凝血與抗凝血平衡紊亂

#第十二章凝血與抗凝血平衡紊亂第一節(jié)教學(xué)大綱要求⑴掌握彌散性血管內(nèi)凝血的概念、發(fā)生機制及彌散性血管內(nèi)凝血引起出血、器官功能障礙、休克及及貧血的原因。⑵熟悉凝血因子的異常、抗凝因子的異常、纖溶系統(tǒng)及其功能、血管的異常、彌散性血管內(nèi)凝血的原因、影響彌散性血管內(nèi)凝血發(fā)生發(fā)展的原因，彌散性血管內(nèi)凝血的功能代謝變化。⑶了解機體的凝血功能、機體的抗凝功能、纖溶系統(tǒng)及其功能、血管內(nèi)皮細胞在凝血與纖溶過程中的作用、彌散性血管內(nèi)凝血的分期和分型、彌散性血管內(nèi)凝血防治的病理生理學(xué)基礎(chǔ)。第二節(jié)教材內(nèi)容精要一、基本概念（一）、彌散性血管內(nèi)凝血（disseminatedordiffuseintravascularaguiation,DIC）DIC是一種以凝血功能失常為主要特征的病理過程。在某些致病因子作用下，凝血因子和血小板被激活，大量促凝物質(zhì)入血，使凝血酶大量生成，進而微循環(huán)中形成廣泛的微血栓，同時引起大量凝血因子和血小板消耗，并有繼發(fā)性纖維蛋白溶解功能增強，導(dǎo)致患者出現(xiàn)明顯的出血、休克、臟器功能障礙和溶血性貧血等一系列臨床表現(xiàn)。本概念中的關(guān)鍵詞為“凝血酶大量生成”、“凝血功能失常”和“病理過程”。除了指明DIC是一種以凝血功能失常為主要特征的病理過程外，還應(yīng)該對DIC的凝血功能失常過程進一步描述。因為機體凝血與抗凝血（包括纖溶）機制平衡失調(diào)均可導(dǎo)致凝血功能失常，但并非所有凝血功能失常均屬于DIC。在DIC凝血功能失常的過程，凝血酶大量生成是關(guān)鍵環(huán)節(jié)，從高凝狀態(tài)（微血栓形成）轉(zhuǎn)為低凝狀態(tài)（出血）是其變化規(guī)律。DIC是一種病理過程，不是獨立性疾病，它可由許多種疾病引起，也可以說它可以存在于多種疾病之中。應(yīng)注意區(qū)別下列三種情況：①DIC：血液先發(fā)生高凝狀態(tài)，而后轉(zhuǎn)變?yōu)榈湍隣顟B(tài)；②血栓形成素質(zhì)：凝血機制增強和/或抗凝血機制減弱；③出血素質(zhì)：凝血機制減弱和/或抗凝血機制增強。這個概念屬本章一級概念，統(tǒng)帥整章內(nèi)容。因此，病因、發(fā)病機制、功能代謝變化及防治等均是圍繞“凝血功能失常”等進行討論。（二）、組織因子（tissuefactor:TF，thromboplastin，CD142）組織因子（即凝血因子0,或稱組織凝血活酶）是由263個氨基酸殘基構(gòu)成的跨膜糖蛋白。它由損傷的組織、細胞釋放（或暴露）出來，并與凝血因子皿/皿B結(jié)合，在磷脂和Ca2+存在條件下，皿B—TF復(fù)合物激活凝血因子X和IX，從而啟動外源性凝血系統(tǒng)（或稱組織因子途徑）的凝血反應(yīng)。TF作為皿/皿B因子的受體，與細胞信號轉(zhuǎn)導(dǎo)、血管再生及胚胎發(fā)育等功能也可能有關(guān)。正常組織（特別是腦、肺、胎盤、蛻膜等）和惡性腫瘤組織中含有豐富的組織因子。這個概念從組織因子的化學(xué)成分、在凝血反應(yīng)中作用和其他生物學(xué)作用三方面進行概括。（三）、凝血因子xn凝血因子xn（又稱接觸因子或Hageman因子）在血液中以無活性的酶原形式存在，它可通過與表面帶負電荷的物質(zhì)（如膠原、內(nèi)毒素等）接觸而被激活，也可通過激肽釋放酶、纖溶酶、胰蛋白酶的作用而被激活?；罨哪蜃觴na啟動內(nèi)源性凝血系統(tǒng)的凝血反應(yīng)。（四）、蛋白C（protein C）蛋白C是一種由肝臟合成的糖蛋白，屬蛋白酶類凝血抑制物。它以酶原形式存在于血液中，凝血酶可將其激活。激活的蛋白C具有水解（滅活）凝血因子VA、WA的功能，起抗凝作用。（五）、抗凝血酶一m（Antithrombin 111,AT-O）AT—m是絲氨酸蛋白酶抑制物家族中最重要的成員，可與屬于絲氨酸蛋白的HA、皿、IXA、XA、XXA等凝血因子的活性中心一絲氨酸殘基結(jié)合，從而“封閉”了這些因子的活性中心并使之失活，具有明顯的抗凝作用。AT-m的活性可被肝素顯著增強。（六）、血栓調(diào)節(jié)蛋白（thrombomodulin,TM）TM是內(nèi)皮細胞膜上凝血酶受體之一。它與凝血酶結(jié)合后，一方面降低凝血酶的凝血活性；另一方面大大增強了激活的蛋白C的作用。因此，TM是使凝血酶由促凝轉(zhuǎn)向抗凝的重要的血管內(nèi)抗凝成分。（七）、抗磷脂抗體（antiphospholipidantibody,APA）APA是一種可以直接誘發(fā)血液高凝狀態(tài)的自身抗體。APA可能作用于凝血過程的幾個環(huán)節(jié)：如可損傷血小板和內(nèi)皮細胞膜,使帶負電荷的磷脂暴露出胞膜表面,從而促使凝血酶原激活物等形成，導(dǎo)致凝血；通過抑制蛋白C的活化或抑制激活的蛋白C的活性以及使蛋白S減少等作用，使血液處于高凝狀態(tài)，誘發(fā)血栓形成。（八）、3P試驗即血漿魚精蛋白副凝試驗（plasmaprotaminaparacoagulationtest）3P試驗主要是檢查X片段的存在。其原理是：如果受檢血漿中存在FDP/FgDP的X片段和纖維蛋白單體所形成的可溶性復(fù)合物,則將魚精蛋白加入受檢血漿后,可使復(fù)合物中的X片段與纖維蛋白單體分離并自相聚合而凝固，形成可見的白色沉淀。這種不需酶的作用而使纖維蛋白聚合的現(xiàn)象稱為副凝試驗。DIC存在時，“3P”試驗呈陽性反應(yīng)。（九）、微血管病性溶血性貧血（microangiopathichemolyticanemia）微血管病性溶血性貧血是DIC伴發(fā)的一種特殊類型的貧血。由于微血管腔內(nèi)存在纖維蛋白絲形成的細網(wǎng),血流中的紅細胞流過網(wǎng)孔時,紅細胞被切割、擠壓而引起破裂,外周血涂片中可見各種裂體細胞。裂體細胞脆性高,容易發(fā)生溶血,繼而導(dǎo)致貧血。（十）、裂體細胞（schistocyte）在DIC出現(xiàn)溶血性貧血時，外周血涂片中出現(xiàn)一些特殊的形態(tài)各異的紅細胞，其外形呈盔形、星形、新月形等,統(tǒng)稱為裂體細胞或紅細胞脆片。裂體細胞脆性高,容易發(fā)生溶血。二、重點和難點（一）、DIC在臨床上的重要性在臨床上，DIC是一種常見的危重的綜合征（或稱病理過程）。由于DIC的發(fā)生原因很多、發(fā)病機制復(fù)雜以及臨床表現(xiàn)危重（如出血、休克、多器官功能障礙及溶血性貧血等）,患者死亡率比較高,它仍然是臨床各科醫(yī)生高度重視的醫(yī)療難題之一。（二）、DIC的常見原因和發(fā)病機制1、DIC的常見原因：引起DIC的原發(fā)病稱為DIC的病因。DIC可以由單一原因或同時由多種原因引起。常見病因的有：1）感染性疾?。喝缂毦⒉《?、螺旋體感染等；2）惡性腫瘤：如消化系統(tǒng)、血液系統(tǒng)、生殖系統(tǒng)惡性腫瘤等；3）產(chǎn)科意外：如胎盤早期剝離、宮內(nèi)死胎滯留、羊水栓塞等。4）嚴重創(chuàng)傷及手術(shù)：如嚴重擠壓傷綜合征、大面積傷、臟器大手術(shù)、器官移植等。5）血管內(nèi)溶血、毒蛇或有毒動物咬傷、肝臟疾病、心臟和外周血管疾病等。2、DIC的發(fā)生機制要解決兩方面的問題：其一是凝血系統(tǒng)被激活（啟動）的機制；其二是凝血功能失常的變化規(guī)律及機制，即凝血功能從高凝狀態(tài)轉(zhuǎn)變?yōu)榈湍隣顟B(tài)的機制。第一、凝血系統(tǒng)被激活（啟動）的機制（1）組織、細胞嚴重損傷，組織因子大量暴露或釋放入血，啟動外源性凝血系統(tǒng)。在嚴重組織損傷（如嚴重創(chuàng)傷、擠壓綜合征、大面積燒傷等）、產(chǎn)科意外（胎盤早期剝離、宮內(nèi)死胎等）、大手術(shù)、感染、惡性腫瘤或?qū)嵸|(zhì)臟器壞死等情況下，發(fā)生組織、細胞嚴重破壞，大量組織因子（TF）暴露出來或釋放入血，并與凝血因子皿/皿A結(jié)合，在磷脂和Ca2+存在條件下，皿a—TF復(fù)合物激活凝血因子X和IX,從而啟動外源性凝血系統(tǒng)（或稱組織因子途徑）的凝血反應(yīng)，導(dǎo)致DIC。（2）血管內(nèi)皮細胞廣泛損傷，激活凝血因子xn,啟動內(nèi)源性凝血系統(tǒng)，凝血、抗凝血失調(diào)因子XX是內(nèi)源性凝血系統(tǒng)的啟動因子。膠原和內(nèi)毒素均為表面帶負電荷的物質(zhì)，當無活性的凝血因子XX接觸膠原或內(nèi)毒素后，其精氨酸殘基上的胍基構(gòu)型發(fā)生改變，活性部位絲氨酸殘基暴露，就變成具有活性的因子XX（XXA）。另一方面因子XX和XXA也可在激肽釋放酶、纖溶酶和胰蛋白酶等可溶性蛋白水解酶的作用下生成因子XX碎片（XXf）。XXA和乂口￡可把血漿激肽釋放酶原激活成激肽釋放酶，后者又可反過來激活因子XX,產(chǎn)生循環(huán)放大效應(yīng)（正反饋），從而加速內(nèi)源性凝血系統(tǒng)的反應(yīng)。XXA和XXf還可直接激活纖溶、激肽系統(tǒng)，通過纖溶酶激活補體系統(tǒng)，進一步促進DIC的發(fā)展。缺氧、酸中毒、高熱、抗原抗體復(fù)合物、細菌及其內(nèi)毒素、病毒、螺旋體等均可使血管內(nèi)皮細胞損傷。血管內(nèi)皮細胞損傷可產(chǎn)生如下作用,1）使TF暴露或誘導(dǎo)TF表達增多，同時啟動外源性凝血系統(tǒng)，導(dǎo)致DIC；2）使其下面帶負電荷的基底膜膠原暴露，激活凝血因子XX,啟動內(nèi)源性凝血系統(tǒng)；3）血管內(nèi)皮細胞的抗凝作用降低；4）血管內(nèi)皮細胞產(chǎn)生t-PA減少、PAI-1增多，纖溶活性降低；5）使PLT活化、黏附、聚集的功能增強。一定量的羊水、轉(zhuǎn)移的癌細胞或某些大分子顆粒進入血液,可以通過表面接觸而激活因子XX,啟動內(nèi)源性凝血系統(tǒng)。（3）血細胞大量的大量破壞,血小板被激活RBC的大量破壞：在惡性瘧疾、異型輸血、藥物引起的免疫性溶血等情況下，紅細胞可大量破壞而釋放ADP和膜磷脂。ADP作為血小板激活劑，促進血小板黏附、聚集還可觸動血小板釋放反應(yīng)。磷脂則可濃縮、局限皿、IX、X及凝血酶原等凝血因子，導(dǎo)致大量凝血酶生成，促進DIC發(fā)生。WBC的破壞或激活：WBC的大量破壞f釋放TF樣物質(zhì)；血液中的單核細胞、中性粒細胞在內(nèi)毒素、IL-1、TNF-a等刺激下可誘導(dǎo)TF表達，啟動凝血反應(yīng)。3）血小板的激活：血小板具有黏附、聚集及釋放等功能，在DIC的發(fā)生、發(fā)展中具有重要作用。血管內(nèi)皮細胞損傷后，暴露出膠原，血小板膜糖蛋白GPlb可與膠原結(jié)合，使血小板產(chǎn)生黏附作用。活化的血小板膜糖蛋白GPHb/ma復(fù)合物（aIIbp）與纖維蛋白原結(jié)合后，引起血小板的扁平、伸展及血小板聚集。膠原、凝血酶、ADP、腎上腺素、TXA2、PAF等均可作為血小板激活劑，與血小板膜相應(yīng)受體結(jié)合后，提高G蛋白介導(dǎo)作用，血小板內(nèi)產(chǎn)生第二信使（CaMP、IP3、DG等）而發(fā)揮生理效應(yīng)，血小板被激活，產(chǎn)生一系列變化。如使血小板形態(tài)變化,產(chǎn)生偽足等,同時引起釋放反應(yīng)。其中致密顆粒釋放ADP、5-羥色胺等；a一顆粒釋放纖維蛋白原、凝血酶敏感蛋白、纖維連接蛋白等黏附蛋白，進一步激活血小板。活化的血小板與結(jié)合在其磷脂表面的多種凝血因子使凝血酶大量產(chǎn)生,可以明顯地促進DIC的發(fā)生和發(fā)展。（4）促凝物質(zhì)進入血液i）急性胰腺炎時，大量胰蛋白酶入血，除了酶性激活因子xn外，還可激活因子x和凝血酶原，促使凝血酶形成。2）如鋸鱗蝰蛇蛇毒能直接使凝血酶原轉(zhuǎn)變成凝血酶，等等。第二、凝血功能失常的變化規(guī)律及機制：雖然引起dic發(fā)生的啟動環(huán)節(jié)不同，但上述因素不論是單獨作用還是綜合或相繼作用，都可出現(xiàn)共同的規(guī)律，即血液首先處于高凝狀態(tài)，然后轉(zhuǎn)入低凝狀態(tài)。在凝血過程中，大量凝血酶的產(chǎn)生是關(guān)鍵。凝血酶除了可使血液中的纖維蛋白原變?yōu)槔w維蛋白外，還可使血小板進一步聚集、釋放以及使血管內(nèi)皮細胞進一步表達TF,從而使血液處于高凝狀態(tài)，循環(huán)血液中出現(xiàn)廣泛的微血栓形成。此后，由于凝血過程具有連鎖反應(yīng)的特性，如果在高凝期不能及時去處病因和阻斷凝血酶的作用,廣泛的微血栓形成必然消耗大量的凝血因子和血小板。在凝血酶及因子XXa/XXf的作用下，纖溶酶原活化素被激活，從而使大量纖溶酶原轉(zhuǎn)變?yōu)槔w溶酶。纖溶酶水解纖維蛋白及纖維蛋白原而生成多種碎片,這些片段統(tǒng)稱為纖維蛋白（原）降解產(chǎn)物（FDP或FGDP）其中，X、Y、D碎片可妨礙纖維蛋白單體聚合；Y、E碎片有抗凝血酶作用；大部分碎片均可降低血小板的粘、聚集、釋放等功能。因此FDP具有強烈的抗凝血作用。纖溶酶還能水解凝血因子v、w、x、ix、xi、xm和凝血酶原等，使這些凝血因子進一步減少。此時，由于凝血因子被消耗、纖溶系統(tǒng)激活及FDP的形成，血液進入低凝狀態(tài),出現(xiàn)多部位出血。（三）、影響彌散性血管內(nèi)凝血發(fā)生發(fā)展的因素許多因素可誘發(fā)DIC的發(fā)生，并可影響病情嚴重程度，在臨床上應(yīng)提高警惕，加以防止。1．單核吞噬細胞系統(tǒng)功能受損：單核巨噬細胞系統(tǒng)具有吞噬功能,可吞噬、消除血液中的凝血酶，纖維蛋白原及其他促凝物質(zhì)；也可清除纖溶酶、FDP及內(nèi)毒素等。當單核吞噬細胞系統(tǒng)功能受損f清除血液中的凝血酶、纖維蛋白原及其他促凝物質(zhì)的功能障礙。2、肝功能嚴重障礙：正常的肝細胞不僅能合成某些抗凝物質(zhì)（如抗凝血酶m、蛋白C）和纖溶酶原等，還可滅活凝血因子IXA、XA、XXA和凝血酶等。當重癥病毒性肝炎、中毒性肝壞死及肝硬變等肝功能嚴重障礙時,體內(nèi)凝血與抗凝血及纖溶作用的平衡將發(fā)生嚴重紊亂，促進DIC的發(fā)生。3、血液呈高凝狀態(tài)：如妊娠第三周開始，孕婦血液中血小板及多種凝血因子（因子I、II、V、皿、X、X、xx）均增多；而具有抗凝作用及纖溶活性的物質(zhì)（如抗凝血酶m、纖溶酶原活化素）減少；來自胎盤的纖溶酶原激活物、抑制物增多。血液漸趨高凝狀態(tài),到妊娠末期最為明顯。因此,產(chǎn)科意外時容易發(fā)生DIC。4、微循環(huán)障礙：休克導(dǎo)致的嚴重微循環(huán)障礙,常有血漿成分外滲、血細胞聚集、血液粘度增加、血流淤滯，血液甚至可呈“泥化”淤滯。這些均有利于DIC的發(fā)生。（四）、彌散性血管內(nèi)凝血的分期和分型1、分期（1）高凝期（2）消耗性低凝期（3）繼發(fā)性纖溶亢進期2、分型（1）按DIC發(fā)生快慢分型急性型：慢性型：亞急性型：（2）按DIC的代償情況分型失代償型代償型過度代償型（五）、彌散性血管內(nèi)凝血的功能代謝變化典型的DIC病理變化及臨床表現(xiàn)主要發(fā)生在急性、失代償型。在各種表現(xiàn)中尤以出血及微血栓形成最為突出。1、出血雖然微血栓形成是DIC典型的病理變化，但不易及時發(fā)現(xiàn)。臨床上，出血常成為DIC最早的臨床表現(xiàn)。多部位嚴重的出血傾向是DIC的特征性表現(xiàn)及重要診斷依據(jù)之一。病人可出現(xiàn)皮膚淤斑和紫紺、嘔血和黑便、咯血、血尿、陰道出血、牙齦和鼻出血等。有時可出現(xiàn)明顯的多部位出血，來勢兇猛。但有時又以隱蔽或輕微的形式出血，如內(nèi)臟出血、傷口或注射部位滲血不止等。引起出血的發(fā)生機理如下：⑴凝血物質(zhì)被消耗而減少：在DIC發(fā)生發(fā)展過程中，各種凝血因子和血小板被大量消耗，特別是纖維蛋白原、凝血酶原、因子V、皿、X和血小板普遍減少。此時，因凝血物質(zhì)大量減少，血液進入低凝狀態(tài)。⑵纖溶系統(tǒng)被激活：dic的病因在啟動凝學(xué)系統(tǒng)的同時，又通過xha、xnf及激肽釋放酶的異常增多使纖溶酶原轉(zhuǎn)變?yōu)槔w溶酶的過程加強。凝血酶可激活纖溶酶原轉(zhuǎn)變?yōu)槔w溶酶。過多的纖溶酶一方面使纖維蛋白（原）降解增快。另一方面纖溶酶還可水解多種凝血因子，如V、皿、凝血酶、XXA等，造成血液凝固性進一步降低。⑶纖維蛋白（原）降解產(chǎn)物的（FDP/FGDP）形成：凝血過程的激活以及繼發(fā)性纖溶過程的啟動使血中纖溶酶增多，纖維蛋白（原）被降解，形成FDP或FGDP，如X、Y、D、E片段，各種二聚體、多聚體及復(fù)合物。其中，X、Y、D、E片段具有強烈的抗凝血作用，因此可加強抗凝過程引起出血。2、臟器功能障礙在DIC的高凝期，有廣泛微血栓形成。如果微血栓不能及時溶解，就會因缺血缺氧導(dǎo)致受累臟器實質(zhì)細胞的損傷，出現(xiàn)不同程度的功能障礙。如果合并嚴重出血或休克，更容易造成臟器功能障礙。常見受累的器官如下：⑴腎臟：最易受損，腎內(nèi)DIC可引起腎皮質(zhì)壞死和急性腎功能不全，臨床上可出現(xiàn)少尿或無尿、血尿、蛋白尿和氮質(zhì)血癥等。⑵肺臟：肺DIC如發(fā)生較慢，可出現(xiàn)呼吸增強或呼吸困難、肺水腫或肺出血，嚴重時可引起呼吸衰竭；如肺內(nèi)微血栓發(fā)生急驟且廣泛，可引起死亡。⑶腦：輕者可引起腦組織多發(fā)性小灶性壞死，臨床上可出現(xiàn)譫妄、驚劂或嗜睡等；嚴重時可昏迷或死亡。⑷心臟：如果血栓發(fā)生在冠狀動脈分支，可引起心肌缺血、梗死，臨床上表現(xiàn)為心力衰竭或心源性休克。⑸肝臟：肝臟受累，可出現(xiàn)黃疸、肝功能衰竭等。⑹胃腸：DIC時胃腸黏膜可出現(xiàn)廣泛的小灶性潰瘍，導(dǎo)致惡心、嘔吐、腹瀉或消化道出血。⑺內(nèi)分泌腺：DIC可引起急性腎上腺壞死，造成急性腎上腺皮質(zhì)功能衰竭，稱華一佛綜合征。也可引起垂體壞死，導(dǎo)致席漢綜合征。3、休克急性DIC常伴有休克，發(fā)生率為50%?80