從發(fā)病機(jī)制看pd的治療 課件

從發(fā)病機(jī)制看PD的治療

從發(fā)病機(jī)制看PD的治療

1PD的發(fā)病機(jī)制、病理及生化改變理想抗PD藥物—兼顧癥狀和保護(hù)治療臨床常用藥物在PD治療中的角色內(nèi)容PD的發(fā)病機(jī)制、病理及生化改變理想抗PD藥物—兼顧癥狀和保護(hù)2PD的病因和發(fā)病機(jī)制SchapiraAHV,etal.JNeurolNeurosurgPsychiatry2005;76:1472–1478MPTP：1-甲基-4-苯基-1,2,3,6-四氫吡啶；Pakin、UCH-l1、Nurr1、DJ1、PINK1、LRRK2為與帕金森病相關(guān)基因危險因素神經(jīng)細(xì)胞死亡因素α-突觸核蛋白Pakin、UCH-l1Nurr1,DJ1,PINK1LRRK2等突變病因氧化應(yīng)激線粒體復(fù)合物I缺乏炎癥興奮性毒性MPTP魚藤酮除草劑/殺蟲劑蛋白酶體抑制劑發(fā)病機(jī)制蛋白聚集細(xì)胞功能異常線粒體功能損傷細(xì)胞死亡蛋白酶體功能異常遺傳環(huán)境PD的病因和發(fā)病機(jī)制SchapiraAHV,et3PD的病理改變病理改變——多巴胺能神經(jīng)元的進(jìn)行性丟失和路易小體的形成PD的病理改變病理改變——多巴胺能神經(jīng)元的進(jìn)行性丟失和路易小4生化改變PD時黑質(zhì)致密區(qū)多巴胺能神經(jīng)元變性、丟失，紋狀體多巴胺量顯著降低，乙酰膽堿功能相對亢進(jìn)，產(chǎn)生震顫、肌強(qiáng)直、運(yùn)動減少等臨床癥狀興奮性遞質(zhì)抑制性遞質(zhì)DAAch生化改變PD時黑質(zhì)致密區(qū)多巴胺能神經(jīng)元變性、丟失，紋狀體多巴5PD的發(fā)病機(jī)制、病理及生化改變理想抗PD藥物—兼顧癥狀和保護(hù)治療臨床常用藥物在PD治療中的角色內(nèi)容PD的發(fā)病機(jī)制、病理及生化改變理想抗PD藥物—兼顧癥狀和保護(hù)6引發(fā)的思考-更有效的PD治療藥物癥狀治療平衡神經(jīng)遞質(zhì)DOPA和Ach的水平保護(hù)治療保護(hù)多巴胺能神經(jīng)元兼

顧引發(fā)的思考-更有效的PD治療藥物癥狀治療平衡神經(jīng)遞質(zhì)DOPA7兼顧癥狀及神經(jīng)保護(hù)治療，

更有效延緩PD進(jìn)展AlanABoultonetal.MechanismsofAgeingandDevelopment.111(1999)201–209輕度重度PD癥狀性治療神經(jīng)保護(hù)治療聯(lián)合治療多巴胺能神經(jīng)元功能年齡兼顧癥狀及神經(jīng)保護(hù)治療，

更有效延緩PD進(jìn)展AlanAB8權(quán)威指南：PD治療推薦保護(hù)性治療目的是延緩疾病發(fā)展，改善患者癥狀PD一旦被診斷即予以保護(hù)性治療(MAO-B抑制劑)癥狀性治療早期若病情未影響患者生活和工作，可暫緩給予癥狀性治療疾病影響患者的日常生活和工作，則應(yīng)開始癥狀性治療中華醫(yī)學(xué)會神經(jīng)病學(xué)分會帕金森病及運(yùn)動障礙學(xué)組ChinJNeurol2009(42):352-355權(quán)威指南：PD治療推薦保護(hù)性治療目的是延緩疾病發(fā)展，改善患者9PD的發(fā)病機(jī)制、病理及生化改變理想抗PD藥物—兼顧癥狀和保護(hù)治療臨床常用藥物在PD治療中的角色內(nèi)容PD的發(fā)病機(jī)制、病理及生化改變理想抗PD藥物—兼顧癥狀和保護(hù)10抗膽堿能藥DR激動劑金剛烷胺MAO-B抑制劑復(fù)方左旋多巴COMT抑制劑多巴胺代謝及藥物治療左旋多巴左旋多巴DDC多巴胺SVMAO-A金剛烷胺DATAR多巴胺COMTMAO-BMAO-B抑制劑COMT抑制劑DR激動劑高香草酸（HAT）D2D1COMTDDC多巴胺3-0-MDCOMT抑制劑復(fù)方左旋多巴血腦屏障MoussaBHYoudiumandPeterFR.Neurology2004;63(s2):S32-35抗膽堿能藥金剛烷胺復(fù)方左旋多巴多巴胺代謝及藥物治療左旋多巴左11PD口服治療藥物一覽作用機(jī)制不良反應(yīng)復(fù)方左旋多巴入腦內(nèi)脫羧成DA，補(bǔ)充黑質(zhì)紋狀體系統(tǒng)DA不足。為避免外周脫羧引起副作用，加入脫羧酶抑制劑成復(fù)方左旋多巴。禁忌：嚴(yán)重心衰、精神病、青光眼、潰瘍病、體位性低血壓、癲癇、心律失常、妊娠、控制不良糖尿病。DR激動劑（非麥角類）激動突觸后膜DA受體，產(chǎn)生DA能作用。副作用與左旋多巴相似，不同之處是癥狀波動及異動癥較左旋多巴低，而體位性低血壓、精神癥狀及嗜睡，強(qiáng)迫行為等較高。MAO-B抑制劑抑制DA降解，使DA積蓄；抑制突出前受體和DA重攝取。實驗室和體外實驗證實具有有保護(hù)神經(jīng)元作用，長期臨床試驗顯示可以延緩疾病進(jìn)展?？诟?，失眠。胃潰瘍慎用。PD口服治療藥物一覽作用機(jī)制不良反應(yīng)復(fù)方左旋多巴入腦內(nèi)脫羧成12PD口服治療藥物一覽作用機(jī)制不良反應(yīng)抗膽堿藥糾正DA/Ach失衡，為早期用藥。易致便秘、尿潴留。老年患者慎用，狹角型青光眼及前列腺肥大者禁用。金剛烷胺增加突觸前合成與釋放DA，減少再攝取。頭暈、失眠、抑郁、踝部水腫、下肢網(wǎng)狀青斑。腎功能不全、癲癇、嚴(yán)重胃潰瘍、肝病患者慎用，哺乳期婦女禁用。COMT抑制劑抑制DA降解成HVA,使DA積蓄。需與左旋多巴合用，單用無效。腹瀉，頭痛，多汗，口干及轉(zhuǎn)氨酶升高。有可能導(dǎo)致肝損害，需監(jiān)測肝功能，尤其在用藥頭3個月。PD口服治療藥物一覽作用機(jī)制不良反應(yīng)抗膽堿藥糾正DA/Ach1314OlanowCW,etal.AnnNeurol2008;64(suppl):S101-110包括：MAO-B抑制劑、輔酶Q10、受體激動劑和左旋多巴。臨床具有保護(hù)性療效的藥物14OlanowCW,etal.AnnNeurol14司來吉蘭——多重機(jī)制保護(hù)神經(jīng)細(xì)胞OlanowCW,etal.Neurology.2009;72(Suppl4):S1-S136.OlanowCW.Mov

Disord.2007;22(Suppl17):S335-42..KirayM,etal.Neurosci

Lett.2004;354(3):225-8.KontkanenO,etal.BrainRes.1999;829(1-2):190-2.MüllerT,etal.NeurolRes.2008;30(4):417-9.咪多吡?同時干預(yù)除炎癥外其他四個因素，多重機(jī)制保護(hù)神經(jīng)細(xì)胞司來吉蘭——多重機(jī)制保護(hù)神經(jīng)細(xì)胞OlanowCW,et15KTakahataetalJNeuralTransm(2006)113:151-158司來吉蘭的抗氧化作用25周小鼠，用司來吉蘭或生理鹽水2mg/kg皮下注射3周。觀察司來吉蘭對過氧化氫酶（CAT）和SOD2活性的影響。紋狀體氧化氫酶CAT和SOD2活性顯著高于對照組，表明司來吉蘭的抗氧化作用顯著*P<0.05*P<0.05KTakahataetalJNeuralTr16KalmanM,etal.NeuroToxicology2004；25：233-242凋亡指數(shù)=凋亡細(xì)胞占對照組細(xì)胞數(shù)的百分比；D：司來吉蘭低濃度司來吉蘭具有抗凋亡作用A2058人黑色素瘤細(xì)胞，去血清誘導(dǎo)凋亡，加入不同濃度的sel，觀察sel對凋亡的影響Mol/LKalmanM,etal.NeuroToxicolo17司來吉蘭延遲α-syn聚集成核階段A30P(140μM)37℃孵育，攪拌（185rpm），予以如上四種處理，用硫磺素染色研究蛋白聚集情況。司來吉蘭延遲α-syn聚集成核階段BragaC.A,etal.JMB2011;405:254-73.5%seeds（小纖維片段）無sel200μMsel+5%seeds（小纖維片段）200μMsel司來吉蘭（200μM)抑制syn的聚集，并且推遲成核階段至第5天司來吉蘭延遲α-syn聚集成核階段A30P(140μM)318司來吉蘭降低凝集蛋白毒性E14小鼠中腦神經(jīng)細(xì)胞培養(yǎng)液中加10μM凝集蛋白，加（右側(cè)）或不加（左側(cè)）200μ

M司來吉蘭綠-抗β微管蛋白III抗體；紅：突觸素抗體；藍(lán)：DAPI染色BragaC.A,etal.JMB2011;405:254-73.司來吉蘭降低凝集蛋白毒性E14小鼠中腦神經(jīng)細(xì)胞培養(yǎng)液中加1019司來吉蘭顯著增加神經(jīng)突長度E14Wister小鼠中腦原代神經(jīng)元，用不同濃度的司來吉蘭和BDNF處理，觀察對神經(jīng)突總長度和平均長度的影響KontkanenO,etal.BrainRes.1999;829(1-2):190-2.司來吉蘭顯著增加神經(jīng)突總長度和平均長度*P<0.01,$P<0.05vs.對照；#P<0.01vs.BDNF神經(jīng)突總長度/（對照組的百分比，%）神經(jīng)突平均長度/（對照組的百分比，%）司來吉蘭顯著增加神經(jīng)突長度E14Wister小鼠中腦原代20司來吉蘭抑制毒性物質(zhì)的神經(jīng)毒性毒性物質(zhì)神經(jīng)元選擇性MPTP多巴胺能6-OHDA多巴胺能β-咔啉多巴胺能DSP-4腎上腺素能5,6-二羥色胺血清素能AF64A擬膽堿能司來吉蘭預(yù)先給藥：保護(hù)多巴胺能神經(jīng)元免受MPTP，6-OHDA或β-咔啉毒性；保護(hù)腎上腺素能神經(jīng)元免受DSP-4毒性；保護(hù)血清素能神經(jīng)元免受5,6-二羥色胺毒性；保護(hù)擬膽堿能神經(jīng)元免受AF64A毒性。EbadiM,etal.JNeurosciRes2002;67(3):285-9.標(biāo)出英文縮寫的意思司來吉蘭抑制毒性物質(zhì)的神經(jīng)毒性毒性物質(zhì)神經(jīng)元選擇性MPTP多21時間試驗結(jié)論

出處1999減輕NMDA細(xì)胞毒性，保護(hù)多巴胺能神經(jīng)元。

EurJPharmacol1999;377(1):29-342000通過上調(diào)內(nèi)源性神經(jīng)營養(yǎng)因子NGF、BDNF和GDNF合成，保護(hù)神經(jīng)元。BiochemBiophsyResCommun2000;279(3):751-5.2001能對抗MPTP誘導(dǎo)的黒質(zhì)細(xì)胞凋亡，避免MPTP神經(jīng)毒性。ChinMedJ(Engl)2001;114(3):240-3.2002保護(hù)線粒體功能；保護(hù)多巴胺能神經(jīng)元，避免受到谷氨酸（NMDA型）引起的興奮性毒性的損傷。

JNeurosciRes2002;67(3):285-9.2003上調(diào)神經(jīng)營養(yǎng)因子NGF、BDNF的合成,保護(hù)神經(jīng)元。LifeSci2003;72(24):2785-92.2004抗氧化應(yīng)激，減少脂質(zhì)過氧化。

NeurosciLett2004;35(3):225-8.2005增強(qiáng)MnSOD和Bcl-2蛋白表達(dá)，避免MPP+介導(dǎo)的神經(jīng)毒性。MolPharmacol2005;68(5):1408-14.2008保護(hù)神經(jīng)祖細(xì)胞，避免受到MPTP的神經(jīng)毒性。

Neurotoxicology2008;29(6):1141-6.2010通過提高神經(jīng)營養(yǎng)因子，尤其是BDNF水平而發(fā)揮神經(jīng)保護(hù)作用。CellMolNeurobiol2010;30(3):361-8.2011抑制突觸核蛋白的聚集。

MolBiol2011;405(1):254-73.2012減少神經(jīng)細(xì)胞變性。IntJAlzheimersDis.2012:974013.司來吉蘭神經(jīng)保護(hù)文獻(xiàn)匯總時間試驗結(jié)論出處1999減輕NMDA細(xì)胞毒性，保護(hù)多巴胺能22ABCGoverdhanPetal.IntJAlzheimersDis.2012;2012:974013.Epub2012Mar22雄性Swiss小鼠，20-25g，分別予以：賦形劑（圖A，對照組)東莨菪堿(1.4mg/kg)i.p.（圖B，疾病組）Sel(0.49mg/kg)p.o.+東莨菪堿(1.4mg/kg)i.p.（圖C，sel組）連續(xù)9天。

司來吉蘭減少神經(jīng)細(xì)胞變性組織病理結(jié)果顯示：疾病組變性細(xì)胞顯著多于其他組，司來吉蘭組接近正常對照組ABCGoverdhanPetal.IntJA23診斷后即用，延遲左旋多巴治療咪多吡?組需加用左旋多巴中位時間為12.7個月（對照組為8.6個月）P?lhagenS,etal.Neurology.1998Aug;51(2):520-5隨機(jī)、雙盲、安慰劑對照研究入組157例新診斷帕金森患者，隨機(jī)給予咪多吡?10mg/d或安慰劑單藥治療，隨后在治療過程中按臨床需要加用左旋多巴，直至患者需要加入其他抗帕金森藥物治療。比較兩組累積不加藥的比率。8.612.7診斷后即用，延遲左旋多巴治療咪多吡?組需加用左旋多巴中位時間24診斷后即用，左旋多巴劑用量顯著減少隨機(jī)、雙盲、安慰劑平行對照研究入選52例PD患者，隨機(jī)給予咪多吡?10mg/d，或安慰劑治療，兩組均在隨后治療過程中按臨床需要加用左旋多巴。Myllyl?VV,etal.ActaNeurolScand.1997;95(4):211-8診斷后即用，左旋多巴劑用量顯著減少隨機(jī)、雙盲、安慰劑平行對25早加用咪多吡?，H-Y分級進(jìn)展更慢開放性、對照研究入組691例左旋多巴治療PD患者，治療組在5年加用司來吉蘭平均5.29mg/d，對照組在10年后加用，比較早期加用司來吉蘭和延遲用藥組間療效的差異。MizunoYetal.ClinNeuropharm.2010;33(1):1-4.早加用咪多吡?，H-Y分級進(jìn)展更慢開放性、對照研究Mizu26用藥超3年，顯著降低H&Y進(jìn)展風(fēng)險回顧性隊列研究（Cox回歸分析--單變量和多變量分析）回顧分析帕金森病患者數(shù)據(jù)(n=687)，評估左旋多巴、DR激動劑、咪多吡?及COMT抑制劑是否可以延緩H&Y分級進(jìn)展。ZhaoYJetal.ParkinsonismRelatDisord.2011;17(3):194-7.用藥超3年，顯著降低H&Y進(jìn)展風(fēng)險回顧性隊列研究（Cox27多巴胺受體激動劑動物實驗發(fā)現(xiàn)受體激動劑可能有神經(jīng)保護(hù)作用:通過PI3-K/AKT通道，阻止細(xì)胞凋亡1減輕氧化應(yīng)激的毒性21.IisaM,etal.BrainRes1999;838:51-592.ParkinsonStudyGroup.JAMA2000;284:1931–1938.多巴胺受體激動劑動物實驗發(fā)現(xiàn)受體激動劑可能有神經(jīng)保護(hù)作用:12829CALM-PD研究多中心的隨機(jī)、雙盲、對照研究，分為Pramipexole,0.5mgtid（N=151)和Carbidopa/L-Dopa,25/100mgtid組(N=150),從第11周開始至23.5個月，對出現(xiàn)功能障礙或者功能障礙不能控制的患者添加L-Dopa，比較兩種治療療效和運(yùn)動并發(fā)癥發(fā)生。ParkinsonStudyGroup.JAMA2000；18;284(15):1931-8.UPDRS評分和生活質(zhì)量評分，L-Dopa明顯優(yōu)于Pramipexole生活質(zhì)量評分UPDRS評分PramipexoleL-DopaP<0.001454035302520151050平均020406080100周PramipexoleL-Dopa210-1自基線的平均變化10265278102周P=0.00629CALM-PD研究多中心的隨機(jī)、雙盲、對照研究，分為P2930ParkinsonStudyGroup.JAMA2000；18;284(15):1931-8.CALM-PD研究-運(yùn)動并發(fā)癥L-Dopa組發(fā)生運(yùn)動并發(fā)癥的患者比例均高于Pramipexole組發(fā)生首次運(yùn)動并發(fā)癥的患者比例（%）發(fā)生“開-關(guān)”現(xiàn)象的患者比例（%）發(fā)生運(yùn)動障礙的患者比例（%）HR:0.45(0.30-0.66)P<0.001HR:0.57(0.37-0.88)P=0.01HR:0.33(0.18-0.60)P<0.00130ParkinsonStudyGroup.JAMA23031L-dopa治療組臨床癥狀改善效果更好；運(yùn)動并發(fā)癥受體激動劑比L-dopa低；DAT結(jié)果變化比L-dopa小。無空白對照組，很難確認(rèn)是L-dopa的毒性作用還是Pramipexole的保護(hù)作用？ParkinsonStudyGroup.JAMA2000；18;284(15):1931-8.CALM-PD研究31L-dopa治療組臨床癥狀改善效果更好；Parkinso3132OlanowCWetal.Neurology.2009;72(Suppl4):S1-S136.L-dopa轉(zhuǎn)化成多巴胺過程中產(chǎn)生

過氧化物和氧自由基L-dopa對多巴能神經(jīng)元具有細(xì)胞毒性，尤其是高劑