醫(yī)學(xué)免疫學(xué)：第五章 補(bǔ)體系統(tǒng)

第五章補(bǔ)體系統(tǒng)

(Complementsystem) DiscovererofComplementJulesBodet(1870-1961),1894發(fā)現(xiàn)綿羊抗霍亂血清能夠溶解霍亂弧菌，加熱56°C30min阻止其活性；加入新鮮非免疫血清可恢復(fù)其活性。Ehrlich在同時(shí)獨(dú)立發(fā)現(xiàn)了類似現(xiàn)象，將其命名為補(bǔ)體Complement★概念：人或脊椎動(dòng)物血清、組織液和細(xì)胞膜表面存在的一組不耐熱的經(jīng)活化后具有酶活性的蛋白質(zhì)，能輔助抗體發(fā)揮溶菌作用。性質(zhì)不穩(wěn)定，56℃30分鐘即可滅活

組成：補(bǔ)體系統(tǒng)是由30余種可溶性蛋白和膜結(jié)合型蛋白所組成。

第一節(jié)概述一、補(bǔ)體系統(tǒng)的組成補(bǔ)體固有成分1補(bǔ)體調(diào)節(jié)蛋白2補(bǔ)體受體3經(jīng)典激活途徑：

C1q、C1r、C1s、C2、C4甘露糖結(jié)合凝集素激活途徑：

MBL，mannan-bindinglectin

絲氨酸蛋白酶，serineprotease旁路激活途徑：

B因子、D因子、P因子補(bǔ)體固有成分1C3、C5C6、C7C8、C9補(bǔ)體調(diào)節(jié)蛋白2以可溶性或膜結(jié)合形式存在備解素，C1抑制物，I因子，C4結(jié)合蛋白，H因子，S蛋白，促衰變因子，膜輔助因子蛋白，同源限制因子，膜反應(yīng)性溶解抑制物等補(bǔ)體受體（CR）3CR1~CR5、C3aR、C2aR、C4aR等二、補(bǔ)體系統(tǒng)的命名1、參與經(jīng)典途徑的固有成分：C1(qrs)、C4、······C92、其他固有成分以大寫英文字母表示：B因子、D因子、P因子、H因子、I因子等3、調(diào)節(jié)蛋白以功能命名：C1抑制物、C4結(jié)合蛋白等4、活化后的裂解片段：小片段:a，大片段:b，如C3a、C3b5、具有酶活性的成分或復(fù)合物，在其符號(hào)上劃一橫線，如C1、C3bBb；滅活片段在符號(hào)前加字母i表示，如iC3b

主要是肝細(xì)胞。肝外細(xì)胞：巨噬細(xì)胞、腸粘膜上皮細(xì)胞和脾細(xì)胞等

C3含量最高。其次為C4、S蛋白、H因子。

補(bǔ)體多數(shù)組分是糖蛋白，對(duì)熱不穩(wěn)定，56℃、30min即被滅活。多種理化因素如射線、強(qiáng)酸、強(qiáng)堿、酒精、膽汁等均可破壞補(bǔ)體補(bǔ)體的生物合成血清中的含量補(bǔ)體的性質(zhì)第二節(jié)補(bǔ)體系統(tǒng)的激活共同的末端通路酶原 酶級(jí)聯(lián)反應(yīng) 放大效應(yīng)攻膜復(fù)合物的形成細(xì)胞溶解經(jīng)典途徑Ag-Ab復(fù)合物結(jié)合C1q啟動(dòng)的途徑

MBL途徑MBL結(jié)合至細(xì)菌啟動(dòng)的途徑旁路途徑由病原微生物提供接觸面，由C3開始的激活途徑（一）補(bǔ)體的經(jīng)典激活途徑參與成分：C1qrs-C4-C2-C3-C5-C6-C7-C8-C9激活物：免疫復(fù)合物（抗原抗體特異結(jié)合）激活條件：a.抗原抗體結(jié)合，Ig的Fc段空間構(gòu)型改變，易與補(bǔ)體C1q結(jié)合

b.抗體類型：C1與IgM的CH3區(qū)或IgG（IgG1/IgG2/IgG3）的CH2區(qū)結(jié)合c.1個(gè)C1分子同時(shí)與兩個(gè)或以上Fc段結(jié)合（一）、經(jīng)典激活途徑☆參與成分：C1qrs、C2-C9；☆激活物：免疫復(fù)合物immunecomplex,IC；

抗體類型：IgM、IgG1~3；

C1q分子需同時(shí)與2個(gè)或2以上的結(jié)合位點(diǎn)結(jié)合才能被激活；

補(bǔ)體經(jīng)典途徑的激活中，IgM比IgG更有效；☆經(jīng)典途徑的激活從C1q結(jié)合IC開始。

Fab段Fc段暴露的C1q結(jié)合位點(diǎn)IgG分子結(jié)合抗原前后的構(gòu)象變化C1q結(jié)合位點(diǎn)被屏障結(jié)合抗原之前結(jié)合抗原之后CH1CH2IgMCH3區(qū)，IgGCH2區(qū)TYC1q分子的C端球形結(jié)構(gòu)——Ig上的CRC1r構(gòu)型改變——C1r——C1s，C1qC1qr2s2C1rC1s<40nm

抗原抗體

抗原C1的活化

一個(gè)C1q分子如果同時(shí)與兩個(gè)以上的Fc段結(jié)合將造成其構(gòu)象的變化，繼之使C1r和C1s活化，啟動(dòng)補(bǔ)體活化的經(jīng)典途徑。補(bǔ)體活化的經(jīng)典途徑IgM/IgG-Ag復(fù)合物C1q:r:sC4C4b+C2C4aC2bC4b2aC3C3bC3aMg++Mg++C3轉(zhuǎn)化酶C4b2a3bC5轉(zhuǎn)化酶識(shí)別活化C5C5b-C6,7,8,9C5a細(xì)胞溶解攻擊ComponentsoftheClassicalPathwayCa++C1rC1sC1qC1complexC2C3C4Ca++C1rC1sC1q

C4C4abClassicalPathway

GenerationofC3-convertase18ClassicalPathway

GenerationofC3-convertaseC4bMg++C4aCa++C1rC1sC1q

C2C2baC2aC4b2aisC3convertaseClassicalPathway

GenerationofC5-convertaseC4bMg++C4aCa++C1rC1sC1q

C2bC2aC3

C3abC4b2a3bisC5convertase;itleadsintotheMembraneAttackPathway

（二）旁路途徑

1.不經(jīng)過C1,C4和C2，有B因子、D因子、P因子參與從而使C3啟動(dòng)激活的途徑

2.激活物（反應(yīng)平臺(tái)）：某些細(xì)菌、細(xì)菌脂多糖、酵母多糖成分和凝聚的IgG4/IgA等C3C3b+B因子C3bBb(P)

C3bnBb(P)DC3aBaC5b-C6,7,8,9

C5C5a正反饋調(diào)節(jié)環(huán)路LPS，多糖，凝聚Ig等活化旁路活化途徑P因子細(xì)胞溶解（C3轉(zhuǎn)化酶）（C5轉(zhuǎn)化酶）DegradationofspontaneouslyproducedC3bC3bC3biC3biC3bIIC3dgC3dgC3cC3cSpontaneousC3activationC3H2ObBDC3C3abGenerationofC3convertaseThisC3bmoleculehasaveryshorthalflifebBDbC3bIfspontaneously-generatedC3bisnotdegradedC3-activation

theamplificationloopC3C3abC3aBDBbC3bC3bC3-activation

theamplificationloopC3bC3abC3aC3aBbC3bC3bC3BbBDbbC3aC3-activation

theamplificationloopC3bC3aC3aBbC3bBbBbC3bC3aC3-activation

theamplificationloopC3bC3bC3aC3aBbC3bBbBbC3aC3-activation

theamplificationloopC3bC3bC3bstabilizationand

C5activationC3bC3bfindsanactivator(protector)membraneC3C3abC5bC5aBDbPThisleadstomembraneattackpathwayC5-convertaseofthetwopathwaysC3bBbC3bC5-convertaseoftheAlternativePathwayC4bC2aC3b

C5-convertaseoftheClassicalandlectinPathwaysMBL途徑（甘露糖結(jié)合凝集素途徑）起始激活物：激活物：表面含有甘露糖、巖藻糖和N-氨基半乳糖的病原微生物

MBL（mannan-bindinglectin，甘露聚糖結(jié)合凝集素）與細(xì)菌的甘露聚糖殘基結(jié)合，再與絲氨酸蛋白酶結(jié)合，形成MBL相關(guān)的絲氨酸蛋白酶（MBL-associatedserineprotease,MASP-1、MASP-2）。2.特點(diǎn)：

（1）細(xì)菌氨基半乳糖、甘露糖經(jīng)MBL激活MASP（MBLassociatedserineprotease）MASP2裂解C4和C2——C4b2aMASP1裂解C3——C3b

（2）之后的步驟與“經(jīng)典途徑”同

（3）無C1的參與

（4）對(duì)經(jīng)典途徑和旁路途徑的活化有交叉促進(jìn)作用。(二)MBL途徑Componentsofmannose-bindinglectinpathwayC4MBLMASP2C2MASP2.MBL途經(jīng)Mannose-bindinglectinpathwayC4MBLC4bC4aC4bC2C2bC2aC2aC4b2aisC3convertase;itwillleadtothegenerationofC5convertaseMASP2

補(bǔ)體膜攻擊單位結(jié)構(gòu)

MACs造成的細(xì)胞膜損傷C7C6C8C5bC9多聚體C5b+C6+C7+C8+C9=MACs終末途徑GenerationofC5convertaseleadstotheactivationofthe

LyticpathwayLyticpathwayComponentsofthelyticpathwayC6C9C8C7C5Lyticpathway

C5-activationC3b

C2aC4bC5bC5a

Lyticpathway

assemblyofthelyticcomplexC5b

C6C7Lyticpathway:

insertionoflyticcomplexintocellmembraneC5b

C6C7C8

C9C9C9C9C9C9C9C9C9Targetcell經(jīng)典途徑旁路途徑MBL途徑激活物IgM/IgG1~3與抗原形成的免疫復(fù)合物細(xì)菌脂多糖、肽聚糖、酵母多糖和凝聚的IgG4/IgA等甘露糖、巖藻糖、N-氨基半乳糖等起始分子C1qC3bMBL參與的補(bǔ)體成份C1~C9C3、C5~C9、B、D因子MBL、MASP、C2~C9C3轉(zhuǎn)化酶C4b2aC3bBb(P)C4b2a、C3bBb(P)C5轉(zhuǎn)化酶C4b2a3bC3bnBb(P)C4b2a3b、C3bnBb(P)生物學(xué)作用在特異性體液免疫的效應(yīng)階段起作用參與非特異性免疫，在感染早期起作用參與非特異性免疫，在感染早期起作用補(bǔ)體受體（complementreceptor,CR）概念：是表達(dá)于細(xì)胞表面能與某些補(bǔ)體成分或補(bǔ)體片斷特異性結(jié)合的糖蛋白分子。補(bǔ)體系統(tǒng)活化后產(chǎn)生的一系列生物學(xué)效應(yīng)多是通過CR介導(dǎo)的對(duì)補(bǔ)體的活化可產(chǎn)生調(diào)節(jié)作用：CR1、CR2、CR3、CR4、CR5（一）、經(jīng)典途徑的調(diào)節(jié)抑制經(jīng)典途徑C3轉(zhuǎn)化酶的形成C1抑制分子（C1inhibitor，C1NH)C4結(jié)合蛋白與補(bǔ)體受體1I因子膜輔助蛋白衰變加速因子補(bǔ)體系統(tǒng)的調(diào)節(jié)C1INHC1INH阻止C1qrs的形成C1rC1sC1q

C1rC1s

C4結(jié)合蛋白的抑制作用（C4BindingProtein)

結(jié)合C4b，抑制C4b與C2的結(jié)合，防止C3轉(zhuǎn)化酶的組裝。

促進(jìn)I因子對(duì)C4b的蛋白水解I因子的抑制作用（FactorI）

裂解C3b為iC3b和C3f,繼而裂解iC3b為C3c和C3dg

裂解C4b為C4c和C4dC3dC3gproteases膜輔助蛋白可與C3b和C4b結(jié)合，促進(jìn)I因子對(duì)C3b和C4b的裂解DAF作用：誘導(dǎo)C2a裂解，與C4b結(jié)合，抑制C3轉(zhuǎn)化酶的形成（二）、旁路途徑的調(diào)節(jié)抑制旁路途徑C3轉(zhuǎn)化酶的形成對(duì)旁路途徑的正調(diào)節(jié)作用CR1與C3b結(jié)合，阻止其與Bb結(jié)合，可抑制C3bBb的組裝CR1對(duì)C3活化的抑制作用DAF對(duì)C3活化的抑制作用C3bDAF阻止B因子作用于C3bBAutologouscellmembraneDAF