索拉非尼治療肝癌

索拉非尼治療肝癌HCC的分子生物學機制肝細胞癌的發(fā)生是多因素綜合作用的結果:1肝硬化造成組織損害一個或多個癌基因或抑癌基因突變信號轉導主要涉及的通路異常:Raf/MEK/ERKWnt/β-cateninPI3K/AKT/mTORERK=extracellularsignal-regulatedkinase

MEK=mitogen-extracellularkinase1.MarottaF,etal.ClinTer2004;155:187-99.2.AvilaMA,etal.Oncogene2006;25:3866-84.

一、概述

索拉非尼是，靶向作用絲氨酸/蘇氨酸激酶及受體酪氨酸激酶，同時影響腫瘤細胞信號系統(tǒng)和腫瘤血管系統(tǒng)。二、作用機制小分子靶向藥物索拉非尼具有雙重的抗腫瘤作用，一方面通過抑制RAF/MEK/ERK信號傳導通路直接抑制腫瘤生長，另一方面通過抑制血管內皮生長因子受體（VEGFR-1，VEFGR-2、VEGFR-3）和血小板源性生長因子受體β（PDGFR-β）而阻斷腫瘤新生血管的形成，切斷腫瘤細胞的營養(yǎng)供應而達到抑制腫瘤生長的目的。多激酶抑制劑：酪氨酸激酶受體－－VEGFR-2、VEGFR-3、PDGFR-b、FLT-3和c-KIT絲氨酸/蘇氨酸激酶－－C-Raf(Raf-1)和B-Raf1WilhelmSetal.ClinCancerRes.2004;64:7099-7109.同時抑制腫瘤細胞增殖和腫瘤血管生成索拉非尼：多靶點多激酶抑制劑“種子-土壤”理論22.IsaiahJ.Fidler,etal.NatureReviewsCancer2003;3:453-458.+腫瘤生長+土壤種子腫瘤細胞血管生成索拉非尼具有雙重抗腫瘤作用針對腫瘤細胞(種子)——抑制腫瘤細胞增殖針對腫瘤生長微環(huán)境(土壤)——抑制腫瘤血管生成使土壤貧瘠抑制種子生長索拉非尼29.LiLiu,etal.CancerRes2006,66:11851-58.三、臨床試驗評估索拉非尼對晚期肝癌患者的療效：一個臨床Ⅱ期試驗兩個隨機、安慰劑對照、Ⅲ期臨床試驗內容SHARP研究ORIENTAL研究兩項研究的比較內容SHARP研究ORIENTAL研究兩項研究的比較1:1隨機化(n=602)索拉非尼

400mgbid

(n=299)安慰劑

(n=303)入組標準晚期HCC（BCLCB&C）Child–PughAECOGPS0–2無系統(tǒng)治療史分層

地域ECOGPS(0vs1–2)MVI/EHS(有/無)主要終點總生存期至癥狀進展時間次要終點至疾病進展時間疾病控制率安全性ECOGPS=東部腫瘤協(xié)作組體能狀態(tài)評分MVI=大血管侵潤

EHS=肝外轉移

LlovetJMetal.NEnglJMed2008;359:378-90.全球III期SHARP研究－循證級別1iASHARP：總生存時間（OS）*有統(tǒng)計學意義的O’Brien–Fleming檢驗水準界值為p=0.0077；CI=可信區(qū)間總體生存率時間（周）1.000.750.500.250 08 16 24 32 40 485664 72 80索拉非尼中位生存時間：10.7月(95%CI:40.9,57.9)安慰劑中位生存時間：7.9月(95%CI:29.4,39.4)風險比HR:0.69

(95%CI:0.55,0.87)

p=0.00058*LlovetetalNEJM2008;359:378-390Ⅲ期SHARP試驗疾病進展時間疾病進展率風險比（S/P）：風險患者索拉非尼：安慰劑：索拉非尼中位時間：5.5個月安慰劑中位時間：2.8個月SHARP：RECIST療效（獨立評價）索拉非尼安慰劑n=299n=303最佳療效（％）完全緩解(CR)00部分緩解(PR)7(2.3)2(0.7)

疾病穩(wěn)定(SD)211(71)204(67)

疾病進展(PD)54(18)73(24)4個月時的無疾病進展率(%)6242治療持續(xù)時間(中位時間，周)2319LlovetetalNEJM2008;359:378-390

藥物安全性索拉非尼

安慰劑治療中急性嚴重不良反應（SAE，%）藥物相關急性SAE（%）藥物相關不良反應（%）全部

3/4級全部3/4級腹瀉疼痛（腹部）體重減輕厭食惡心手足皮膚反應嘔吐脫發(fā)肝功能障礙出血SHARP研究總結與安慰劑相比，索拉非尼顯著延長晚期HCC患者生存期中位OS：10.7月vs7.9月HR0.69，p=0.00058總生存時間延長44%與安慰劑組相比，索拉非尼延長延長晚期HCC患者TTP中位TTP：5.5月vs2.8月HR0.58，P=0.000007TTP延長73%索拉非尼具有良好的耐受性內容SHARP研究ORIENTAL研究兩項研究的比較2:1隨機化(n=226)索拉非尼

400mgbid

(n=150)安慰劑

(n=76)入組標準晚期HCC（BCLCB&C）Child–PughAECOGPS0–2無系統(tǒng)治療史分層

地域ECOGPS(0vs1–2)MVI/EHS(有/無)療效評價終點總生存期至癥狀進展時間至疾病進展時間疾病控制率安全性ECOGPS=東部腫瘤協(xié)作組體能狀態(tài)評分MVI=大血管侵潤

EHS=肝外轉移

亞太III期Oriental研究－循證級別1iA患者來自亞太地區(qū)23個中心：中國大陸（占2/3）、臺灣、韓國ChengALetal.LacnetOncoligy2009;10:25-34.亞太研究：總生存時間（OS）

AdaptedfromChengAetal.PresentedatASCOAnnualMeeting;May30-June3,2008;Chicago,IL.0.250.500.751.0000248101214162022618生存率入組時間（月）風險比

HR:0.6895%CI:0.50-0.93P=0.014索拉非尼

中位生存時間:6.5月

(95%CI:5.6-7.6)安慰劑

中位生存時間:4.2月

(95%CI:3.7-5.5)亞太研究:至疾病進展時間（TTP）AdaptedfromChengAetal.PresentedatASCOAnnualMeeting;May30-June3,2008;Chicago,IL.索拉非尼

中位TTP:2.8月

(95%CI:2.6-3.6)安慰劑

中位TTP:1.4月

(95%CI:1.3-1.5)無疾病進展率0.250.500.751.0000248101214162022618風險比

(S/P):0.57

95%CI:0.42-0.79

P<0.001入組時間（月）索拉非尼n=150安慰劑n=76最佳療效總緩解率(CR+PR)，n(%)4(3)1(1)完全緩解(CR)00部分緩解(PR)4(3)1(1)疾病穩(wěn)定(SD)，%5428疾病進展(PD)，%3154疾病控制率(DCR)*，%3516亞太研究:療效評估(RECIST)*DCR=CR+PR持續(xù)≥4周＋SD持續(xù)距基線至少12周Sorafenib

(n=149)Placebo

(n=75)治療中急性SAEs,% 48 45藥物相關急性SAEs,% 9 1藥物相關AEs,%Grade任何級別3/4任何級別3/4手足皮膚反應 45 11 3 0腹瀉 26 6 5 0脫發(fā) 25— 1—乏力 20 3 8 1皮疹 20 1 7 0高血壓 19 2 1 0厭食 13 0 3 0惡心 11 1 11 1不良反應亞太研究：結論AdaptedfromChengAetal.PresentedatASCOAnnualMeeting;May30-June3,2008;Chicago,IL.索拉非尼延長亞太晚期HCC患者的總生存

中位總生存：6.5月

vs4.2月HR0.68,P=0.014總生存延長47%索拉非尼延長亞太晚期HCC患者的至疾病進展時間

中位至疾病進展時間：2.8月vs

1.4月HR0.57,P<0.001至疾病進展時間延長74％索拉非尼的不良反應容易控制，耐受性良好

內容SHARP研究ORIENTAL研究兩項研究的比較亞太研究(n=226)SHARP1(n=602)中位年齡（范圍），年51(23-86)67(21-89)性別（男）,%8587ECOG評分

(0/1/2),%26/69/5

54/38/8大血管侵潤,%3538肝外轉移,%6951BCLC分期

(B/C),%4/9617/82肝炎病毒感染狀態(tài)

(HBV/HCV),%73/818/28腫瘤數量,%111442353132012

≥43513轉移部位,%

肺5021

淋巴結3226基線特征顯示亞太患者疾病分期更晚1.LlovetetalNEJM2008;359:378-390AdaptedfromChengAetal.PresentedatASCOAnnualMeeting;May30-June3,2008;Chicago,IL.療效相似

顯著延長OS及TTP亞太研究SHARP研究OS的風險比P值OS延長百分比0.68(0.50,0.93)0.69(0.55,0.87)0.01447％<0.00144％TTP的風險比P值TTP延長百分比0.57(0.42,0.79)0.58(0.45,0.74)<0.00174％<0.00173％事件種類(NCICTCTerm)亞太研究（％）SHARP（％）索拉非尼N=149*安慰劑N=75*索拉非尼N=297安慰劑N=302手足皮膚反應0.700.70食欲減退0.701.00.3腹瀉2.704.71.7惡心0.7001.3嘔吐0.701.71.3出血

中樞神經系統(tǒng)出血

其他部位出血0.70.7000.70.30.30.3中性粒細胞計數下降0.7

00.30高血壓0.700.30.3疲勞1.301.73.0*可有效評估安全性患者嚴重不良反應發(fā)生情況相似－耐受良好盡管亞太研究中入組患者比SHARP1研究分期更晚，索拉非尼在OS與TTP方面顯示的風險比優(yōu)勢在兩個研究中非常相似高度的可重復性和可比性循證醫(yī)學的真實應用與體現(xiàn)研究證明索拉非尼在不同人種和不同地域的晚期HCC患者治療中均顯示臨床獲益亞太研究和SHARP研究：結論1.LlovetetalNEJM2008;359:378-390AdaptedfromChengAetal.PresentedatASCOAnnualMeeting;May30-June3,2008;Chicago,IL.HCC合并肺轉移：聯(lián)合治療有效控制疾病進展(段峰,王茂強等研究)段峰,王茂強等.中華腫瘤雜志

.2009;31(9):716-8.HCC合并肺轉移：聯(lián)合治療延長OS與PFS

(段峰,王茂強等研究)連續(xù)納入52例非選擇性肝癌伴肺轉移患者，應用TACE治療肝內病灶，TAI治療肺內轉移灶，并給予索拉非尼（400mgbid,TACE后7天）OS12.0個月PFS10.0個月段峰,王茂強,等.索拉非尼聯(lián)合肝動脈化療栓塞及支氣管動脈灌注化療治療伴肺轉移的原發(fā)性肝癌.InternationalJournalofClinicalOncology已接收,待發(fā)表(英文)TACE：HCC非手術治療的首選方法盡管外科手術是HCC治療的首選方法，但僅30％患者有機會接受手術TACE已成為HCC非手術治療的首選方法，也是應用最廣泛的方法:61.9％的肝癌患者接受介入治療TACE占到介入治療方式的91.44％余正平等.肝膽胰外科雜志.2003;15(1):65-7.中國抗癌協(xié)會2010肝癌全國調研數據.TACE治療HCC面臨的挑戰(zhàn)與局限性挑戰(zhàn)復發(fā)轉移率高，有研究稱TACE術后發(fā)生肺轉移者高達25.6%遠期療效有限，5年生存率欠佳，一般在5-15%之間局限性局部病灶難以徹底處理不能處理全身情況《肝癌臨床治療學》2010

;人民衛(wèi)生出版社.吳孟超.原發(fā)性肝癌治療的進展及展望.第二軍醫(yī)大學學報.2002;23(1):1-4SPACE：全球性首次TACE聯(lián)合索拉非尼研究第1項TACE全球性試驗第1項使用藥物洗脫微球的全球性試驗第1項聯(lián)合局部與全身治療的全球性研究第1項觀察索拉非尼同步聯(lián)合TACE的研究2012GastrointestinalCancersSymposium各國入組情況34%的患者來自亞太地區(qū)；15%的患者來自中國13個國家，85個中心，分布在歐洲、北美和亞太地區(qū)China4601020304050新加坡奧地利加拿大澳大利亞比利時臺灣美國德國法國西班牙意大利韓國中國隨機分組的病例數2012GastrointestinalCancersSymposium試驗流程索拉非尼400mgbid安慰劑入組標準不可切除、多處結節(jié)HCCChild-PughA，無腹水或肝性腦病ECOGPS=0排除標準血管侵犯、肝外轉移（VI/EHS）計劃行肝移植靶病灶曾經接受過局部治療既往TACE或全身治療隨機主要終點至疾病進展時間

(中心影像學評估)

次要終點

總生存期至VI/EHS的時間至無法治療進展時間安全性135791113151719TACE(可選的)影像周期數(=4周)n=307n=154n=153在開始使用索拉非尼或安慰劑后的3–7天進行第一次DEBDOX

TACE治療然后分別在周期3、7和13的第1天（±4天）進行DEBDOX

TACE治療，之后每6個周期進行一次如果研究者認為有必要，患者可以在周期7和周期13之間、周期13和周期19之間接受額外的DEBDOX

TACE治療分層因子地理區(qū)域（歐洲、北美、亞太地區(qū)）甲胎蛋白（<400ng/mL和≥400ng/mL）研究設計隨機、雙盲、安慰劑對照的II期研究根據方案，組間比較采用單側log-rank

檢驗，α設定為0.15（85%的把握度）2012GastrointestinalCancersSymposium主要終點：中心影像學評估TTPHR:0.79795%Cl:0.588,1.08P=0.072索拉非尼中位數：169天（25%112d,75%285d）95%Cl：166，219天安慰劑中位數：166天（25%88d,75%224d）95%Cl：113，168天對于TTP，HR為0.797，P=0.072，達到主要終點（單側α=0.15）2012GastrointestinalCancersSymposiumTTP：亞太人群療效更優(yōu)（探索性亞組分析）亞太2012GastrointestinalCancersSymposiumOS：亞太人群生存期延長（探索性亞組分析）亞太2012GastrointestinalCancersSymposium治療中出現(xiàn)的不良事件索拉非尼(n=153)，%安慰劑(n=151)，%全部等級3/4級全部等級3/4級腹瀉52.93.9/017.20.7/0HFSR46.49.2/06.61.3/0疲勞43.19.8/1.333.14.6/0.7惡心37.90.7/039.10.7/0厭食30.72.0/020.50.7/0高血壓30.116.3/016.69.3/0AST升高24.814.4/9.819.213.9/4.0皮疹/脫屑21.62.6/07.30/0體重減輕20.32.0/010.60/0嘔吐18.30.7/026.53.3/0腹水17.65.2/0.713.94.0/0ALT升高17.011.8/3.316.612.6/0.7高膽紅素血癥16.39.8/2.62.62.6/0.7失眠12.40.7/014.60.7/0低白蛋白血癥12.42.0/06.61.3/0脂肪酶升高12.47.2/5.28.62.6/5.3血紅蛋白血癥11.13.9/0.76.01.3/0.7肝功能不全10.50.7/2.03.30/0.7大部分AE為1-3級未觀察到非預期的AE研究治療期間發(fā)生的死亡

在兩組間無差異2012GastrointestinalCancersSymposium小結研究證實TACE聯(lián)合索拉非尼對于無法手術HCC的患者療效比單獨TACE有大幅提高TACE聯(lián)合索拉非尼治療方案：達到了預設的主要終點：明顯改善TTP安全性與耐受性良好START：亞洲II期臨床研究索拉非尼聯(lián)合TACE治療肝癌療效及安全性的前瞻性、開放性II期臨床研究全球共31家中心參加，入組197例患者中國有12家中心參加，共入組70例患者START中期結果（數據截至2010-12）.

ILCA2011.9.試驗設計納入標準肝癌患者無法切除HCCECOGPS0,1Child-Pughscore≤7多結節(jié)或單個結節(jié)>3cm最大腫瘤不超過10cm既往未接受TACE治療終點指標

安全性#和耐受性（主要）TTPPFSOSTACE次數有效率和疾病

穩(wěn)定率血清AFP變化第1次TACE后

第4-7天1周期：6周-8周TACE*阿霉素30-60mg索拉非尼：前一次TACE后4-7天服用，下一次TACE前4-7天中斷索拉非尼

400mgBIDN=300TACE阿霉素30-60mg*選擇性對營養(yǎng)腫瘤的血管給予碘油乳劑（5-20mL）及阿霉素(30-60mg)

化療，并利用可吸收微粒（明膠海綿）進行栓塞；#安全性—根據NCICTCAEversion3.0進行評估。TTP=至疾病進展時間，PFS=無疾病進展時間，OS=總生存期START中期結果（數據截至2010-12）.

ILCA2011.9.中期結果：聯(lián)合治療延長疾病進展生存百分比

時間(天)75145.050(中位)280.025----第1周期完成后時間未進展率生存患者95%CI下限95%CI上限亞太-中位TTP達9.3個月生存百分比

時間(天)75118.050(中位)270.025---95%CI上限95%CI下限第1周期完成后時間亞太-中位PFS達9個月PFS生存患者未進展率START中期結果（數據截至2010-12）.

ILCA2011.9.中國亞組分析：療效更優(yōu)中國亞組-中位PFS達10.3個月中國亞組-中位TTP達10.6個月生存百分比

時間(天)75114.050(中位)

319.025523.0生存百分比

時間(天)75114.050(中位)

309.025523.0生存患者95%CI下限95%CI上限生存患者95%CI下限95%CI上限START中期結果（數據截至2010-12）.

ILCA2011.9.中國亞組分析：中位OS達16.5個月生存百分比

時間(天)75349.050(中位)495.025

-生存患者95%CI下限95%CI上限START中期結果（數據截至2010-12）.

ILCA2011.9.聯(lián)合治療安全性良好患者百分比

(%)常見不良事件評價標準分級→SOC/PT總數12345缺失

皮膚及皮下組織疾病62.622.429.910.2000脫發(fā)25.223.12.00000皮疹27.212.214.30.7

0

00皮膚反應32.014.313.64.1

0

00胃腸功能疾病23.814.36.13.4000腹瀉

13.6

8.83.41.4

0

00整體/給藥部位的反應8.85.42.70.7000疲勞6.14.11.40.7000異常實驗室檢查8.80.70.77.5000谷丙轉氨酶升高2.700.72.0000天冬氨酸轉氨酶升高2.000.71.4000呼吸/胸腔/縱隔病變7.56.800000.7神經系統(tǒng)病變3.43.400000血管病變3.41.42.0

0000高血壓3.41.42.00000START中期結果（數據截至2010-12）.

ILCA2011.9.小結亞太TACE聯(lián)合索拉非尼治療有效中位TTP：9.3月；中位PFS：9.0月中國亞組分析結果更令人鼓舞中位TTP：10.6月；中位PFS：10.3月；中位OS：16.5月四、索拉非尼適用于：適合索拉非尼治療的HCC人群應為：肝功能為Child-PughA或B級≤7

分東部腫瘤協(xié)作組行為狀態(tài)（ECOGPS）評分0~2分；存在門脈癌栓或遠處轉移，存在淋巴結轉移，因各種原因無法接受手術者[如患者存在合并癥，或體力狀況差（PS1~2分），或不愿手術治療等）]。五、索拉非尼常見的不良反應皮膚粘膜毒性腹瀉血壓升高HFSR患者減量比例8%5%11.4%7.4%3%III期RCTs研究顯示：在用藥患者中，導致用藥減量的最常見不良反應為腹瀉和皮膚反應；導致停藥的最常見不良反應的為胃腸道反應、乏力和肝功能障礙JosepM.Llovet,,etal.NEnglJMed2008;359:378-90.Ann-LiiCheng,etal.LancetOncol.2009;10(1):25-34.

患者停藥比例乏力6%5%5%減量與停藥1、手足皮膚反應口服索拉非尼后出現(xiàn)最多的副反應一般在用藥兩周左右出現(xiàn)并達到最嚴重，后逐漸減輕疼痛感通常于6-7周明顯減輕甚至消失手足皮膚反應分級不影響日?；顒拥妮p微皮膚變化或紅斑無疼痛無功能缺失患者無法工作且影響日?；顒拥钠つw改變痛感強烈功能完全喪失影響患者日常活動的皮膚改變可能會有痛感功能未受影響可能會輕微影響日?；顒?級2級3級手足皮膚反應常規(guī)處理一般治療：加強皮膚護理，避免繼發(fā)感染，避免壓力或摩擦使用潤膚霜或潤滑劑應用含水分多的乳液對癥治療：局部使用含尿素的乳液或潤滑劑如果需要則使用抗真菌藥或抗生素治療推薦：尿素軟膏或雙氟可龍戊酸酯請足療師治療，防止足部皮膚持續(xù)增厚隨著治療時間的延長，癥狀會逐漸緩解ViktorGrunwald.etal.Ocology2007;30:519-524.2、腹瀉腹瀉是酪氨酸激酶抑制劑常見副反應可能機制：使腸道腺體分泌增多，大便性狀改變與基線相比大便次數增加<4次/天每日大便次數比基線水平增加7次或更多，有大便失禁，需要靜脈補液超過24小時，需要住院治療與基線相比大便次數增加4～6次/天，需要靜脈補液<24小時級別描述1級出現(xiàn)生命危險，例如血液動力學紊亂2級3級4級腹瀉分級*NCICTCAEv3常規(guī)處理避免可加重腹瀉的食物(辛辣，油膩和咖啡因)避免大便軟化劑和纖維素藥物治療患者首次出現(xiàn)臨床癥狀時即開始治療洛哌丁胺(易蒙停)、粘膜保護劑（如思密達）標準劑量(易蒙停)：起始劑量4mg，隨后每4小時2mg;嚴重時起始劑量4mg，隨后每2小時2mg腹瀉處理手足皮膚反應與腹瀉發(fā)生與療效正相關EJC,42,2006,548-5563、血壓升高高血壓的監(jiān)測與處理

基線血壓監(jiān)測-關注隱性高血壓全部患者治療的前6周每周進行血壓監(jiān)測對有高血壓病史的患者，每天自行監(jiān)測血壓監(jiān)測！高血壓的監(jiān)測與處理標準抗高血壓治療：血管緊張素Ⅱ受體阻滯劑、β受體阻滯