細胞增殖資料

細胞增殖和凋亡異常與疾病廣東醫(yī)學(xué)院病理生理學(xué)教研室1編輯ppt受精卵成人200多種細胞約1014個細胞1個細胞“細胞增殖”“細胞分化”2編輯ppt3編輯ppt受精卵成人200多種細胞約1014個細胞1個細胞“細胞增殖”“細胞分化”“細胞凋亡〞4編輯ppt細胞增殖的概述細胞增殖異常與疾病細胞周期及其調(diào)控細胞周期調(diào)控異常與疾病調(diào)控細胞周期與疾病的防治5編輯ppt細胞增殖(cellproliferation)細胞分化(celldifferentiation)細胞通過生長和分裂使細胞數(shù)目增加,使子細胞獲得和母細胞相同遺傳特性的過程。細胞通過分裂增殖產(chǎn)生結(jié)構(gòu)和功能上有特定差異的子代細胞的過程。兩者關(guān)系:相互關(guān)聯(lián)但有所不同基因型相同基因型相同細胞表型不同概述6編輯ppt生命延續(xù)的保證生長發(fā)育的根底維持細胞數(shù)量穩(wěn)態(tài)細胞增殖分化生物學(xué)意義概述參與創(chuàng)傷修復(fù)7編輯ppt細胞周期(cellcycle)指細胞從一次分裂結(jié)束，到下一次分裂終了的過程或間隔時間。細胞增殖是通過細胞周期來實現(xiàn)G1期:DNA合成前期S期:DNA合成期G2期:DNA合成后期

M期:有絲分裂期8編輯ppt圖1細胞周期過程特點:

單向性階段性檢查點微環(huán)境影響機體活細胞分類:周期性細胞(連續(xù)分裂細胞)G0期細胞(休眠細胞)終端分化細胞(不分裂細胞)9編輯ppt2001年10月8日美國人Leland

Hartwell、英國人PaulNurse、Timothy

Hunt因?qū)毎芷谡{(diào)控機理的研究而榮獲諾貝爾生理醫(yī)學(xué)獎利蘭.哈特韋爾保羅.諾斯蒂莫西.亨特ControllingGenesCDKscyclins10編輯ppt細胞周期的調(diào)控細胞周期自身調(diào)控細胞外信號對細胞周期的調(diào)控11編輯ppt細胞周期的調(diào)控細胞周期自身調(diào)控CDKcyclinCDI檢查機制驅(qū)動機制周期素依賴性蛋白激酶(cyclindependentkinase)“引擎”“油門”“剎車”“檢查站關(guān)卡〞細胞周期檢查點12編輯ppt細胞周期自身調(diào)控周期素(cyclin)“油門〞特點:呈周期性波動功能:激活相應(yīng)CDK，驅(qū)動該期前進Cyclin至少有8種，分三大類G1期cyclinS期cyclinG2/M期cyclin:cyclinD,E等:cyclinA等:cyclinB等13編輯ppt細胞周期自身調(diào)控周期素(cyclin)“油門〞屬絲氨酸/蘇氨酸蛋白酶CDK家族有9種成員〔CDK1~9〕CDK的激活是細胞周期運行的直接動力-不同階段有相應(yīng)的cyclin/CDK-CDK與相應(yīng)的cyclin結(jié)合才能被激活周期素依賴性激酶(CDK)“引擎〞14編輯ppt圖2不同階段的cyclin/CDK復(fù)合物CDK1/CycB15編輯ppt圖3CDK活性的影響因素①cyclin(正調(diào)節(jié))Thr161的磷酸化（活性位點）Thr14和Tyr15去磷酸化(抑制位點）②某些氨基酸殘基磷酸化狀態(tài)④CDI(負調(diào)節(jié))⑤泛素降解滅活CDK③CAK+16編輯ppt周期素(cyclin)“油門〞周期素依賴性激酶(CDK)“引擎〞細胞周期的調(diào)控細胞周期自身調(diào)控可特異性抑制CDK的活性周期素依賴性激酶抑制因子(CDI)“剎車〞17編輯ppt周期素依賴性激酶抑制因子(cyclindependentkinaseinhibitor,

CDI)Ink4Kip結(jié)構(gòu)特點組成成員作用特點含一個重復(fù)結(jié)構(gòu)域錨蛋白P16Ink4a\P15Ink4b\P18Ink4c\P19Ink4d特異性地與CDK4/6結(jié)合,抑制激酶活性N端含一個保守的80個氨基酸序列P21wafl\P27kip1\P57kip2與cyclin/CDK復(fù)合物結(jié)合而抑制CDK18編輯ppt周期素(cyclin)“油門〞周期素依賴性激酶(CDK)“引擎〞周期素依賴性激酶抑制因子(CDI)“剎車〞細胞周期的調(diào)控細胞周期自身調(diào)控DNA損傷檢查點：G1/S、G2/M交界處DNA復(fù)制檢查點：S/G2交界處紡錘體組裝檢查點：M/G0交界處在生物進化過程中，細胞開展出一套保證細胞周期中DNA復(fù)制和染色體分配質(zhì)量的檢查機制。細胞周期檢查點(checkpoint)“關(guān)卡〞19編輯pptG1/S檢查點S/G2期檢查點

圖4細胞周期檢查點細胞凋亡失敗細胞周期正常修復(fù)機制有問題成功探測器傳感器效應(yīng)器(CDK)質(zhì)量情況G2/M檢查點M/G0檢查點DNA損傷20編輯pptP53圖5P53促進CDI中的P21cip1表達21編輯ppt周期素(cyclin)“油門〞周期素依賴性激酶(CDK)“引擎〞周期素依賴性激酶抑制因子(CDI)“剎車〞細胞周期檢查點(checkpoint)“關(guān)卡〞其它因素細胞周期的調(diào)控細胞周期自身調(diào)控泛素(ubiquitin)依賴的蛋白溶解系統(tǒng)抑癌基因產(chǎn)物P53和Rb蛋白22編輯ppt細胞外信號對細胞周期的調(diào)控增殖信號：促cyclinD的合成及下調(diào)CDI的合成細胞周期的調(diào)控細胞周期自身調(diào)控抑制信號：增殖信號：肽類生長因子等23編輯ppt圖2不同階段的cyclin/CDK復(fù)合物CDK1/CycBCyclinD肽類生長因子Ras/Raf/ERK(+)24編輯ppt下調(diào)cyclin和CDK等表達，誘導(dǎo)CDI產(chǎn)生細胞外信號對細胞周期的調(diào)控抑制信號：TGF-β等增殖信號：肽類生長因子等細胞周期的調(diào)控細胞周期自身調(diào)控25編輯ppt絲/蘇氨酸蛋白激酶型受體Smad2Smad4-PP-TGF-βTGFβR細胞膜胞漿胞核Smad4Smad2-P-PSmad2Smad4P-P-TGF-β途徑對細胞增殖的負調(diào)控作用抑制增殖抑制CDK4的表達誘導(dǎo)CDI的產(chǎn)生26編輯ppt-Checkpoint+驅(qū)動機制檢查機制CDICyclin-CDK抑制信號-+增殖信號+

--自身調(diào)控胞外信號

調(diào)控細胞周期調(diào)控27編輯ppt細胞周期調(diào)控異常細胞增殖過度細胞增殖缺陷疾病驅(qū)動機制異常檢查機制障礙惡性腫瘤、家族性紅細胞增多癥、前列腺肥大等糖尿病腎病、神經(jīng)退行性疾病、再生障礙性貧血等細胞周期調(diào)控異常與疾病28編輯ppt細胞增殖過度與腫瘤腫瘤細胞惡性增殖的機制細胞周期調(diào)控異常與疾病29編輯ppt驅(qū)動機制檢查機制CDI-checkpointCDK4,6/cyclinDCDK2/cyclinECDK2/cyclinACDK1/cyclinBCyclin-CDK+細胞惡性增殖驅(qū)動力增強檢查機制失靈腫瘤細胞惡性增殖的機制30編輯ppt腫瘤細胞惡性增殖的機制Cyclin的過表達細胞增殖過度與腫瘤基因擴增cyclinD1過表達的主要機制染色體倒位cyclinD機制染色體易位31編輯ppt腫瘤細胞惡性增殖的機制Cyclin的過表達CDK的增多細胞增殖過度與腫瘤主要見于CDK4和CDK6過度表達32編輯ppt絲/蘇氨酸蛋白激酶型受體Smad2Smad4-PP-TGF-βTGFβR細胞膜胞漿胞核Smad4Smad2-P-PSmad2Smad4P-P-抑制增殖抑制CDK4的表達誘導(dǎo)CDI的產(chǎn)生TGF-β途徑對細胞增殖的負調(diào)控作用33編輯ppt腫瘤細胞惡性增殖的機制Cyclin的過表達CDK的增多CDI表達缺乏和突變細胞增殖過度與腫瘤34編輯pptInk4〔-〕〔-〕〔-〕35編輯ppt腫瘤細胞惡性增殖的機制Cyclin的過表達CDK的增多CDI表達缺乏和突變細胞增殖過度與腫瘤Ink4失活:P16Ink4a失活等Kip含量減少:P21kip1表達減弱使抑制細胞增殖的作用減弱P27kip1表達降低與腫瘤發(fā)生、分化、分級和預(yù)后有關(guān)36編輯ppt腫瘤細胞惡性增殖的機制Cyclin的過表達CDK的增多CDI表達缺乏和突變細胞增殖過度與腫瘤檢查點功能障礙37編輯pptG1/S檢查點G2/M檢查點DNA損傷細胞阻滯于G1期細胞凋亡修復(fù)失敗缺陷的DNAwtP53Kip表達BaxBcl-2修復(fù)成功細胞周期Li-Fraumeni癌癥綜合征是以乳腺癌為主的癌家族綜合征，將近50％的受累家族成員發(fā)生多發(fā)性原發(fā)性腫瘤，可患有腦瘤，骨肉瘤，橫紋肌肉瘤，白血病，肺癌，結(jié)腸癌，腎上腺皮質(zhì)癌等。預(yù)期90%以上的受累家族成員70歲前會發(fā)生腫瘤。38編輯ppt腫瘤細胞惡性增殖的機制Cyclin的過表達CDK的增多CDI表達缺乏和突變檢查點功能障礙細胞增殖過度與腫瘤G1/S檢查點功能障礙P53突變G2/M檢查點功能障礙39編輯ppt腫瘤細胞惡性增殖的機制Cyclin的過表達CDK的增多CDI表達不足和突變檢查點功能障礙惡性增殖細胞增殖過度與腫瘤40編輯ppt細胞增殖缺陷細胞增殖過度與腫瘤糖尿病腎病細胞增殖缺陷的機制P27過表達細胞周期調(diào)控異常與疾病CDK4,6/cyclinD高糖TGF-βP21p27（-）細胞增殖（-）糖尿病腎病、神經(jīng)退行性疾病、再生障礙性貧血等41編輯ppt細胞增殖缺陷細胞增殖過度與腫瘤糖尿病腎病細胞增殖缺陷的機制P27過表達pRb低磷酸化細胞周期調(diào)控異常與疾病CDK4高糖TGF-β（-）細胞增殖（-）pRb低磷酸化42編輯ppt細胞增殖缺陷細胞增殖過度與腫瘤細胞周期調(diào)控異常與疾病衰老細胞增殖缺陷的機制糖尿病腎病細胞增殖缺陷的機制CDK和cyclin均有異常CDK-cyclin復(fù)合物活性降低CDI過表達43編輯ppt調(diào)控細胞周期與疾病的防治合理利用增殖相關(guān)信號抑制cyclin或/和CDK的表達和活性提高CDI的表達和活性修復(fù)或利用缺陷的細胞周期檢查點上皮生長因子〔EGF〕Flavopiridol—以腫瘤為例44編輯ppt細胞凋亡異常與疾病概述細胞凋亡的過程與調(diào)控細胞凋亡失調(diào)與疾病細胞凋亡與疾病的防治細胞凋亡異常的發(fā)生機制45編輯ppt概述細胞凋亡(apoptosis)由體內(nèi)外因素觸發(fā)細胞內(nèi)預(yù)存的死亡程序而導(dǎo)致細胞死亡的過程。特點：主動過程細胞死亡的一種方式46編輯ppt表1細胞凋亡與細胞壞死的比校凋亡壞死性質(zhì)生理性或病理性,特異性病理性,非特異性誘因較弱刺激，非隨機發(fā)生強烈刺激，隨機發(fā)生基因調(diào)控有無形態(tài)變化47編輯ppt核固縮或碎裂凋亡小體形成

(apoptotsisbody)細胞皺縮出芽染色質(zhì)邊集炎癥反響無炎癥反響ApoptotsisbodynecrosisReleaseofintracellularcontentsInflammationapoptosis細胞腫脹細胞結(jié)構(gòu)全面破壞細胞凋亡與壞死形態(tài)學(xué)改變的差異48編輯ppt細胞凋亡的生化改變內(nèi)源性核酸內(nèi)切酶的激活DNA片段化DNA雙鏈在核小體連接區(qū)被核酸內(nèi)切酶切割而斷裂成180-200bp或其整倍數(shù)的片段。凋亡蛋白酶caspase的激活49編輯ppt核小體30nm染色質(zhì)的根本結(jié)構(gòu)DNA片段長度約為200bp酶切點50編輯ppt細胞凋亡的生化改變內(nèi)源性核酸內(nèi)切酶的激活DNA片段化DNA雙鏈在核小體連接區(qū)被核酸內(nèi)切酶切割而斷裂成180-200bp或其整倍數(shù)的片段。電泳呈特征性的“梯〞狀條帶(ladderpattern)51編輯ppt“梯〞狀條帶(ladderpattern)壞死條帶52編輯ppt細胞凋亡的生化改變:內(nèi)源性核酸內(nèi)切酶的激活凋亡蛋白酶caspase的激活滅活凋亡抑制蛋白分解與細胞骨架構(gòu)成相關(guān)的蛋白直接作用于細胞結(jié)構(gòu)使之解體瓦解核結(jié)構(gòu)成核碎片含半胱氨酸的門冬氨酸特異水解酶

(cysteine-containingaspartate-specificprotease)53編輯ppt表1細胞凋亡與細胞壞死的比校凋亡壞死性質(zhì)生理性或病理性,特異性病理性,非特異性誘因較弱刺激強烈刺激凋亡小體

有無基因調(diào)控有無形態(tài)變化細胞皺縮，胞膜及細胞器相對完整，核固縮細胞腫脹細胞結(jié)構(gòu)全面破壞主動過程,有新蛋白合成被動過程,無新蛋白合成DNA電泳DNA片狀不規(guī)則，電泳多呈涂抹狀DNA片段化電泳呈“梯”狀條帶無有

炎癥反應(yīng)生化特點54編輯ppt細胞凋亡異常與疾病概述細胞凋亡的過程與調(diào)控細胞凋亡失調(diào)與疾病細胞凋亡與疾病的防治細胞凋亡異常的發(fā)生機制55編輯ppt細胞凋亡的過程與調(diào)控凋亡信號凋亡信號轉(zhuǎn)導(dǎo)凋亡相關(guān)基因激活細胞凋亡的執(zhí)行凋亡細胞的清除?56編輯ppt凋亡信號生理性凋亡信號激素或生長因子的直接作用病理性凋亡信號激素或生長因子的間接作用57編輯ppt誘導(dǎo)性因素理化因素射線、化療藥微生物學(xué)因素細菌、病毒免疫性因素抑制性因素病理性凋亡信號化學(xué)促癌物質(zhì)病毒EB病毒58編輯ppt細胞凋亡的過程與調(diào)控凋亡信號凋亡信號轉(zhuǎn)導(dǎo)凋亡相關(guān)基因激活細胞凋亡的執(zhí)行凋亡細胞的清除?59編輯ppt細胞凋亡信號的轉(zhuǎn)導(dǎo)(transduction)死亡受體介導(dǎo)的凋亡通路內(nèi)質(zhì)網(wǎng)介導(dǎo)的凋亡通路線粒體介導(dǎo)的凋亡通路死亡受體介導(dǎo)的凋亡通路60編輯ppt死亡受體--是一類通過與相應(yīng)配體結(jié)合，傳遞細胞凋亡信號的膜受體配體：TNF-α、FasL、TRAIL等死亡受體介導(dǎo)的凋亡通路61編輯ppt死亡受體介導(dǎo)的凋亡通路62編輯ppt死亡受體介導(dǎo)的凋亡通路63編輯pptFas細胞膜FasL腫瘤壞死因子受體家族Caspase-1降解H1組蛋白DNA暴露酶切位點胞外抗Fas抗體、免疫細胞外表的FasL及可溶性FasL等神經(jīng)鞘磷脂酶活性神經(jīng)酰胺激活蛋白激酶caspases級聯(lián)反應(yīng)Ca2+信號系統(tǒng)核酸內(nèi)切酶細胞凋亡64編輯ppt細胞凋亡信號的轉(zhuǎn)導(dǎo)(transduction)死亡受體介導(dǎo)的凋亡通路線粒體介導(dǎo)的凋亡通路由死亡受體非依賴的凋亡信號啟動65編輯ppt線粒體內(nèi)外膜間通透性轉(zhuǎn)換孔(PTP)開放線粒體膜通透性增大凋亡啟動因子釋放細胞凋亡線粒體跨膜電位(ψm)凋亡誘導(dǎo)因素Ca2+、

NO、缺血、缺氧及活性氧等？線粒體介導(dǎo)的凋亡通路66編輯ppt線粒體介導(dǎo)的凋亡通路Ca2+、

NO、缺血、缺氧及活性氧等67編輯ppt線粒體介導(dǎo)的凋亡通路Ca2+、

NO、缺血、缺氧及活性氧等68編輯ppt線粒體介導(dǎo)的凋亡通路Ca2+、

NO、缺血、缺氧及活性氧等69編輯ppt細胞凋亡信號的轉(zhuǎn)導(dǎo)(transduction)死亡受體介導(dǎo)的凋亡通路內(nèi)質(zhì)網(wǎng)介導(dǎo)的凋亡通路線粒體介導(dǎo)的凋亡通路70編輯pptCa2+、

NO、缺血、缺氧及活性氧等死亡受體通路線粒體通路小結(jié)71編輯ppt細胞凋亡的過程與調(diào)控凋亡信號凋亡信號轉(zhuǎn)導(dǎo)凋亡相關(guān)基因激活細胞凋亡的執(zhí)行凋亡細胞的清除?72編輯ppt凋亡相關(guān)基因的激活--凋亡相關(guān)基因按預(yù)定程序激活執(zhí)行凋亡所需的各種酶類內(nèi)源性核酸內(nèi)切酶凋亡蛋白酶Caspases組織型轉(zhuǎn)谷氨酰胺酶需鈣蛋白酶可使肌動蛋白、纖維連接蛋白和粘附蛋白Ⅱ等交聯(lián)形成僵硬不溶的蛋白，凋亡小體參與酶的活化和膜的再塑73編輯ppt細胞凋亡的過程與調(diào)控凋亡信號凋亡信號轉(zhuǎn)導(dǎo)凋亡相關(guān)基因激活

細胞凋亡的執(zhí)行凋亡細胞的清除74編輯ppt凋亡誘導(dǎo)因素信號轉(zhuǎn)導(dǎo)啟動凋亡程序凋亡雙向調(diào)控基因C-myc抑制凋亡基因Bcl-2Bcl-XL-促進凋亡基因wtp53Bax+凋亡的調(diào)控基因75編輯ppt促凋亡基因wtP53細胞凋亡修復(fù)失敗細胞阻滯于G1期缺陷的DNAwtP53CIP表達修復(fù)成功細胞周期“分子警察〞?76編輯pptP53介導(dǎo)的凋亡反響模式P53BaxBcl-2Caspase-9Caspase3,6,7蛋白溶解細胞凋亡CtyCATPApaf-1線粒體BidFas

DRSCaspase-8,10銜接子77編輯ppt抑制凋亡基因Bcl-2

抗凋亡機制:抑制促凋亡性調(diào)節(jié)蛋白(Bax等)抑制caspases的激活抗氧化作用抑制線粒體釋放促凋亡的蛋白維持細胞鈣穩(wěn)態(tài)即B細胞淋巴瘤/白血病-2基因(B

celllymphoma/leukemia-2，Bcl-2)78編輯pptC-myc(癌基因)對細胞凋亡具有雙向調(diào)節(jié)作用C-myc增殖有GF凋亡無GF雙向調(diào)控基因79編輯ppt細胞凋亡的過程與調(diào)控凋亡信號凋亡信號轉(zhuǎn)導(dǎo)凋亡相關(guān)基因激活細胞凋亡的執(zhí)行凋亡細胞的清除?80編輯ppt凋亡細胞的去除吞噬細胞受體對凋亡細胞識別〔凋亡細胞有死亡標記〕凝集素：識別細胞外表糖類Victronectin受體：由血小板反響蛋白介導(dǎo)磷脂酰絲氨酸受體：磷脂酰絲氨酸81編輯ppt凋亡信號凋亡信號轉(zhuǎn)導(dǎo)凋亡相關(guān)基因激活細胞凋亡的執(zhí)行凋亡細胞的清除小結(jié)：生理性凋亡信號病理性凋亡信號死亡受體介導(dǎo)的凋亡通路線粒體介導(dǎo)的凋亡通路內(nèi)質(zhì)網(wǎng)介導(dǎo)的凋亡通路激活執(zhí)行凋亡所需的各種酶類內(nèi)源性核酸內(nèi)切酶

凋亡蛋白酶caspases等吞噬細胞凝集素的作用血小板反應(yīng)蛋白介導(dǎo)吞噬磷脂酰絲氨酸受體的作用82編輯ppt細胞凋亡與疾病概述細胞凋亡的過程與調(diào)控細胞凋亡失調(diào)與疾病細胞凋亡與疾病的防治細胞凋亡異常的發(fā)生機制83編輯ppt細胞凋亡異常發(fā)生機制氧化損傷鈣穩(wěn)態(tài)失衡線粒體損傷死亡受體的激活84編輯ppt超氧陰離子〔O2-·〕羥自由基〔OH.〕過氧化氫〔H2O2〕等氧化損傷氧化應(yīng)激(oxidativestress)電離輻射等氧自由基生物大分子氧化損傷細胞凋亡異常發(fā)生機制85編輯ppt氧化應(yīng)激致細胞凋亡的機制:引起鈣穩(wěn)態(tài)失衡及線粒體損傷促進凋亡基因的表達激活Ca2+/Mg2+依賴的核酸內(nèi)切酶損傷DNA，激活P53基因脂質(zhì)過氧化作用損傷細胞膜86編輯ppt鈣穩(wěn)態(tài)失衡胞內(nèi)Ca2+濃度升高TNF-α,抗CD3抗體等激活核酸內(nèi)切酶激活谷氨酰胺轉(zhuǎn)移酶Ca2+使DNA易被切割促凋亡基因表達細胞凋亡87編輯pptCa2+、

NO、缺血、缺氧及活性氧等死亡受體通路線粒體通路線粒體損傷88編輯ppt凋亡信號轉(zhuǎn)導(dǎo)凋亡相關(guān)基因激活細胞凋亡的執(zhí)行凋亡細胞的清除凋亡誘導(dǎo)因素(+)細胞凋亡異常發(fā)生機制氧化損傷鈣穩(wěn)態(tài)失衡線粒體損傷死亡受體的激活89編輯ppt細胞凋亡失調(diào)與疾病細胞凋亡不足細胞凋亡過度細胞凋亡缺乏與過度并存