醫(yī)療器械臨床試驗設(shè)計指導(dǎo)原則

``````````````附件醫(yī)療器械臨床試驗設(shè)計指導(dǎo)原則醫(yī)療器械臨床試驗是指在具備相應(yīng)條件的臨床試驗機(jī)構(gòu)中，對擬申請注冊的醫(yī)療器械在正常使用條件下的安全有效性進(jìn)展確認(rèn)的過程。臨床試驗是以受試人群〔樣本〕為觀看對象，觀看總體中的效應(yīng)。由于醫(yī)療器械的固有特征，其試驗設(shè)計有其自身特點。本指導(dǎo)原則適用于產(chǎn)品組成、設(shè)計和性能已定型的醫(yī)療器械，包括治療類產(chǎn)品、診斷類產(chǎn)品，不包括體外診斷試劑。和驗證資料。應(yīng)在遵循相關(guān)法規(guī)的前提下使用本指導(dǎo)原則。一、醫(yī)療器械臨床試驗?zāi)康摹蚕挛暮喎Q已上市〕設(shè)計類型、比照試驗的比較類型等，進(jìn)而影響臨床試驗樣本量。不憐憫形下的臨床試驗?zāi)康呐e例如下：〔一〕當(dāng)通過臨床試驗確認(rèn)試驗器械在其預(yù)期用途下的安全有效性時，假設(shè)更關(guān)注試驗器械的療效是否可滿足臨床使用的需/等效于/非劣于已上市同類產(chǎn)品，同時確認(rèn)試驗器械的安全性。此時，臨床試驗的主要評價指標(biāo)為有效性指標(biāo)。〔二〕當(dāng)通過臨床試驗確認(rèn)試驗器械在其預(yù)期用途下的安全有效性時，假設(shè)更關(guān)注試驗器械的安全性是否可滿足臨床使用的需要，其臨床試驗?zāi)康目稍O(shè)定為確認(rèn)試驗器械的安全性是否優(yōu)于/等效于/性。此時，臨床試驗的主要評價指標(biāo)為安全性指標(biāo)，以乳房植入體為例，臨床試驗通常選擇并發(fā)癥發(fā)生率〔如包膜攣縮率、植入體裂開率〕作為主要評價指標(biāo)。〔三產(chǎn)品在已批準(zhǔn)適用范圍〔如一般外科、婦產(chǎn)科〕的根底上，增加眼科、神經(jīng)外科、泌尿外科使用的適應(yīng)癥?！菜?0kg的適用用于兒童的適用范圍。〔五有效性的影響?！擦钞?dāng)已上市器械的使用環(huán)境或使用方法發(fā)生重大轉(zhuǎn)變?yōu)閷嫒莺舜殴舱駲z查相關(guān)的安全有效性進(jìn)展確認(rèn)。二、臨床試驗設(shè)計的根本類型和特點〔一〕平行比照設(shè)計此種設(shè)計的可行性受到器械固有特征的挑戰(zhàn)。隨機(jī)化隨機(jī)化是平行比照、配對設(shè)計、穿插設(shè)計等臨床試驗需要遵循的根本原則，指臨床試驗中每位受試者均有同等時機(jī)〔如試驗組與比照組病例數(shù)為1:1〕或其他商定的概率〔如試驗組與比照組病例數(shù)為n:1〕/或受試者主觀意愿的影響。隨機(jī)化是為了保障試驗組和比照組受試者在各種和未知的可能影響試驗結(jié)果的基線變量上具有可比性。由和把握選擇偏倚的具體措施。盲法關(guān)注試驗組，評價者在進(jìn)展療效與安全性評價時可能產(chǎn)生傾向“知曉分組信息”驗中，受試者、爭論者和評價者對分組信息均處于盲態(tài)?！苍u價委員會等在明顯不同且主要評價指標(biāo)來自影像學(xué)數(shù)據(jù)時，難以對爭論者、評價者設(shè)盲，例如生物可吸取支架，當(dāng)比照產(chǎn)品為金屬支架時，〔該指標(biāo)以影像學(xué)方式評價〕整設(shè)盲的臨床試驗設(shè)計。〔含器械與比照組存在明顯差異時，難以對受試者、爭論者、評價者設(shè)盲，只能實行不設(shè)盲的試驗設(shè)計，如介入治療和手術(shù)治療進(jìn)展比較時、器械治療和藥物治療進(jìn)展比較時。為最大程度地削減偏倚，可考慮承受以下方法：〔1〕在完成受試者篩選和入組前，受試者和爭論者均不知曉分組信息〔即安排隱蔽〕；〔2〕在倫理許可的前提下，受試者在完成治療前，不知曉分組信息；〔3〕承受盲態(tài)數(shù)據(jù)審核。申請人需要對承受不完整設(shè)盲或者不設(shè)盲試驗設(shè)計的理由〔如承受可客觀判定的指標(biāo)以避開評價偏倚，承受標(biāo)準(zhǔn)操作標(biāo)準(zhǔn)以減小實施偏倚等。比照〔等。陽性比照需承受在擬定的臨床試驗條件下療效確定的已上市器械或公認(rèn)的標(biāo)準(zhǔn)治療方法。慮標(biāo)準(zhǔn)治療方法。例如，人工頸椎間盤假體開展臨床試驗時，如因合理理由不能承受已上市同類產(chǎn)品，可選擇臨床廣泛使用的、〔經(jīng)尿道前列腺電汽化術(shù)作為比照理治療類設(shè)備?！捕撑鋵υO(shè)計對于治療類產(chǎn)品，常見的配對設(shè)計為同一受試對象的兩個對應(yīng)部位同時承受試驗器械和比照治療，試驗器械和比照治療的安排需考慮隨機(jī)設(shè)計。配對設(shè)計主要適用于器械的局部效應(yīng)評價，具有確定的局限性。例如，對于面部注射用交聯(lián)透亮質(zhì)酸鈉凝膠的臨床試驗，配對設(shè)計在保證受試者基線全都性上比平行比照設(shè)計具有優(yōu)勢，但試驗中一旦發(fā)生系統(tǒng)性不良反響則難以確認(rèn)其與試驗器械或比照器械的相關(guān)性，且需要排解面部左右側(cè)局部反響的相互影響。因此，申請人考慮進(jìn)展配對設(shè)計時，需依據(jù)產(chǎn)品特征，綜合考慮該設(shè)計類型的優(yōu)勢和局限性，恰當(dāng)進(jìn)展選擇，并論述其合理性。對于診斷器械，假設(shè)試驗?zāi)康氖窃u價試驗器械的診斷準(zhǔn)確性，常見的配對設(shè)計為同一受試者/受試樣品同時承受試驗器械和診斷金標(biāo)準(zhǔn)方法或已上市同類器械來進(jìn)展診斷?！踩炒┎逶O(shè)計挨次，先后不同階段分別承受兩種或兩種以上的治療/診斷。此類設(shè)計要求前一階段的治療/診斷對后一階段的另一種治療/診斷態(tài)，可考慮在兩個干預(yù)階段之間安排合理的洗脫期?！菜摹硢谓M設(shè)計單組試驗的實質(zhì)是將主要評價指標(biāo)的試驗結(jié)果與已有臨床數(shù)據(jù)進(jìn)展比較，以評價試驗器械的有效性/安全性。與平行比照行全面分析和有效把握。與目標(biāo)值比較與目標(biāo)值比較的單組設(shè)計需事先指定主要評價指標(biāo)有臨床在指定的目標(biāo)值范圍內(nèi)，從而評價試驗器械有效性/安全性。當(dāng)試〔例如試驗器械與現(xiàn)有治療方法的法因客觀條件限制不具有可行性等值主要評價指標(biāo)〔如觀看方法、隨訪時間、判定標(biāo)準(zhǔn)等〕是否可被充，如死亡、失敗等；不建議選擇簡潔受主觀因素影響、可重復(fù)性差的指標(biāo)作為主要評價指標(biāo)，如苦痛評分等。目標(biāo)值是專業(yè)領(lǐng)域內(nèi)公認(rèn)的某類醫(yī)療器械的有效性/安全性評價指標(biāo)所應(yīng)到達(dá)的最低標(biāo)準(zhǔn)，包括客觀性能標(biāo)準(zhǔn)〔Objective兩種。目標(biāo)值通常為二分類〔如有效/無效〕指標(biāo)，也可為定量指標(biāo)，包括靶值和單側(cè)置信區(qū)間界限〔通常為97.5%單側(cè)置信區(qū)間界限。目標(biāo)值的構(gòu)建通常需要全面收集具有確定質(zhì)量水平及〔如Meta分析。值和單側(cè)置信區(qū)間界限值，并將其與目標(biāo)值進(jìn)展比較。/安全性到達(dá)專業(yè)領(lǐng)域內(nèi)公認(rèn)的最低標(biāo)準(zhǔn)。OPC比較OPC是在既往臨床爭論數(shù)據(jù)的根底上分析得出，用于試驗器械主要評價指標(biāo)的比較和評價，經(jīng)確認(rèn)的OPC目前尚不多見。OPC通常來源于權(quán)威醫(yī)學(xué)組織、相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)化組織、醫(yī)療器械審評機(jī)構(gòu)公布的文件。例如一次性使用膜式氧合器，其臨床試驗可承受單組目標(biāo)值設(shè)計，當(dāng)主要評價指標(biāo)承受《一次性使用膜式氧合器注冊技術(shù)審查指導(dǎo)原則中提及的復(fù)合指標(biāo)“達(dá)標(biāo)率”時，試驗產(chǎn)品達(dá)標(biāo)率的目標(biāo)值應(yīng)至少為 90%，預(yù)期達(dá)標(biāo)率為95%。又如，依據(jù)《髖關(guān)節(jié)假體系統(tǒng)注冊技術(shù)審查指導(dǎo)原則》，對于常規(guī)設(shè)計的髖關(guān)節(jié)假體，當(dāng)臨床試驗承受單組目標(biāo)值設(shè)12Harris評分“優(yōu)良率”時，試驗產(chǎn)品“優(yōu)良率”的目標(biāo)值應(yīng)至少為85%，預(yù)期優(yōu)良率為95%。OPC可能發(fā)生轉(zhuǎn)變，需要對臨床數(shù)據(jù)重進(jìn)展分析以確認(rèn)。PG比較當(dāng)有合理理由不能開展比照試驗而必需考慮開展單組目標(biāo)值設(shè)計時，假設(shè)沒有公開發(fā)表的OPC，可考慮構(gòu)建PG。例如脫細(xì)體角膜移植比照存在角膜來源困難的問題，故承受PG單組設(shè)計進(jìn)展臨床試驗，PG來源于異體角膜移植既往臨床爭論數(shù)據(jù)，由相關(guān)權(quán)威的專業(yè)醫(yī)學(xué)組織認(rèn)可。與OPC相比，承受PG的單組PG的實現(xiàn)/未實現(xiàn)不能馬上得出試驗成功/失敗的結(jié)論，假設(shè)覺察特別試驗數(shù)據(jù)時，需要對試驗結(jié)果進(jìn)展進(jìn)一步探討和論證。與歷史爭論比照與歷史爭論比照的臨床試驗證據(jù)強(qiáng)度弱混雜偏倚等問題，應(yīng)審慎選擇。當(dāng)承受某一歷史爭論作為比照時，需獵取試驗組和比照組每例受試者的基線數(shù)據(jù)，論證兩組受試者的可比性，可承受傾向性評分來評估兩組之間的可比性，以把握選擇偏倚。由于試驗組和比照組不是同期開展，需要關(guān)注兩組間干預(yù)方式和評價方式的全都性，以把握測量偏倚和評價偏倚。三、受試對象的混雜因素〔〕予以排解，以到達(dá)評估試驗器械效應(yīng)的目的。四、評價指標(biāo)各評價指標(biāo)的觀看目的、定義、觀看時間點、指標(biāo)類型、測定方法、計算公式〔如適用、判定標(biāo)準(zhǔn)〔適用于定性指標(biāo)和等級指標(biāo)〕常包括定量指標(biāo)〔連續(xù)變量，如血糖值、定性指標(biāo)〔如有效和無效、等級指標(biāo)〔如優(yōu)、良、中、差〕等。對于診斷器械，臨〔性、預(yù)期值、似然比、ROC曲線下面積等〕或檢測全都性〔陽性/陰性全都性、總?cè)夹?、KAPA值等析的斜率、截距和相關(guān)系數(shù)等。〔一〕主要評價指標(biāo)和次要評價指標(biāo)識等。臨床試驗的樣本量基于主要評價指標(biāo)的相應(yīng)假設(shè)進(jìn)展估算。臨床試驗的結(jié)論亦基于主要評價指標(biāo)的統(tǒng)計分析結(jié)果做出。其在解釋結(jié)果時的作用及相對重要性。標(biāo)，包括術(shù)后30天內(nèi)顱內(nèi)壓的達(dá)標(biāo)率、首次植入分流器后1年時分流器存留率。對于其次個主要評價指標(biāo)〔1年存留率與比照組間需進(jìn)展組間比較，同時要求試驗組1年存留率不小于90%〔1〕試驗組術(shù)后30〔2〕試驗組年的存留率非劣效于比照組〔3試驗器械年的存留率到達(dá)結(jié)論。由于此時沒有意圖或時機(jī)選擇最有利的某次假設(shè)檢驗結(jié)果，因此可設(shè)定每次檢驗的I類錯誤水公正于預(yù)先設(shè)定的α，無需計，當(dāng)有可能選擇最有利的某次假設(shè)檢驗結(jié)果進(jìn)展結(jié)論推斷時，Ⅰ類錯誤率的把握策略?！捕硰?fù)合指標(biāo)按預(yù)先確定的計算方法，將多個評價指標(biāo)組合構(gòu)成一個指標(biāo)稱為復(fù)合指標(biāo)。當(dāng)單一觀看指標(biāo)缺乏以作為主要評價指標(biāo)時，可承受復(fù)合指標(biāo)作為主要評價指標(biāo)。以冠狀動脈藥物洗脫支架的臨床試驗為例，主要評價指標(biāo)之一為靶病變失敗率。靶病變失敗定義為心臟死亡、靶血管心肌梗死以及靶病變血運重建三種臨床大事至少消滅一種，即為復(fù)合指標(biāo)。以血液透析濃縮物的臨床試驗為例，承受透析達(dá)標(biāo)率作為主要評價指標(biāo)，“達(dá)標(biāo)”的定義為透析前后K+、Na+、Ca2+、Cl－、CO2CP〔二氧化碳結(jié)合力〕或HCO3－、pH值均到達(dá)預(yù)先設(shè)定的臨床指標(biāo)數(shù)值。復(fù)合指標(biāo)可將客觀測量指標(biāo)和主觀評價指標(biāo)進(jìn)展結(jié)合，形〔如生活質(zhì)量量表、功能評重量表等也為復(fù)合指標(biāo)的一種形式。需在試驗方案中具體說明復(fù)合指標(biāo)中各組成指標(biāo)的定義、測定方法、計算公式、判定標(biāo)準(zhǔn)、權(quán)重等。當(dāng)承受量表作為復(fù)合指標(biāo)時，盡可能實行專業(yè)領(lǐng)域普遍認(rèn)可的量表。極少數(shù)需要承受自制量表的情形，申請人需供給自制量表效度、信度和反響度的爭論資料，爭論結(jié)果需證明自制量表的效度、信度和反響度可被承受。需考慮對復(fù)合指標(biāo)中有臨床意義的單個指標(biāo)進(jìn)展單獨分析?！踩程娲笜?biāo)。是否可承受替代指標(biāo)作為臨床試驗的主要評價指標(biāo)取決于：①替代指標(biāo)對臨床結(jié)果從臨床試驗中獲得的有關(guān)試驗器械對替代指標(biāo)的影響程度與試驗器械對臨床試驗結(jié)果的影響程度相全都的證據(jù)?！菜摹持饔^指標(biāo)的第三方評價局部評價指標(biāo)由于沒有客觀評價方法而只能進(jìn)展主觀評價，獨立的評價小組，由不參與臨床試驗的第三者/第三方進(jìn)展指標(biāo)評價，需在試驗方案中明確第三者/第三方評價的評價標(biāo)準(zhǔn)。五、比較類型和檢驗假設(shè)〔一〕比較類型效/安全性公認(rèn)的已上市器械或標(biāo)準(zhǔn)治療方法進(jìn)展比照的臨床試驗。優(yōu)效性檢驗的目的是確證試驗器械的療效/安全性優(yōu)于比照器械/標(biāo)準(zhǔn)治療方法/勸慰比照，且其差異大于預(yù)先設(shè)定的優(yōu)效界試驗器械的療效/安全性與比照器械的差異不超過預(yù)先設(shè)定的等確證試驗器械的療效/安全性假設(shè)低于比照器械，其差異小于預(yù)器械的療效/安全性。在等效性試驗和非劣效性試驗中，試驗器械的療效/安全性建立在比照器械預(yù)期療效/安全性的根底上?！捕辰缰盗x上確認(rèn)試驗器械的療效/安全性，均需要在試驗設(shè)計階段制定界定優(yōu)側(cè)、劣側(cè)兩個數(shù)值。界值的制定主要考慮臨床實際意義，需要被臨床認(rèn)可或承受。理論上，非劣效界值確實定可承受兩步法，一是通過Meta分析估量比照器械減去勸慰效應(yīng)后確實定效應(yīng)或比照器械的相的適當(dāng)比例1-f后，確定非劣效界值MM2=fMf越小，的取值在0～0.5之間。制定等效界值時，可用類似的方法確定下限和上限。〔三〕檢驗假設(shè)型確定。附錄1供給了局部試驗設(shè)計和比較類型下的檢驗假設(shè)舉例，供參考。六、樣本量估算臨床試驗收集受試人群中的療效/安全性數(shù)據(jù)，用統(tǒng)計分析將基于主要評價指標(biāo)的試驗結(jié)論推斷到與受試人群具有一樣特征的目標(biāo)人群。為實現(xiàn)樣本〔受試人群〕代替總體〔目標(biāo)人群〕的目的，臨床試驗需要確定的受試者數(shù)量〔樣本量。樣本量大小與異呈負(fù)相關(guān)。具體計算方法。附錄2供給了樣本量估算公式的樣例，供參考。確定樣本量的相關(guān)要素一般包括臨床試驗的設(shè)計類型和比較類的界值、主要評價指標(biāo)的相關(guān)參數(shù)〔如預(yù)期有效率、均值、標(biāo)準(zhǔn)差等、Ⅰ類和Ⅱ類錯誤率以及預(yù)期的受試者脫落和方案違反的行性試驗〔如有〕的結(jié)果來估算，需要在臨床試驗方案中明確這Ⅰ類錯誤概率α設(shè)定為雙側(cè)0.2，申請人可依據(jù)產(chǎn)品特征和試驗設(shè)計的具體情形承受不同的取值，需充分論證其合理性。七、臨床試驗設(shè)計需考慮的其他因素臨床試驗設(shè)計時，需對以下因素予以考慮：〔一〕器械的工作原理器械的工作原理和作用機(jī)理可能與產(chǎn)品性能/安全性評價方法、臨床試驗設(shè)計是否恰當(dāng)相關(guān)。〔二〕使用者技術(shù)水平和培訓(xùn)局部器械可能需要對使用者進(jìn)展技能培訓(xùn)后才能被安全有期用途下的器械使用者的技能范圍?！踩硨W(xué)習(xí)曲線集的信息〔例如明確定義哪些受試者是學(xué)習(xí)曲線時間段的一局部〕會影響產(chǎn)品說明書的相關(guān)內(nèi)容和用戶培訓(xùn)需求。〔四〕人為因素有效，或讓受試者或醫(yī)學(xué)專業(yè)人士更簡潔使用。八、統(tǒng)計分析〔一〕分析數(shù)據(jù)集的定義通常被稱為ITT分析集。理論上需要對全部隨機(jī)化受試者進(jìn)展完整隨訪，但實際中很難實現(xiàn)。臨床試驗常用的分析數(shù)據(jù)集包括全分析集〔FullAnalysisSetFA、符合方案集〔PerProtocolSetPPS〕集SafetySeSS。需依據(jù)臨床試驗?zāi)康?，遵循盡可能削減試驗偏倚和防止Ⅰ分析集，通常應(yīng)包括全部入組且使用過一次器械/承受過一次治療義，二是需充分說明剔除理由，需在盲態(tài)審核時說明剔除理由。安全性數(shù)據(jù)集通常應(yīng)包括全部入組且使用過一次器械/承受過一次治療并進(jìn)展過安全性評價的受試者。需同時在全分析集、符合方案集中對試驗結(jié)果進(jìn)展統(tǒng)計分〔由全分析集中的試驗失敗變?yōu)榉戏桨讣械脑囼灣晒?，將影響臨床試驗的可信度。全分析集和符合方案集在優(yōu)效性試驗和等效性或非劣效性并不愿定保守?！捕橙笔е岛碗x群值〔臨床試驗觀看指標(biāo)的數(shù)據(jù)缺失是臨床試驗結(jié)果偏〔LastObservationCarriedForward,LOCF、基線觀看值結(jié)轉(zhuǎn)BaselineObservationForward,BOCF〕等。必要時，可考慮承受不同的缺失值處理方法進(jìn)展敏感性分析。爭論的把握度、增加Ⅰ類錯誤率。對于離群值的處理，需要同時從醫(yī)學(xué)和統(tǒng)計學(xué)兩方面考慮，尤其是醫(yī)學(xué)專業(yè)學(xué)問的推斷。離群值的處理應(yīng)在盲態(tài)審核時進(jìn)展，假設(shè)試驗方案中未預(yù)先規(guī)定處理方法，在實際資料分析時，果，評估其對試驗結(jié)果的影響?！踩辰y(tǒng)計分析方法統(tǒng)計描述〔如均數(shù)、標(biāo)準(zhǔn)差、中位數(shù)等〕進(jìn)展描述以比較組間的均衡性。的結(jié)論。次要評價指標(biāo)通常承受統(tǒng)計描述和差異檢驗進(jìn)展統(tǒng)計分析。假設(shè)檢驗和區(qū)間估量在確定的檢驗水平〔通常為雙側(cè)0.05〕下，依據(jù)方案計算假設(shè)檢驗的檢驗統(tǒng)計量及其相應(yīng)的P檢驗。對于非劣效性試驗，假設(shè)P≤α，則無效假設(shè)被拒絕，可推斷試驗組非劣效于比照組。對于優(yōu)效性試驗，假設(shè)P≤α，則無效假P1≤α和P2≤α同時成立，則兩個無效假設(shè)同時被拒絕，推斷試驗組與比照組等效。亦可通過構(gòu)建主要評價指標(biāo)組間差異置信區(qū)間的方法到達(dá)假設(shè)檢驗的目的，將置信區(qū)間的上限和/或下限與事先制定的界值主〔1-α〕通常選取雙側(cè)0.05。-?〔非劣效界值，可做出臨床非劣效結(jié)論。對于優(yōu)效性試驗，假設(shè)置信區(qū)間下限大于優(yōu)效界值假設(shè)置信區(qū)間的下限和上限在〔，〔等效界值的劣側(cè)和優(yōu)側(cè)〕范圍內(nèi)，可做出臨床等效結(jié)論。估量方法?；€分析法〔如協(xié)方差分析方法等，對試驗結(jié)果進(jìn)展校正，以修正試驗量確實定依據(jù)以及相應(yīng)的校正方法的選擇理由應(yīng)在臨床試驗方不進(jìn)展校正，或僅將校正后的結(jié)果作為參考。中心效應(yīng)影響因素更為簡潔。織對參與臨床試驗的全部爭論者進(jìn)展臨床試驗方案和試驗用醫(yī)〔評價中心，選擇背對背評價方式等〕以保障評價標(biāo)準(zhǔn)的全都性。〔閱歷〕定中心效應(yīng)的分析策略。當(dāng)中心數(shù)量較多且各中心病例數(shù)較少時，一般無需考慮中心效應(yīng)。在多個中心開展臨床試驗例需與總樣本的比例根本一樣分層設(shè)計，使各中心試驗組與比照組病例數(shù)的比例根本一樣。九、臨床試驗的偏倚和隨機(jī)誤差免或削減偏倚。的樣本量可供給更多的數(shù)據(jù)，使器械性能/安全性評價的隨機(jī)誤差更小。另一方面，更大的樣本量可能引入更大的偏倚，導(dǎo)致無臨果同時具有臨床和統(tǒng)計學(xué)意義。``````````````1檢驗假設(shè)舉例本附錄中列舉的檢驗假設(shè)和檢驗統(tǒng)計量，為特定試驗類型、特定評價指標(biāo)類型下的舉例，有其適用范圍和前提條件。一、高優(yōu)指標(biāo)的兩樣本t檢驗〔；為0 表1以高優(yōu)指標(biāo)的兩樣本t檢驗為例，列舉了優(yōu)效性試驗、等效性試驗、非劣效性試驗的檢驗假設(shè)和檢驗統(tǒng)計量的計算公式。HH〔；為0 1 兩組參數(shù)差值〔T-C〕的標(biāo)準(zhǔn)誤；?表示界值，優(yōu)效性界值用?表示，非劣效界值用-?表示，等效界值的優(yōu)側(cè)和劣側(cè)分別用?和-?表示；t/t/t1 1不同試驗類型的檢驗假設(shè)和檢驗統(tǒng)計量〔t檢驗為例〕試驗類型 原假設(shè) 備擇假設(shè) 檢驗統(tǒng)計量非劣效性試驗非劣效性試驗``````````````二、單組目標(biāo)值試驗的檢驗假設(shè)01數(shù)。對于高優(yōu)指標(biāo)，檢驗假設(shè)為H0:π1≤π0，H1:π1＞π0。對于低H0:π1≥π0，H1:π1＜π0。2樣本量估算公式舉例本附錄中列舉的樣本量估算公式，為樣本量估算公式舉例，試驗設(shè)計選擇適用公式，包括本附錄中未列舉的公式。一、平行比照設(shè)計樣本量估算以下公式中n分別為試驗組和比照組的樣本量；Z 、T C 1-α/21- Z 為標(biāo)準(zhǔn)正態(tài)分布的分?jǐn)?shù)位，當(dāng)α=0.05時，Z =1.96，1- β α/2時，Z =0.842；〔Z +Z 〕2=7.851-β 1-α/2 1-β〔一〕優(yōu)效性試驗當(dāng)試驗組和比照組依據(jù)1:1發(fā)生率，其方差齊且不接近于0%或100%時，其樣本量估算公式為：T CP、P 分別為試驗組和比照組預(yù)期大事發(fā)生率；T C

為兩組預(yù)期率差確實定值， = ；Δ為優(yōu)效性界值取正值。當(dāng)試驗組和比照組依據(jù)1:1