個(gè)體隨著時(shí)間的大，因?yàn)樗鼈儾豢赡鼙粍┝窟x擇/逐漸加量現(xiàn)象和個(gè)體之間的PK變異所影響。B■濃度-效應(yīng)關(guān)系：2種方法對(duì)研究濃度-效應(yīng)關(guān)系來說，有2種根本不同的方法：(1)觀測(cè)接受不同藥物劑量的患者中所達(dá)到的血漿濃度，將血漿濃度和觀測(cè)到的效應(yīng)關(guān)聯(lián)起來；以及(2)將患者隨機(jī)分入預(yù)期的血漿濃度組，逐漸加量達(dá)到這些預(yù)期的血漿濃度，將濃度和觀測(cè)到的效應(yīng)關(guān)聯(lián)起來。有些情況下，從這些研究獲得的濃度-效應(yīng)關(guān)系提供的認(rèn)識(shí)大于通過探索劑量-效應(yīng)關(guān)系所提供的認(rèn)識(shí)。第一種研究(上述#1)是平常使用的或最常用的獲得暴露量-效應(yīng)信息的方法，但是這種研究能夠使人誤解，除非使用專門的方法進(jìn)行分析（比如Sheiner,Hashimoto,andBeal1991）。即使進(jìn)行了恰當(dāng)?shù)姆治?，也能出現(xiàn)潛在的濃度-效應(yīng)關(guān)系被混雜的情況，所見的濃度-效應(yīng)關(guān)系也許不是暴露量-效應(yīng)關(guān)系的可靠證據(jù)。（見ICHE4）。例如，如果發(fā)現(xiàn)患者的吸收情況好，并因此發(fā)現(xiàn)濃度高，效應(yīng)大，這也許與濃度高無關(guān)，而是與另一個(gè)既導(dǎo)致吸收情況好又導(dǎo)致效應(yīng)大的因素有關(guān)。同樣，腎功能衰竭可同時(shí)引起血漿濃度升高和易于發(fā)生不良反應(yīng)，從而產(chǎn)生濃度與不良反應(yīng)有關(guān)的錯(cuò)誤結(jié)論。并且，只對(duì)無效者逐漸加量達(dá)到較高劑量的研究也許會(huì)顯示濃度高、效應(yīng)低（即鐘形濃度-效應(yīng)（或劑量-效應(yīng)）曲線，這樣的結(jié)果不能反映出真正的群體暴露量-效應(yīng)關(guān)系）。因此，雖然探索這樣的關(guān)系數(shù)據(jù)是有用的，但是我們還是建議要對(duì)它們做進(jìn)一步的評(píng)價(jià)。雖然在個(gè)體沒有被隨機(jī)分入各濃度組的情況下，既對(duì)藥代動(dòng)力學(xué)產(chǎn)生影響又對(duì)效應(yīng)產(chǎn)生影響（并因此得出錯(cuò)誤的濃度-效應(yīng)關(guān)系）的相關(guān)因素存在潛在的問題，但是只要在同一個(gè)體的濃度-效應(yīng)關(guān)系是隨著時(shí)間的延長(zhǎng)觀察得到的（比如在一個(gè)給藥間期），那么一般情況下就不會(huì)出現(xiàn)這些問題。第二種研究（上述#2）就是隨機(jī)的濃度對(duì)照試驗(yàn)（比如SanathananandPeck1991）。雖然不如第一種研究那么常用，但它是一種可靠的對(duì)照有效性研究。與第一種方法不同，這種方法不受上述潛在的混雜因素（比如未被認(rèn)識(shí)的藥代動(dòng)力學(xué)和效應(yīng)之間的關(guān)系）的影響，也不受選擇影響。接上）暴露量-效應(yīng)關(guān)系--研究設(shè)計(jì)、數(shù)據(jù)分析和注冊(cè)申請(qǐng)（II）V.暴露量-效應(yīng)研究的設(shè)計(jì)如上所述，暴露量-效應(yīng)研究能夠探討隨機(jī)指定的劑量或血漿濃度與PD效應(yīng)（生物標(biāo)志物、替代指標(biāo)

或臨床終點(diǎn)）之間的關(guān)系，也能夠探討所達(dá)到的血漿濃度和PD效應(yīng)之間的關(guān)系。恰當(dāng)?shù)脑O(shè)計(jì)取決于研究

目的。將患者隨機(jī)分入不同的劑量組或濃度組是要明確療效的有良好對(duì)照的研究設(shè)計(jì)的一個(gè)基本方面，但

是其他設(shè)計(jì)也能夠提供豐富的信息，也能夠提示進(jìn)一步的研究。因此這里討論的暴露量-效應(yīng)研究的設(shè)計(jì)還

包括能夠采用關(guān)系的機(jī)制模型的非隨機(jī)方法，和不依賴隨機(jī)分組進(jìn)行比較的非隨機(jī)方法。A.群體暴露量-效應(yīng)關(guān)系與個(gè)體暴露量-效應(yīng)關(guān)系的比較以來自每個(gè)治療組都接受單個(gè)劑量水平的隨機(jī)平行研究的數(shù)據(jù)為根據(jù)的暴露量-效應(yīng)關(guān)系可提供對(duì)該劑

量時(shí)個(gè)體效應(yīng)分布的估計(jì)，但是不能提供有關(guān)個(gè)體劑量-效應(yīng)關(guān)系分布的資料。對(duì)每個(gè)研究受試者使用幾個(gè)

劑量水平（交叉研究）能夠提供有關(guān)個(gè)體暴露量-效應(yīng)關(guān)系分布的資料。根據(jù)個(gè)體數(shù)據(jù)能夠探討個(gè)體暴露量

-效應(yīng)關(guān)系的相對(duì)陡度和相對(duì)坡度，能夠探討有效者和無效者之間的區(qū)別。在這種交叉研究中，重要的是考

慮給藥先后順序和給藥持續(xù)時(shí)間，以及給藥先后順序影響和遺留效應(yīng)的概率。B■暴露量-效應(yīng)研究設(shè)計(jì)在ICHE4關(guān)于“支持藥物注冊(cè)的劑量效應(yīng)資料”的指南中詳盡地討論了各種暴露量-效應(yīng)研究設(shè)計(jì)及其

力度和局限性。在ICHE9關(guān)于“臨床試驗(yàn)的統(tǒng)計(jì)原理”的指南中簡(jiǎn)述了設(shè)計(jì)劑量-效應(yīng)研究時(shí)要考慮的統(tǒng)計(jì)

問題。在本節(jié)中，強(qiáng)調(diào)并總結(jié)了暴露量-效應(yīng)分析方面重要的研究設(shè)計(jì)問題，沒有重復(fù)早已在ICHE4指南中詳

述過的內(nèi)容。一般情況下，暴露量-效應(yīng)研究設(shè)計(jì)的嚴(yán)格程度（比如研究是否妥當(dāng)并且有良好的對(duì)照）取決

于研究的目的。在藥物發(fā)現(xiàn)和開發(fā)階段，暴露量-效應(yīng)研究的探索性程度可以較高，因?yàn)槠淠康氖菫樵O(shè)計(jì)以

后更具確定性的研究收集資料。另外，正如ICHE4指南中所強(qiáng)調(diào)的，研究整個(gè)藥物開發(fā)數(shù)據(jù)庫以發(fā)現(xiàn)可

能值得關(guān)注的暴露量-效應(yīng)關(guān)系也非常重要。例如，有時(shí)能夠通過觀察試驗(yàn)期間獲得的性別相關(guān)性PK數(shù)據(jù)

（群體PK數(shù)據(jù)），或觀察在采血測(cè)定有不良反應(yīng)的患者血漿濃度的研究中獲得的性別相關(guān)性PK數(shù)據(jù)，

來解釋效應(yīng)的性別差異。如果設(shè)計(jì)暴露量-效應(yīng)研究的目的是通過提供療效證據(jù)，來支持審批決定，那么將

患者隨機(jī)分入各暴露量（劑量或濃度）組就是至關(guān)緊要的。在ICHE4指南中描述了各種暴露量-效應(yīng)研究設(shè)計(jì)的力度和局限性，對(duì)其簡(jiǎn)要總結(jié)見表1。表1.從暴露量-效應(yīng)角度看不同的研究設(shè)計(jì)中要考慮的要點(diǎn)-直接提供組的濃度-效應(yīng)曲線（交叉設(shè)計(jì)還能提供個(gè)體的曲線），直接在研究設(shè)計(jì)水平而不是數(shù)據(jù)分析水

平處理受試者之間的藥代動(dòng)力學(xué)變異-需要用實(shí)時(shí)測(cè)定方法C■測(cè)定全身暴露量在選擇要測(cè)量的血漿中的一個(gè)或多個(gè)活性成

分時(shí)，以及在選擇具體的全身暴露量指標(biāo)時(shí)，有

許多要考慮的重要問題。對(duì)這些要考慮的問題中

的一部分總結(jié)如下。1.要測(cè)量的化學(xué)成分a.活性成分l=j|==|對(duì)藥物的效應(yīng)有顯著貢獻(xiàn)的活性成分（母藥和活性代謝產(chǎn)物）是至關(guān)重要的。這在改變藥物給藥途徑的情況下尤為重要，因?yàn)椴煌慕o藥途徑可使血漿中母體化合物和代謝產(chǎn)物的比例不同。同樣，肝功能或腎功能受損或合用藥物也可以改變血漿中藥物及其活性代謝產(chǎn)物的相對(duì)比例。b■外消旋體和對(duì)映異構(gòu)體

許多藥物具有旋光性，并且通常以外消旋體

的形式給藥。有時(shí)對(duì)映異構(gòu)體在藥代動(dòng)力學(xué)（PK）特性和藥效學(xué)（PD）特性兩個(gè)方面都不同。及早闡明個(gè)別對(duì)映異構(gòu)體的PK特性和PD特性，能夠有助于設(shè)計(jì)給藥方案，有助于決定開

發(fā)一個(gè)純的對(duì)映異構(gòu)體作為最終藥品能否具有

價(jià)值。在FDA“新的立體異構(gòu)性藥物的開發(fā)”這項(xiàng)政策聲明2中，進(jìn)一步陳述了如何產(chǎn)生關(guān)于有一個(gè)或多個(gè)手性中心的藥物的資料。c■復(fù)雜化合物復(fù)合藥物包括來自動(dòng)物原料或植物原料的藥物和來自傳統(tǒng)發(fā)酵過程（酵母菌、霉菌、細(xì)菌或其他微生物）的藥物。對(duì)其中的一些藥物而言，難以或不可能確認(rèn)出單個(gè)活性部分和/或成分。在這種情況下，只對(duì)一個(gè)或多個(gè)主要活性成分的測(cè)量可以用作“暴露量的標(biāo)志物”，來認(rèn)識(shí)暴露量效應(yīng)關(guān)系，甚至可以用來確定各個(gè)活性成分貢獻(xiàn)的大小。d.內(nèi)源性配體的測(cè)量藥物效應(yīng)常常是藥物和內(nèi)源性配體競(jìng)爭(zhēng)結(jié)合某個(gè)受體的結(jié)果。例如，P-阻滯劑通過和內(nèi)源性兒茶酚胺競(jìng)爭(zhēng)受體部位發(fā)揮作用。將內(nèi)源性兒茶酚胺濃度和藥物濃度都考慮在內(nèi)，也許有助于解釋循環(huán)中的兒茶酚胺濃度不同的患者中的總體生理學(xué)效應(yīng)。生物節(jié)律可影響內(nèi)源性化合物的濃度，這使每日給藥方案的調(diào)整變得非常重要，就象在一些高血壓治療方案中所見的那樣。對(duì)解釋濃度-效應(yīng)關(guān)系來說，重要的是能夠考慮到在不同組織中的內(nèi)源性配體濃度和藥物濃度，以及考慮到配體與藥物相比的相對(duì)親合力。e■游離藥物和/或活性代謝產(chǎn)物（蛋白結(jié)合率）測(cè)定血漿藥物濃度的標(biāo)準(zhǔn)方法大多數(shù)是測(cè)定總濃度，由結(jié)合藥物和游離藥物組成。腎病或肝病可以改變藥物和血漿蛋白的結(jié)合率。這些改變能夠影響對(duì)PK和PK-PD關(guān)系的理解。切實(shí)可行的情況下，明確蛋白結(jié)合程度的研究和了解這

種結(jié)合是否有濃度依賴性的研究，是非常重要

1^1的，尤其是在可顯示不同血漿蛋白結(jié)合率的患者群中比較效應(yīng)時(shí)（比如在肝病或腎病的不同階段）。對(duì)蛋白結(jié)合率高的藥物而言，根據(jù)游離藥物濃度建立PK和PK-PD模型也許能提供更多的資料，特別是在患者中或特殊的患者人群中結(jié)合率存在顯著變異的情況下。1^1蛋白結(jié)合率的一個(gè)特殊情況是產(chǎn)生藥物抗

體?？贵w可以通過中和藥物的活性或通過防止藥

物到達(dá)活性部位，改變藥物的藥代動(dòng)力學(xué)，影響

PK-PD關(guān)系。暴露量變量2.暴露量變量=J藥物和/或其代謝產(chǎn)物的藥代動(dòng)力學(xué)濃度時(shí)間曲線可用來確定暴露量指標(biāo)，比如AUC、Cmax或Cmin。這些簡(jiǎn)單的暴露量測(cè)量忽略了暴露的時(shí)程，與隨著時(shí)間的延長(zhǎng)對(duì)濃度的序列測(cè)量相反。對(duì)暴露量的最恰當(dāng)?shù)谋硎痉椒ㄒQ于研究目的、研究設(shè)計(jì)和暴露量與效應(yīng)之間的關(guān)系的性質(zhì)。如果在一個(gè)給藥間期內(nèi)效應(yīng)隨時(shí)間的變化相當(dāng)大，那么有關(guān)暴露量-效應(yīng)的最多的資料，一般情況下就要通過在組內(nèi)和在單個(gè)受試者自身將效應(yīng)和濃度關(guān)聯(lián)起來重新獲得。如果某一個(gè)藥效學(xué)效應(yīng)在某個(gè)特定的采樣日期只獲得一次，那么用更簡(jiǎn)單化的指標(biāo)象AUC、Cmax或Cmin來表示暴露量也許更恰當(dāng)。=Ja■藥時(shí)曲線下面積（AUC）完整的藥-時(shí)曲線下面積是一個(gè)有代表性的藥代動(dòng)力學(xué)變量，用來表示在一段時(shí)間內(nèi)的平均藥物濃度。這也是一個(gè)可以用來比較多劑給藥后藥物的暴露量和單劑給藥后藥物的暴露量的變量。經(jīng)常用它來將長(zhǎng)期藥物效應(yīng)和穩(wěn)態(tài)AUC關(guān)聯(lián)起來，因?yàn)檫@些效應(yīng)通常能夠反映多劑給藥后藥物的日常暴露量。b■血漿峰濃度（Cmax）藥物的血漿峰濃度可以和PD效應(yīng)、尤其是不良事件關(guān)聯(lián)起來。在個(gè)體之間達(dá)峰時(shí)間可有大的變異，對(duì)準(zhǔn)確地測(cè)定單個(gè)患者的血漿峰濃度來說，采樣間隔時(shí)間盡量短常常是至關(guān)緊要的。對(duì)估計(jì)峰濃度有一個(gè)妥善設(shè)計(jì)的采樣計(jì)劃非常重

要，能夠解釋由人口統(tǒng)計(jì)學(xué)情況、疾病狀態(tài)和食

物影響造成的PK特征方面的預(yù)期差異，如果有

的話。c■血漿谷濃度（Cmin）在長(zhǎng)期治療的過程中，在一個(gè)給藥間期采集

多個(gè)血漿標(biāo)本常常是不切實(shí)際的。作為一種替代

方法，可以在按計(jì)劃進(jìn)行研究訪視時(shí)，剛好在下

一劑給藥之前采集谷濃度血漿標(biāo)本。谷濃度常常

與AUC成正比，因?yàn)樗鼈兌疾环从乘幬锏奈?/p>

過程，都不象峰濃度能在大多數(shù)情況下反映藥物

的吸收過程那樣。對(duì)許多藥物而言，起效速度相

對(duì)于其吸收速度、分布速度和排除速度都較慢，

谷濃度和AUC常常能同樣好地和藥物效應(yīng)關(guān)聯(lián)

起來。d.血漿濃度較少臨床試驗(yàn)中日益普遍的采樣規(guī)范是在研究期間隨機(jī)選擇的時(shí)間采集血漿標(biāo)本，或者在事先規(guī)定并且不同的時(shí)間采集血漿標(biāo)本，來測(cè)定藥物濃度，有些情況下也來測(cè)量效應(yīng)。如果每個(gè)受試者只有2個(gè)或3個(gè)標(biāo)本，那么常用的藥代動(dòng)力學(xué)數(shù)據(jù)分析方法就不能對(duì)個(gè)體PK參數(shù)做出精確估計(jì)。在這些情況下，可以用一個(gè)專門的方法——群體PK分析聯(lián)合Bayesian估計(jì)法，來使群體PK參數(shù)和個(gè)體PK參數(shù)近似，使暴露量變量能夠比稀疏的血漿濃度本身更容易地和效應(yīng)關(guān)聯(lián)起來。在希望獲得相對(duì)完整的PK資料、但反復(fù)采樣難以做到或是不道德的情況下，這種方法特別有用——例如在兒科人群和老年人群中（參見FDA關(guān)于“群體藥代動(dòng)力學(xué)”的行業(yè)指南）。e.血漿藥時(shí)曲線在傳統(tǒng)的PK研究（非稀疏采樣）中，隨著時(shí)間的延長(zhǎng)測(cè)定了活性成分的濃度。這對(duì)每個(gè)個(gè)體和群體而言，不但能夠計(jì)算AUC，而且還能夠測(cè)定在一個(gè)給藥間期濃度對(duì)時(shí)間的曲線。這種方法能夠產(chǎn)生相對(duì)較詳細(xì)的可以和個(gè)體中所見的效應(yīng)關(guān)聯(lián)起來的暴露量資料。以藥-時(shí)曲線為根據(jù)的暴露量-效應(yīng)關(guān)系能夠提供不能從AUC或Cmin得出的時(shí)間依賴性資料。D■測(cè)量效應(yīng)概括說來，藥物的正效應(yīng)（療效）和負(fù)效應(yīng)

（安全性）都能用多種測(cè)量指標(biāo)或效應(yīng)終點(diǎn)來表現(xiàn)其特點(diǎn)。這些效應(yīng)包括臨床轉(zhuǎn)歸（臨床受益或臨床毒性）、對(duì)十分明確的替代指標(biāo)（血壓變化或QT間期變化）的影響、以及對(duì)關(guān)系更小的被認(rèn)為與臨床效應(yīng)有關(guān)的生物標(biāo)志物（ACE抑制率的變化或緩激肽水平的變化）的影響。對(duì)所有這些測(cè)量，認(rèn)為都能說明暴露量-效應(yīng)關(guān)系，而暴露量-效應(yīng)關(guān)系則可指導(dǎo)治療，提示療效或安全性、劑量和給藥間隔，或者提出假說做進(jìn)一步的研究。很多情況下，對(duì)建立暴露量-效應(yīng)關(guān)系而言，l=j很多情況下，對(duì)建立暴露量-效應(yīng)關(guān)系而言，l=j|==|大。特別是，臨床上有說服力的終點(diǎn)（生物標(biāo)志物、替代指標(biāo)）較少時(shí)有助于為更大規(guī)模的更難的臨床終點(diǎn)試驗(yàn)選擇劑量，能夠提出需要特別關(guān)注的方面。大多數(shù)情況下，在研究之間和研究基地和/或?qū)嶒?yàn)室之間將效應(yīng)終點(diǎn)的測(cè)量標(biāo)準(zhǔn)化至關(guān)重要。1.生物標(biāo)志物生物學(xué)標(biāo)志物（生物標(biāo)志物）指的是被認(rèn)為與正常生物過程或病理生物過程的某些方面有關(guān)的生理學(xué)、病理學(xué)或解剖學(xué)測(cè)量指標(biāo)（Temple1995;LeskoandAtkinson2001）。這些生物標(biāo)志物包括提示疾病病因、疾病易感性或疾病過程的測(cè)量指標(biāo)；與治療效應(yīng)機(jī)制有關(guān)的測(cè)量指

標(biāo)；以及治療干預(yù)的實(shí)際臨床效應(yīng)。生物標(biāo)志物

與預(yù)期的治療效應(yīng)或臨床受益終點(diǎn)的關(guān)系大小

不同，具體情況包括：-被認(rèn)為是有效的臨床受益替代指標(biāo)的生物標(biāo)志物（比如血壓、膽固醇、病毒載量）九磯被認(rèn)為是反映病理過程并且至少是候選替代指標(biāo)的生物標(biāo)志物（比如Alzheimer病的腦部表現(xiàn)，腦梗塞面積，各種放射照相/同位素功能試驗(yàn)）-九反映藥物作用但與臨床轉(zhuǎn)歸關(guān)系不明的生物標(biāo)志物（比如ADP依賴的血小板聚集抑制率、ACE抑制率）-九與臨床受益終點(diǎn)關(guān)系更小的生物標(biāo)志物（比如受體結(jié)合的程度或激動(dòng)劑的抑制率）從審批角度看來，對(duì)明確新藥的療效來說，不將生物標(biāo)志物視為可接受的替代終點(diǎn)，除非它已被經(jīng)驗(yàn)性地說明可以作為臨床受益的有效標(biāo)志（也就是說是有效的替代指標(biāo)）。單單理論論證不能滿足市場(chǎng)準(zhǔn)入的證據(jù)標(biāo)準(zhǔn)。雖然很多生物標(biāo)志物決不可能經(jīng)受的住嚴(yán)格的統(tǒng)計(jì)學(xué)評(píng)價(jià)，確

定它們作為明確療效或安全性的替代終點(diǎn)的價(jià)值，但是它們?cè)谒幬镩_發(fā)和審批決定中仍舊能有使用價(jià)值。生物標(biāo)志物的變化通常顯示時(shí)程與臨床終點(diǎn)變化的時(shí)程不同，常常更直接地與血漿藥物濃度的時(shí)程聯(lián)系起來，或許會(huì)有可測(cè)定的延遲。因此，以生物標(biāo)志物為根據(jù)的暴露量-效應(yīng)關(guān)系能夠有助于確定用于目的是明確療效的臨床試驗(yàn)的劑量范圍。有些情況下，這些關(guān)系也能指出逐漸加量的速度應(yīng)當(dāng)有多快，還能提供對(duì)潛在不良反應(yīng)的認(rèn)識(shí)。生物標(biāo)志物還可用于藥物的發(fā)現(xiàn)和開發(fā)階段，在這個(gè)階段它們能幫助將臨床前暴露量-效應(yīng)關(guān)系和早期的臨床暴露量-效應(yīng)關(guān)系聯(lián)系起來，更好地為臨床試驗(yàn)確定劑量范圍。替代終點(diǎn)替代終點(diǎn)是生物標(biāo)志物的子集。替代終點(diǎn)是治療試驗(yàn)中所用的實(shí)驗(yàn)室測(cè)量指標(biāo)或體征，作為希望能預(yù)測(cè)治療效應(yīng)的臨床上有意義的終點(diǎn)的替代標(biāo)志(Temple1999)。經(jīng)過充分驗(yàn)證的替代終點(diǎn)能夠預(yù)測(cè)臨床上有意義的干預(yù)終點(diǎn)(LeskoandAtkinson2001),在幾個(gè)研究場(chǎng)所的結(jié)果一致。FDA能夠根據(jù)較少的十分明確的替代終點(diǎn)加急批準(zhǔn)為重癥疾病或危及生命的疾病(比如獲得性免疫缺陷綜合征)提供的有意義的受益大于現(xiàn)有治療。在這些情況下，根據(jù)流行病學(xué)證據(jù)、治療學(xué)證據(jù)、病理生理學(xué)證據(jù)或其他科學(xué)證據(jù)，替代終點(diǎn)就相當(dāng)有可能預(yù)測(cè)出臨床受益。但是一般情況下，在研究替代終點(diǎn)的試驗(yàn)中，即使終點(diǎn)與某個(gè)臨床轉(zhuǎn)歸非常相關(guān)，替代終點(diǎn)也不能評(píng)價(jià)與這些替代終點(diǎn)無關(guān)的藥物在臨床上的相應(yīng)效應(yīng)，不管是有利效應(yīng)還是不利效應(yīng)(Temple1999)。臨床受益終點(diǎn)或臨床轉(zhuǎn)歸終點(diǎn)臨床受益終點(diǎn)是反映患者感覺如何、機(jī)能情況或存活情況的變量。臨床終點(diǎn)反映的是預(yù)期的治療干預(yù)效應(yīng)，在臨床試驗(yàn)中是最可靠的效應(yīng)指標(biāo)。VI.建立暴露量-效應(yīng)關(guān)系模型

A■—般考慮安全性資料和明確藥物有效性的、妥當(dāng)?shù)牟⑶矣辛己脤?duì)照的臨床研究是審批新藥的基礎(chǔ)。暴露量-效應(yīng)數(shù)據(jù)可來自這些臨床研究，也可來自其他臨床前研究和臨床研究，為基于組合模型的分析和模擬試驗(yàn)提供了根據(jù)（Machadoetal.2000;SheinerandSteimer2000）。模擬試驗(yàn)是在真實(shí)數(shù)據(jù)稀少或沒有的情況下，預(yù)測(cè)暴露量和效應(yīng)之間的預(yù)期關(guān)系的一種方法。在暴露量-效應(yīng)數(shù)據(jù)的分析方面，有許多不同類型的模型（比如描述性PD模型（暴露量-效應(yīng)關(guān)系的Emax模型），或?qū)K模型（劑量-濃度關(guān)系）和PD模型（濃度-效應(yīng)關(guān)系）聯(lián)系起來的經(jīng)驗(yàn)?zāi)Ｐ停??；诿枋鲂阅Ｐ突蚪?jīng)驗(yàn)?zāi)Ｐ偷姆治霾灰欢ㄒ鞔_藥物效應(yīng)的因果關(guān)系，也不一定要提供對(duì)藥物效應(yīng)的機(jī)制理解，通常也不是審批新藥的基礎(chǔ)。雖然如此，建立劑量-效應(yīng)模型或PK-PD模型能夠有助于理解暴露量-效應(yīng)關(guān)系的性質(zhì)，能夠用來分析妥當(dāng)?shù)牟⑶矣辛己脤?duì)照的試驗(yàn)，以從治療效應(yīng)獲取另外的認(rèn)識(shí)。探討幾個(gè)固定劑量和/或測(cè)量全身暴露量水平的妥當(dāng)?shù)牟⑶矣辛己脤?duì)照的臨床研究，在用科學(xué)上合理的因果關(guān)系模型分析時(shí)，能夠預(yù)測(cè)關(guān)于安全性和/或療效的暴露量-效應(yīng)關(guān)系，對(duì)沒有真正試驗(yàn)過的備選劑量和給藥方案的效應(yīng)，能夠提出似乎合理的假設(shè)。在數(shù)據(jù)有限的特殊患者子集中，這能夠提出優(yōu)化給藥方案的方法，能夠提出將治療個(gè)體化的方法。通過建立模型和模擬試驗(yàn)產(chǎn)生解釋暴露量-效應(yīng)關(guān)系的理論或原理，能夠內(nèi)推和外推普通人群中更佳

的劑量和效應(yīng)，能夠內(nèi)推和外推由某些內(nèi)在因素

和外在因素限定的亞群。B.建立模型的策略在建立PK-PD模型的過程中，預(yù)先敘述下列方面至關(guān)重要：?jiǎn)栴}說明建立模型的目的、研究設(shè)計(jì)以及現(xiàn)有的PK數(shù)據(jù)和PD數(shù)據(jù)；假設(shè)說明與劑量-效應(yīng)、PK、PD、和/或下列一個(gè)或多個(gè)方面有關(guān)的模型假設(shè)：

-有關(guān)療效和不良反應(yīng)的藥物作用機(jī)制九

-九快速的臨床效應(yīng)或累積的臨床效應(yīng)

-有耐受還是沒有耐受九-藥物誘導(dǎo)的對(duì)PK過程的抑制作用或誘導(dǎo)作

用九-病情進(jìn)展九-安慰劑組的效應(yīng)九-基礎(chǔ)條件下晝夜節(jié)律的變異九-有影響的協(xié)變量九-有無效應(yīng)室九-九有無活性代謝產(chǎn)物及其對(duì)臨床效應(yīng)的貢獻(xiàn)-關(guān)于吸收和體內(nèi)過程的PK模型以及要估計(jì)的參數(shù)九

-關(guān)于效應(yīng)的PD模型和要估計(jì)的參數(shù)入-PK測(cè)量指標(biāo)和參數(shù)及PD測(cè)量指標(biāo)和參數(shù)的分布情況九-個(gè)體自身的參數(shù)變異和個(gè)體之間的參數(shù)變異

的分布情況九-九特殊患者數(shù)據(jù)的入選和/或排除可以根據(jù)以前的數(shù)據(jù)或當(dāng)前分析的結(jié)果論證這些假設(shè)。3.模型的選擇回答合理的模型是怎樣構(gòu)成的這個(gè)問題比較復(fù)雜。一般情況下，要根據(jù)藥物的作用機(jī)制、所做假設(shè)以及在決定中使用模型的目的，選擇模型。如果假設(shè)不能得出機(jī)制模型，那么可以選擇經(jīng)驗(yàn)?zāi)Ｐ汀Ｔ谶@種情況下，驗(yàn)證模型的預(yù)測(cè)能力變得尤為重要?，F(xiàn)有數(shù)據(jù)也能決定可用的模型類型。模型的選擇過程可以說是一系列不斷摸索的步驟。對(duì)不同的模型結(jié)構(gòu)或?qū)ΜF(xiàn)有模型新加的部分或新去掉的部分，可以通過直觀檢查進(jìn)行評(píng)價(jià)，并可以使用幾個(gè)客觀標(biāo)準(zhǔn)之一進(jìn)行檢驗(yàn)。可以添加新的假設(shè)，只要新出現(xiàn)的數(shù)據(jù)表明這樣做是恰當(dāng)?shù)?。模型的最終選擇通常要取決于可能的

簡(jiǎn)單的模型，這個(gè)可能的最簡(jiǎn)單的模型擬合度簡(jiǎn)單的模型，這個(gè)可能的最簡(jiǎn)單的模型擬合度要合理，提供的預(yù)測(cè)能力水平要適合其在決定中的使用目的。4.模型的驗(yàn)證模型驗(yàn)證問題不能完全解決。一般情況下，我們建議在研究設(shè)計(jì)期間和數(shù)據(jù)分析階段討論模型的預(yù)測(cè)能力，對(duì)研究的設(shè)計(jì)要能產(chǎn)生預(yù)測(cè)模型。在開展暴露量-效應(yīng)研究之前，根據(jù)以前有

關(guān)所研究藥物的知識(shí)確定看似合理的暴露量-效應(yīng)模型時(shí)，從研究結(jié)果得出的最終模型的預(yù)測(cè)能力就成了研究設(shè)計(jì)要素的函數(shù)，這些要素包括受試者數(shù)量和采樣方案等。通過模擬試驗(yàn)，通過研究藥代動(dòng)力學(xué)變量、藥效學(xué)變量和研究設(shè)計(jì)變量，可以估計(jì)出預(yù)測(cè)能力。強(qiáng)有力的研究設(shè)計(jì)可以得出不受模型假設(shè)影響的準(zhǔn)確的、精確的模型參數(shù)估計(jì)值。在研究的分析階段，可以根據(jù)內(nèi)部數(shù)據(jù)和/或外

部數(shù)據(jù)驗(yàn)證模型。對(duì)模型的根本檢驗(yàn)是能夠從為能力和用來估計(jì)預(yù)測(cè)能力的數(shù)據(jù)。估計(jì)預(yù)測(cè)能力的常用方法是將數(shù)據(jù)集分成2部分，根據(jù)一組數(shù)據(jù)建立模型，根據(jù)第二組數(shù)據(jù)檢驗(yàn)得到的模型的

預(yù)測(cè)能力。當(dāng)為下列目的建立模型時(shí)，其預(yù)測(cè)能

力尤為重要：(1)為主要療效研究提供支持性的

證據(jù)，(2)解決安全性問題，或(3)支持將新的劑

量和給藥方案用于新的目標(biāo)人群或由內(nèi)在因素

和外在因素限定的亞群，或在劑型和/或給藥途

徑發(fā)生改變時(shí)，支持新的劑量和給藥方案。VII.申報(bào)資料：暴露量-效應(yīng)研究報(bào)告l=J對(duì)臨床研究報(bào)告的通用格式和內(nèi)容，最好是

根據(jù)ICHE3關(guān)于“臨床研究報(bào)告的結(jié)構(gòu)和內(nèi)容”

的指南中所述進(jìn)行修改，以包括對(duì)暴露量和效應(yīng)

的測(cè)量，包括計(jì)劃建立的模型或?qū)嶋H建立的模型

和模擬試驗(yàn)。包括以下內(nèi)容是有幫助的：對(duì)量化

藥物濃度（如果它們是暴露量測(cè)量的組成部分）

所用的測(cè)定方法和測(cè)定方法性能（質(zhì)控標(biāo)本）的

描述，對(duì)標(biāo)本色譜圖、所用的標(biāo)準(zhǔn)曲線的描述（如

果有這種情況），以及對(duì)方法的有效性的描述。

報(bào)告還可以包括：l=J-效應(yīng)變量的資料和所有協(xié)變量的資料九

-對(duì)如何獲得這些資料的解釋九

-對(duì)用來收集PK測(cè)量指標(biāo)和PD測(cè)量指標(biāo)的采

樣設(shè)計(jì)的描述九-對(duì)協(xié)變量的描述，包括它們的分布，以及在恰當(dāng)?shù)那闆r下，包括測(cè)定效應(yīng)的準(zhǔn)確度和精確度九-數(shù)據(jù)質(zhì)量控制和編輯程序九-九對(duì)建立模型和簡(jiǎn)化模型的標(biāo)準(zhǔn)和規(guī)程的詳細(xì)描述，包括探索性數(shù)據(jù)分析對(duì)研究中所用的數(shù)據(jù)分析方法的下列組成部分，般也要描述：（1）所選的劑量-效應(yīng)模型或分，般也要描述：（1）所選的劑量-效應(yīng)模型或PK-PD模型，（2）模型組成部分的假設(shè)和基本原理（比如參數(shù)化、誤差模型），（3）所選的模型擬合方法，(4)描述對(duì)極端值和缺失數(shù)據(jù)的處理方法，如果有這種情況，以及(5)盡可能地描述對(duì)每個(gè)有意義的模型建立步驟和/或簡(jiǎn)化步驟所進(jìn)行的分析的圖表和有代表性的對(duì)這些步驟的控制/指令文件。在介紹結(jié)果時(shí)，對(duì)所獲得的最終劑量-效應(yīng)模型或PK-PD模型的結(jié)果的完整輸出，以及重要的中間步驟，也可包括在內(nèi)。完整的報(bào)告應(yīng)當(dāng)包括對(duì)模型建立步驟和簡(jiǎn)化步驟基本原理的全面敘述，對(duì)結(jié)果的解釋，違背

方案的影響，對(duì)支持性圖表的討論和表述，以及

模型預(yù)測(cè)能力的大小。提供包括以下資料的附錄是有幫助的：劑量-效應(yīng)分析或PK-PD分析所用的數(shù)據(jù)集，程序碼和打印輸出的最終模型的結(jié)果，以及其他任何重要的圖表。不管分析是作為臨床研究的追加結(jié)果進(jìn)行的還是作為獨(dú)立的暴露量-效應(yīng)研究進(jìn)行的，將原始的研究方案和修訂的方案都包括在內(nèi)是至關(guān)重要的。FDA藥品評(píng)審和研究中心(CDER)關(guān)于用電子格式向主管機(jī)構(gòu)遞交申報(bào)資料—NDAn(ProvidingRegulatorySubmissionsinElectronicFormat—NDAs)的行業(yè)指南包括了有關(guān)如何以電子格式遞交暴露量-效應(yīng)研究報(bào)告的內(nèi)容。有關(guān)向FDA生物制品評(píng)審和研究中心(CBER)遞交電子化申報(bào)資料的內(nèi)容可見于關(guān)于“用電子格式向主管機(jī)構(gòu)生物制品評(píng)審和研究中心（CBER）遞交申報(bào)資料—生物制品上市申請(qǐng)(生物制品許可證申請(qǐng)Bfo/ogfcsLicenseApplication,BLA丿、產(chǎn)品許可證申請(qǐng)ProductLicenseApplication,PLA丿/設(shè)施許可證申請(qǐng)(EstablishmentLicenseApplication,ELA)和新藥申請(qǐng)(NewDrugApplication,NDA))”的行業(yè)指南。FDA還正針對(duì)用于暴露量-效應(yīng)數(shù)據(jù)和其他臨床藥理學(xué)數(shù)據(jù)的標(biāo)準(zhǔn)化數(shù)據(jù)文件格式積極開展工作，并且計(jì)劃將這些標(biāo)準(zhǔn)包括在電子化指南文件以后的版本中。同時(shí)，鼓勵(lì)申辦者將報(bào)告和數(shù)據(jù)文件同用電子格式申報(bào)的BLA或NDA一起申報(bào)。在電子化BLA或NDA的指南文件中包括上述詳細(xì)內(nèi)容以前，申辦者可以針對(duì)要提供的數(shù)據(jù)集和數(shù)據(jù)集中要包括的要素，咨詢臨床藥理學(xué)和生物制藥學(xué)審評(píng)人員或小組領(lǐng)導(dǎo)。參考文獻(xiàn)

略）

附錄A：相關(guān)指南3在很多的FDA行業(yè)指南和ICH指南中都討論過暴露量-效應(yīng)關(guān)系的應(yīng)用。這些指南可以分為那些提供一般性建議的指南，和那些對(duì)使用暴露量-效應(yīng)資料根據(jù)內(nèi)在因素和外在因素調(diào)整給藥方案提出專門的建議的指南。ICH通用技術(shù)文件（ICHCommonTechnicalDocument（ICHM4,療效））提出了一種結(jié)構(gòu)來組織遞交的暴露量-效應(yīng)資料。另外，在ICHE9關(guān)于“臨床試驗(yàn)的統(tǒng)計(jì)原理”的指南中簡(jiǎn)述了劑量效應(yīng)研究要考慮的統(tǒng)